OBJETIVO: Evaluar la relación entre el riesgo coronario según Framingham y la composición corporal (porcentaje de grasa corporal) medida con impedancia bioeléctrica.OBJETIVOS SECUNDARIOS: Conocer las variables del estudio que determinan aumento de riesgo coronario. Conocer la relación entre la composición corporal (porcentaje de grasa corporal) y el ejercicio físico. Conocer la relación entre la composición corporal (porcentaje de grasa corporal) y la calidad de vida.MATERIAL Y MÉTODODISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio descriptivo transversal multicéntrico, para conocer las variables principales, riesgo coronario, composición corporal (%GC medido con impedancia bioeléctrica, OMRON BF 300 15), calidad de vida (EuroQol-5D160), ejercicio físico (LTPA 159) y factores de riesgo clásicos (HTA, DM, DL, Tabaquismo), a partir de la consulta espontánea de pacientes en el ámbito de la Atención primaria desde junio 2004, hasta enero 2006.SUJETOS: n = 182, n1 = 91 sujetos de riesgo coronario alto según Framingham (RCA) y n2 = 91 sujetos de riesgo coronario bajo según Framingham (RCB). Aplicamos las tablas del número de sujetos necesarios para la comparación de dos medias mediante la prueba de la t de Student-Fisher y para detectar una diferencia de %GC 5% y una desviación estándar 9,1 15con un &#945; = 0,05 y una &#946; =0,05 y ajustando el número de sujetos para un 20% de probables pérdidas n=90 sujetos de RC bajo y n=90 de RC alto con un tamaño muestral final de N=180.CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Sujetos de entre &#8805; 34 y &#8804; 74 años sin enfermedad cardiovascular previa que pertenecen a tres áreas básicas de salud.CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: Pacientes con patología activa neoplásica, enfermedad crónica terminal o enfermedad neurológica degenerativa progresiva que pueda condicionar la composición corporal del paciente. Pacientes con enfermedad cardiovascular previa o < 34 años o >74 años por imposibilidad de calcular el riesgo coronario según Framingham.RESULTADOSSe realizó un modelo de regresión logística para conocer las variables del estudio que explican el aumento de riesgo coronario. La variable dependiente riesgo coronario según Framingham (variable dicotómica alto y bajo) y como variables independientes y capaces de explicar el aumento de riesgo, el porcentaje de grasa corporal (estratificado en 2 categorías normal y alto).Dichas variables y a través del modelo obtienen un porcentaje global de clasificación del 76,4% del riesgo con una R2 de riesgo alto del 42,5%. Todas las variables del modelo explican de forma significativa el aumento de riesgo coronario excepto la variable principal % grasa corporal estratificada y destaca el cociente cintura/cadera *100 (cintura/cadera multiplicado por 100 porque centésimas de cambio en dicho cociente explican importantes cambios en el riesgo coronario) con OR 1,107 e IC 95% para OR (1,043-1,174); explica que por cada centésima de aumento del cociente el riesgo aumenta 1,107. Así mismo los antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz con OR = 18,343 e IC 95% para OR (4,121-81,655) y el nivel de estudios A (que compara sujetos sin estudios respecto a sujetos con estudios secundarios o superiores) presenta una OR = 5,413 a favor de los sujetos sin estudios explicando así que el no tener estudios respecto tenerlos secundarios o superiores aumenta el riesgo coronario en OR = 5,413 con IC 95% para OR (1,512-19,380).El ejercicio físico diario entre cada grupo de grasa corporal (estratificada en tres categorías: normal, alto y muy alto) es superior en el estrato de GCE alto con 510,95 mets.min/día e IC del 95% (366,65 - 655,25) con diferencias significativas (p= 0,008) entre grupos y sin relación lineal entre dichas variables.La calidad de vida es mayor cuanto menor cantidad de grasa corporal (estratificada en tres categorías), sin diferencias entre los estratos de grasa corporal pero con relación lineal entre ambas variables (p = 0,042).CONCLUSIONES: La grasa corporal medida con impedancia bioeléctrica no se asocia a un aumento del riesgo coronario según Framingham. Las variables del estudio que determinan aumento de riesgo coronario son; cociente cintura/cadera, antecedentes de enfermedad cardiovascular precoz, nivel de estudios (sin estudios), pliegue subescapular. El ejercicio físico realizado es mayor en el grupo de alto nivel de grasa corporal. La calidad de vida empeora cuando aumenta la grasa corporal. / AIM: Evaluate the relationship between Framingham coronary risk and body composition (percentage of body grease) measured by bioelectrical impendance.SECONDARY AIMS: Know the variables which determine an increase in coronary risk.Know the relationship between body composition (body grease percentage) and physical exercise.Know the relationship between body composition (body grease percentage) and life quality.MATERIAL AND METHODSTUDY DESIGNMulticentral transversal descriptive study to know the main variables, coronary risk, body composition (% measured by bioelectrical impendance, OMRON BF 300® ), life quality (EuroQol-5D) physical exercise (LTPA) and classical risk factors (arterial hypertension, diabetes, hypercholesterolemia, smoking) from spontaneous interviews with patients at the level of primary health attention, from June 2004 to January 2006.SUBJECTS; N: 182, n1=91 high coronary risk subjects, according to Framingham (HCR) and n2=91 low coronary risk subjects, according to Framingham (LCR). We applied the necessary subject number tables for comparison of two measures by means of the t- student-Fisher proof and to detect a difference of %GC=5% and a standard deviation 9,1with &#945;= 0.05 and &#946;=0.05 and we adjusted the number of subