Introduction : L’apolipoprotéine E (ApoE) est une protéine membranaire impliquée dans le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (TG). Le polymorphisme du gène de l’apolipoprotéine E epsilon 4 (APOE4) est considéré comme le plus grand facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer tardive. Il est connu que la consommation d’acide gras polyinsaturé oméga 3 (AGPI n-3) serait associée à une diminution du risque de déclin cognitif. L’acide docosahexaénoïque (DHA) est un AGPI n-3 contenu dans les poissons riches en gras. Des résultats publiés par la professeure Mélanie Plourde ont démontré que suite à une diète riche en DHA, la concentration plasmatique en DHA était 3 fois moins élevée chez les porteurs de l’APOE4. Cela laisse supposer que les porteurs d’APOE4 auraient possiblement une perturbation dans l’homéostasie des AGPI n-3 au niveau entérocytaire. Objectif : Déterminer le profil en acides gras (AG) dans le duodénum et le jéjunum selon la diète et le polymorphisme de l’APOE chez le modèle animal murin. Évaluer si la diète et/ou le polymorphisme de l’APOE affectent l’expression protéique des transporteurs d’AG dans le jéjunum chez le modèle animal murin. Matériel et méthodes : Des souris knock-in pour les différentes formes de l’APOE (APOE3 ou APOE4) ont été utilisées. À 4 mois, celles-ci ont reçu pendant 8 mois soit une diète contrôle ou une diète riche en DHA. Après sacrifice des animaux, le duodénum et le jéjunum ont été prélevés. Une extraction des lipides totaux par la méthode de Folch a été effectuée. Le profil en AG a ensuite été réalisé par chromatographie en phase gazeuse. L’expression protéique des transporteurs d’AG entérocytaire a été mesurée par immunobuvardage de type western. Résultats et discussion : Les souris nourries avec la diète DHA avaient une augmentation en DHA dans le duodénum et le jéjunum établissant ainsi que le DHA est bien absorbé par les entérocytes dans ce modèle animal. Le génotype de l’APOE ne semble pas affecter spécifiquement le métabolisme du DHA puisqu’aucune différence significative n’a été observée pour le génotype. Par ailleurs, les souris ayant consommé la diète DHA avaient une diminution en acide arachidonique. Cette diminution semble plus prononcée chez les souris porteuses de l’APOE4, ce qui pourrait suggérer une demande plus importante en DHA chez les souris porteuses de l’APOE4. D’autre part, les souris nourries avec la diète DHA avaient une augmentation significative de l’expression relative des transporteurs d’AG Cd36 et Fabp2. Finalement, le transporteur d’AG Fabp1 tend à être diminué chez les souris porteuses de l’APOE4 Conclusion : Ces résultats suggèrent une possible perturbation dans le transit et l’exportation des AG sous forme de chylomicron plutôt que dans l’absorption de ceux-ci.

Les profils de comportement alimentaire ou de consommation de nutriments sont des stratégies prometteuses pour étudier le lien entre nutrition et fonctions cognitives chez les personnes âgées, car ils permettent de prendre en compte la complexité des apports alimentaires. Des profils dits « sains », définis a priori pour évaluer l’adhérence à une alimentation spécifique, ou construits a posteriori à partir des données observées, ont été associés à de meilleures fonctions cognitives. Jusqu’à présent, aucune étude n’avait estimé l’association longitudinale entre profils a posteriori et déclin cognitif. L’objectif principal de cette thèse en cotutelle entre l’Université Bordeaux Segalen et l’Université Laval était d’investiguer l’association entre des profils de nutriments a posteriori et le déclin cognitif par une analyse longitudinale dans deux cohortes de personnes âgées en France et au Canada. Parmi les participants français de l’étude Trois-Cités (3C) et ceux de l’étude longitudinale québécoise NuAge, respectivement 1388 et 1454 sujets avaient des mesures répétées de cognition et des données nutritionnelles à l’inclusion. Une méthode similaire d’analyse en composantes principales a été utilisée, permettant d’identifier trois profils de nutriments dans chaque cohorte. La qualité de l’alimentation et les caractéristiques du mode de vie et socioéconomiques associées à chaque profil de nutriments ont été décrites dans une première étude. Ensuite, des analyses longitudinales ont été menées pour estimer l’association entre la fonction cognitive, son déclin et les profils de nutriments identifiés. Dans les deux cohortes, un premier profil a été observé associé à une meilleure qualité nutritionnelle en opposition à un second profil de moins bonne qualité nutritionnelle. Dans l’étude 3C, le profil « sain » était associé à de meilleures fonctions cognitives à l’inclusion alors que le profil « occidental » était associé à de moins bonnes fonctions cognitives. Aucune association entre profils de nutriments et déclin cognitif dans le temps n’a été observée dans les deux cohortes. Le niveau de preuve concernant des profils de consommation d’aliments ou de nutriments chez l’aîné n’est pas suffisant pour le développement de politiques publiques nutritionnelles de prévention du déclin cognitif. / Dietary or nutrient patterns may be promising strategies to investigate the association between nutrition and cognitive function in older persons, because they capture the complexity of food intake. Both a priori defined, measuring adherence to specific diets, and a posteriori data driven dietary patterns have been reported to be associated with better cognitive function in older persons. To date, no study has investigated the link between a posteriori derived nutrient patterns and cognitive decline. The main objective of this thesis, co-directed between University Bordeaux Segalen and University Laval, was to assess the relationship of nutrient patterns with cognitive impairment and decline in two cohorts of older persons from France and Canada in a longitudinal analysis. Among the subjects from the Three-City (3C, France) study and Quebec Longitudinal Study NuAge (Quebec, Canada), respectively 1,388 and 1,454 had nutritional data at baseline and repeated measures of global cognitive function over 5 years. A similar principal component analysis was used in the two samples to derive nutrient patterns and allow the identification of three nutrient patterns in each study. The diet quality, lifestyle and socio-economic characteristics associated with each nutrient pattern were described in a first study. Then, longitudinal analyses were performed in both cohorts to estimate the association between nutrient patterns and cognitive function or decline. In both cohorts, we observed an opposition in diet quality between the first two nutrient patterns. In 3C, the healthy nutrient pattern was associated with better cognitive function at baseline, whereas the western nutrient pattern was associated with cognitive impairment at baseline. No association between any of the nutrient patterns and cognitive decline was reported in both cohorts. To date, the evidence concerning dietary or nutrient patterns and cognitive function in older persons does not yet allow the development of nutritional policies and programs to prevent cognitive decline.

Ce travail doctoral a pour premier objectif de replacer les démences dans leur contexte de santé publique en estimant des projections de nombre de cas de démences en France et en Europe jusqu'en 2050. La sensibilité de ces projections aux changements d'hypothèses sur les valeurs d'incidence ou de mortalité des sujets déments, sur le scenario démographique utilisé, et sur la mise en place d'une intervention de prévention, a également été évaluée. Dans ce contexte de forte augmentation du nombre de cas à venir, la prévention des démences, qu'elle soit primaire ou secondaire, sera amenée à tenir une place primordiale dans la prise en charge sociétale de ce problème. Pour pouvoir aboutir à des résultats, les recherches en prévention primaire et secondaire ont besoin de s'appuyer sur une méthodologie adaptée et de sélectionner des critères de jugements pertinents. Le déclin cognitif semble être un critère de jugement de choix, mais son l'utilisation doit éviter un certain nombre d'écueils et de biais. Nous avons dans un premier temps illustré l'analyse de ce critère dans le cadre d'un questionnement de prévention primaire à l'aide d'un modèle non linéaire à variable latente pour données longitudinales. Nous avons pour cela étudié la relation entre consommation chronique de benzodiazépines et déclin cognitif, et montré l'absence d'association sur un large échantillon. Dans un second temps nous avons utilisé ce type de modèle pour décrire et comparer les propriétés métrologiques d'un large ensemble de tests neuropsychologiques dans une cohorte clinique de sujets atteints de déficit cognitif modéré (MCI), et pour étudier la sensibilité de ces tests aux changements cognitifs lié aux prodromes de la maladie d'Alzheimer. Nos travaux ont ainsi permis de fournir des arguments permettant de sélectionner des tests neuropsychologiques susceptibles d'être utilisés dans le cadre de recherches de prévention secondaire pour identifier et/ou suivre les patients présentant un déficit cognitif modéré (MCI) lié à une maladie d'Alzheimer. / The first aim of this doctoral work is to replace dementia in its public health context by estimating the number of dementia cases expected to occur in France and Europe over the next few decades until 2050. The sensitivity of these projections to hypotheses made on dementia incidence and mortality, demographic scenario used, and implementation of a prevention intervention, was also assessed. In this context of increasing number of future cases, the primary and secondary prevention of dementia will take a prominent place in the social management of this problem. Relevant research in the field of primary and secondary prevention requires an appropriate methodology and the use of relevant outcome. Cognitive decline seems to be an appropriate outcome, but a number of biases must be avoided. First, we illustrated the use of this criterion in the context of primary prevention using a nonlinear model with latent variable for longitudinal data to investigated the association between chronic use of benzodiazepines and cognitive decline. We showed the absence of association in a large population-based cohort. Secondly we used this model to describe and compare the metrological properties of a broad range of neuropsychological tests in a clinical cohort of patients with mild cognitive impairment (MCI). We also investigated the sensitivity of these tests to cognitive changes associated with prodromal Alzheimer's disease. Our work provides arguments for selecting neuropsychological tests which can be used in secondary prevention research, to identify and / or to follow patients with mild cognitive impairment (MCI) due to Alzheimer's disease.

Le rôle de la composante vasculaire est de plus en plus évoqué dans la pathogénie des atteintes mnésiques et des démences (vasculaire ou Alzheimer). Dans ce contexte, nous avons étudié les aspects épidémiologiques, physiopathologiques, génétiques et thérapeutiques de la relation entre les troubles cognitifs et l'hypertension artérielle ou les marqueurs du vieillissement artériel chez des sujets âgés de 60 à 85 ans hypertendus présentant une plainte mnésique subjective (ADELAHYDE) et chez des sujets institutionnalisés âgés de plus de 80 ans suivis sur un an (PARTAGE), ainsi que dans une population âgée de plus de 60 ans, en bon état général, sans démence et ayant bénéficié d'un bilan systématique de santé (Bilan Senior). Nos résultats portant sur ces 3 populations indiquent clairement que chez le sujet âgé, l'évaluation des marqueurs du vieillissement artériel permet de définir les sujets à plus haut risque de déclin cognitif, alors que la valeur prédictive de la pression artérielle (PA) sur le déclin cognitif ne semble pas être significative. Nous avons également montré que chez les personnes âgées hypertendues traitées de l'étude ADELAHYDE, l'utilisation d'antagonistes calciques était associée à de meilleures performances cognitives, indépendamment du niveau de la PA et de l'état vasculaire. Ceci suggère un effet protecteur spécifique de cette classe pharmacologique sur le déclin cognitif. Par ailleurs, nous n'avons pas pu identifier de facteur génétique associé aux fonctions cognitives. / The role of the vascular alterations in the pathogenesis of cognitive impairment and dementia (vascular or Alzheimer) is increasingly recognized. In this context, we studied the epidemiological, physiological, genetic and therapeutic aspects of the relationship between high blood pressure, markers of arterial aging and cognitive impairment in elderly (aged 60-85 years) hypertensive patients with subjective memory complaints (ADELAHYDE study) and in institutionalized elderly subjects (aged >= 80 years) during one year follow-up (PARTAGE study), as well as in an elderly population (aged >= 60 years) with good general health and without dementia (Senior examination study). Our results on these three populations show that markers of arterial aging identified subjects at higher risk for cognitive decline, while blood pressure alone did not appear to have a significant predictive value. We also showed that in elderly hypertensive patients (ADELAHYDE study), treatment with calcium-channel blockers was associated with better cognitive performance, independently of blood pressure level and macrovascular or microvascular alteratios. This suggests a specific neuroprotective effect of channel blockers class in the elderly population. Lastly, we could not identify genetic factors associated with cognitive function.

La précarité est associée à une morbi-mortalité accrue. Ce phénomène est moins étudié auprès des sujets âgés qu’il ne l’est auprès des adultes jeunes. Pourtant, le vieillissement démographique et la précarisation de la population font que la France connait chaque jour davantage de personnes présentant cette double caractéristique d’être âgées et précaires. L’objectif de cette thèse est de mieux caractériser les liens existant entre la précarité – définie en son sens initial psycho-socio-économique – et deux problématiques du vieillissement que sont la cognition et la fragilité. Nous avons tout d’abord étudié le vieillissement cognitif au cours de 25 années de suivi de la cohorte Paquid. Cette étude a rapporté un déclin cognitif et un risque de démence majorés pour les personnes âgées précaires. Par la suite, nous avons complété cette première étude en y intégrant une mesure de précarité géographique et en appliquant une méthodologie statistique prenant en compte le risque compétitif de décès. Les résultats ont confirmé l’association entre la précarité psycho-socio-économique et le risque de démence, mais n’ont montré aucun effet de la précarité géographique. Mis en perspective avec les différents travaux scientifiques, ces études ont servi de base à une revue de la littérature sur l’impact de la précarité sur le vieillissement cognitif soumise pour publication. Enfin, un dernier travail a examiné les relations entre la précarité psycho-socio-économique, la fragilité et le décès. Sur la base de 14 années de suivi de la cohorte des 3 Cités, les résultats ont montré qu’aussi bien la précarité que la fragilité augmentent le risque de mortalité mais de manière indépendante. Ces travaux permettent de mieux comprendre ce qu’implique vieillir en situation de précarité et soulignent en particulier l’influence des déterminants psycho-sociaux de la précarité sur la santé, aussi bien en termes de survie que de santé cognitive. / Precariousness is associated with higher morbi-mortality. This phenomenon is less studied among the elderly than it is among adults. Yet, the aging of the population, as well as the increasing precariousness of the population, implies that a growing number of people in France are experiencing both conditions of aging and precariousness. The objective of this thesis is to better characterize the links between precariousness - defined with a psychosocioeconomic approach - and two issues related to aging: cognition and frailty. We first studied cognitive aging over 25 years within the Paquid cohort study. This study reported an accelerated cognitive decline and an increased risk of dementia for the precarious elderly. Then, this study was completed by including a measure of geographical deprivation and by applying a statistical methodology taking into account the competing risk of death. The results confirmed the association between psychosocioeconomic precariousness and the risk of dementia, but did not show any effects of geographical deprivation. In link with previous scientific literature, these two works have been the basis of a literature review on the impact of precariousness on cognitive aging submitted for publication. A final study examined the relationship between psychosocioeconomic precariousness, frailty and death. Based on the 14 years of follow-up of the 3 Cities cohort study, the results showed that both precariousness and frailty increased the risk of death but independently. This thesis contributes to a better understanding of the impact of precariousness on aging and in particular, it emphasizes the influence of the psychosocial determinants of precariousness on health in terms of survival and better cognition.

La nutrition pourrait être un facteur de prévention de la démence, pour laquelle il n’existe pas à ce jour de traitement étiologique identifié. L’objectif de la thèse était d’étudier la relation entre nutrition et vieillissement cérébral chez 1796 participants bordelais, âgés de 65 ans et plus, de la cohorte des 3 Cités, avec un intérêt particulier pour les acides gras. Compte-tenu de la nature multidimensionnelle de l’alimentation, plusieurs approches complémentaires ont été utilisées. A l’échelle du comportement alimentaire, des profils de consommation spontanément observés ont été identifiés par des méthodes exploratoires. Les sujets âgés du profil « sain », consommateurs de plus de 3,5 portions de poisson par semaine chez les hommes et de plus de 6 portions quotidiennes de fruits et légumes chez les femmes, ont montré une meilleure santé cognitive et psychologique. L’adhérence à un régime de type méditerranéen, mesurée par un score construit selon une approche confirmatoire, a été associée à un moindre déclin cognitif global après 5 ans de suivi. A l’échelle du biomarqueur de nutriment, la proportion plasmatique d’acide eicosapenténoïque (EPA), acide gras oméga-3 à longue chaîne, a été associée à une diminution du risque de démence, et le ratio des acides gras oméga-6 / oméga-3 à une augmentation du risque, particulièrement chez les sujets déprimés. L’EPA a également été associé à une diminution du déclin de la mémoire de travail chez les sujets déprimés ou porteurs de l’allèle e4 de la protéine ApoE, et l’acide docosahexaénoïque à une diminution du déclin uniquement chez les porteurs de l’ApoEe4. / In the absence of identified etiologic treatment for dementia, the potential preventive role of nutrition may offer an interesting perspective. The objective of the thesis was to study the association between nutrition and brain aging in 1796 subjects, aged 65 years or older, from the Bordeaux sample of the three-City study, with a particular emphasis on fatty acids. Considering the multidimensional nature of nutritional data, several complementary strategies were used. At the global diet level, dietary patterns actually observed in the population were identified by exploratory methods. Older subjects from the “healthy” pattern, who consumed more than 3.5 weekly servings of fish in men and more than 6 daily servings of fruits and vegetables in women, showed a better cognitive and psychological health. Adherence to the Mediterranean diet, measured according to a score-based confirmatory method, was associated with slower global cognitive decline after 5 years of follow-up. At the nutrient biomarker level, higher plasma eicosapentaenoic acid (EPA), a long-chain omega-3 fatty acid, was associated with a decreased dementia risk, and the omega-6-to-omega-3 fatty acids ratio to an increased risk, particularly in depressed subjects. EPA was also related to slower working memory decline in depressed subjects or in carriers of the e4 allele of the ApoE gene. Docosahexaenoic acid was related to slower working memory decline only in ApoEe4 carriers.

Le déclin des performances cognitives au cours du vieillissement représente une problématique majeure dans le contexte actuel de vieillissement de la population. Le processus de vieillissement cognitif est complexe et multifactoriel. Dans la première partie de nos travaux, nous nous sommes intéressés particulièrement au rôle du diabète de type 2 dans le déclin des fonctions cognitives à partir des données longitudinales de la cohorte Whitehall II. Les performances cognitives ont été évaluées à travers une batterie de tests neuropsychologiques chez des individus âgés de 45 à 70 ans lors du premier passage de tests cognitifs. Nous avons ainsi observé que le diabète de type 2 à l'inclusion dans l'étude était associée à de moins bonnes performances cognitives et à un déclin cognitif plus important au cours du suivi, en particulier chez des patients diabétiques de type 2 de longue date. Nous avons observé une relation entre le mauvais équilibre glycémique et le déclin accéléré des fonctions cognitives. Dans la deuxième partie de ce travail de thèse, nous nous sommes intéresses au rôle potentiellement protecteur des médicaments antidiabétiques sur le déclin cognitif dans le cadre d'une méta-analyse des essais contrôles randomisés. Les résultats de la méta-analyse indiquent que le contrôle glycémique strict n'est pas associé à une diminution du risque de déclin cognitif chez les patients diabétiques de type 2. Nos résultats sont en faveur d'une contribution du diabète de type 2 diagnostiqué en milieu de vie au déclin des fonctions cognitives et participent à une meilleure compréhension de ce processus. / Cognitive decline represents a major issue given the current context of population aging. The cognitive aging process is complex and multifactorial. In first part of our work, we addressed in particular the contribution of type 2 diabetes to cognitive decline, based on longitudinal data from the Whitehall 2 study. Cognitive function was assessed through a battery of neuropsychological tests in participants aged 45 to 70 years old at the beginning of cognitive testing. We observed that baseline type 2 diabetes was associated with lower cognitive performance at baseline and greater decline over follow-up, particularly in patients with longer duration of type 2 diabetes. We observed a relationship between poor glycemic control and faster cognitive decline. In second part of our work, we were interested in the potentially protective role of antidiabetic medications on cognitive decline in a meta-analysis of randomized controlled trials. The meta-analysis indicated that intensive glycemic control was not associated with slower cognitive decline. Our results support the hypothesis of a contribution of type 2 diabetes to cognitive decline in midlife and contribute to improve our understanding of this process.

Les microhémorragies cérébrales (MHC) sont caractérisées par une rupture des petits vaisseaux intracérébraux, conduisant à des épanchements sanguins d’un diamètre inférieur à 5 mm chez l’Homme, et considérées sans gravité. Malgré leur dimension microscopique et leur caractère silencieux, elles sont de plus en plus prises en compte par les cliniciens car elles peuvent représenter une fragilité vasculaire et refléter la sévérité d’une pathologie neurovasculaire sous-jacente. Leur toxicité pour le tissu cérébral est souvent spéculée mais n’a jamais été démontrée, laissant planer le doute à propos de leur impact potentiel sur l’apparition ou la précipitation d’un déclin cognitif. De plus, il est difficile de connaitre les effets propres des MHC car elles sont souvent associées à une pathologie dont les caractéristiques viennent influencer les effets observés. C’est dans ce contexte que nous avons développé une nouvelle méthode d’induction de MHC disséminées chez la souris saine. En plus de l’étude de l’impact de ces lésions au niveau histologique et comportemental à court et à long terme, nous avons évalué l’influence de facteurs de risque vasculaires (par un traitement anticoagulant oral) et métaboliques (par le biais d’une alimentation riche en gras) sur leur sévérité. Nos investigations ont permis de montrer que la présence de MHC disséminées dans un contexte sain est responsable de l’apparition progressive d’une altération de la mémoire de reconnaissance visuelle chez la souris. L’ajout d’un traitement anticoagulant oral augmente la sévérité des lésions mais qui restent cependant silencieuses à court terme, hormis pour la warfarine responsable de transformations hémorragiques mortelles. De même, la présence de troubles métaboliques n’a que peu d’impact sur la gravité des poids microhémorragiques observés. Dans les deux cas, la présence de MHC ne provoque pas de précipitation ou d’aggravation du déclin cognitif induit à long terme. Ainsi, les facteurs de risque vasculaires et métaboliques ne semblent pas avoir d’influence directe sur la toxicité induite par les MHC dans un contexte d’altération cognitive non neurodégénérative. / Cerebral microhemorrhages (CMH) are characterized by the rupture of small intracerebral vessels, leading to blood effusions with a diameter of less than 5 mm in Humans, and considered as asymptomatic. Despite their microscopic size and their silent nature, they are increasingly taken into account by clinicians because they can reflect a vascular fragility and the severity of underlying neurovascular diseases. Their toxicity to the brain tissue is often speculated but has never been demonstrated, raising doubt about their potential impact on the onset or on the evolution of cognitive decline. Moreover, it is difficult to know the specific effects of CMH because they are often associated with a pathology whose characteristics influence the results observed. In this context, we have developed a new method of induction of disseminated CMH in healthy mice. In addition to investigate the histological and behavioral impact of these lesions in the short and in the long term, we assessed the influence of vascular risk factors (through oral anticoagulant treatments) and metabolic disorders (through a high fat diet) on their severity. Our investigations demonstrate that the presence of disseminated CMH in a healthy context induce a progressive impairment of visual recognition memory in mice. The addition of an oral anticoagulant treatment increases the severity of the lesions but they remain silent in the short term, except for the warfarin which provokes fatal hemorrhagic transformations. Similarly, the presence of metabolic disorders has little impact on the severity of microhemorrhagic burdens. In any case, the presence of CMH does not precipitate or aggravate the long-term cognitive decline. Thus, vascular and metabolic risk factors do not appear to have a direct influence on CMH-induced toxicity in a context of non-neurodegenerative cognitive impairment.

L’alimentation représente une piste prometteuse pour la prévention des pathologies du vieillissement cérébral, en particulier la démence et sa principale cause, la maladie d’Alzheimer, pour lesquelles il n’existe aucun traitement étiologique. La recherche épidémiologique nutritionnelle a traditionnellement reposé sur une approche par nutriment candidat, ignorant les effets additifs et potentiellement synergiques entre composés alimentaires, pourtant consommés ensemble dans l’alimentation. La combinaison nutritionnelle optimale pour la prévention du déclin cognitif et de la démence reste encore inconnue. L’objectif principal de ce travail de thèse était d’identifier de nouvelles cibles préventives pour le vieillissement cérébral via une approche holistique de l’exposition nutritionnelle, combinant des méthodes semi-confirmatoires (par profils de nutriments candidats) et des approches plus exploratoires (profilage métabolomique) dans la cohorte de personnes âgées des Trois-Cités (3C), Bordeaux. Dans une première partie semiconfirmatoire, deux profils multi-nutriments associés au risque de démence au cours de 12 ans de suivi, ont été identifiés par une méthode de réduction de dimension supervisée : un profil d’apports alimentaires en polyphénols (combinant principalement des composés phénoliques du vin rouge, des agrumes et des noix) et une combinaison de biomarqueurs nutritionnels (vitamine D, caroténoïdes et acide gras polyinsaturés). Dans une seconde partie exploratoire, des profils en métabolomique non-ciblée, analysés par régression pénalisée, ont mis en évidence une relation entre le métabolome alimentaire (métabolites dérivés du café, des agrumes, du chocolat, du poisson, du vin rouge) et le déclin cognitif. Des altérations du métabolome endogène ont également été observées, suggérant l’implication du statut cardiométabolique (phospholipides, acylcarnitines, acides biliaires, triméthyllysine, glucose) et du microbiote (acides biliaires secondaires, triméthyllysine) dans le vieillissement cérébral. Enfin, une analyse du lipidome a permis d’identifier une signature lipidique du déclin cognitif, validée dans un échantillon externe issu de 3C Dijon. Cette étude suggérait des modifications précoces des lipides membranaires au cours du vieillissement cérébral. / Diet is a promising strategy for the prevention of brain aging, including dementia and its main form Alzheimer’s disease, for which no cure currently exists. Traditional nutritional epidemiology is based on a candidate-nutrient approach that ignores additive effects and potential synergies between dietary compounds, though consumed together in the diet. The optimal combination of nutrients for the prevention of cognitive decline and dementia remains unknown. The objective of this thesis was to identify new preventive targets for brain aging through a holistic approach of nutritional exposures, including semiconfirmatory (patterns of candidate-nutrients) and exploratory methods (metabolomics profiling) applied to older people from the Three-City (3C) study, Bordeaux. In a first part (semi-confirmatory), we investigated combinations of nutrients best associated with the risk of dementia over 12 years, using partial least square regression. We identified two multinutrient patterns: a pattern of polyphenols intake (mainly composed of polyphenols from red wine, citrus and nuts) and a nutrient biomarker pattern (including vitamin D, carotenoids and polyunsaturated fatty acids). In a second part (exploratory), we discovered, using untargeted metabolomics and penalized regression, associations between the food metabolome (metabolites derived from coffee, citrus, chocolate, fish and red wine) and cognitive decline. Other metabolic alterations involved the endogeneous metabolome, including metabolites related to cardiometabolic status (phospholipids, acylcarnitines, bile acids, trimethyllysine, glucose) and to gut microbiota (secondary bile acids, trimethyllysine). Finally, the study of the lipidome revealed a lipid signature of cognitive decline, validated in an external sample from 3C Dijon, which suggested early change in membrane lipids over the course of brain aging.

Cette étude vise à décrire les différences liées à l'âge sur le plan cognitif en fonction du niveau de l'habileté créative des personnes. Sachant que le vieillissement normal est accompagné d'un déclin cognitif, celles-ci présentent-elles un vieillissement plus favorable c'est-à-dire des effets de l'âge moins prononcés sur le plan cognitif ? L'indice de " créativité " nécessite plus de stimulation cognitive qu'un indicateur de " stimulation classique " tel que les mots croisés, la lecture et met en jeu aussi des aspects motivationnels qui pourraient multiplier le caractère stimulant de l'activité créative d'où son intérêt pour cette recherche. Pour cela, chaque participant est évalué selon différentes mesures cognitives (mémoire de travail, raisonnement, vocabulaire et vitesse de traitement). La créativité a été évalué à l'aide des épreuves de créativité les plus courantes qui sont les tests de pensée divergente et les épreuves d'insight.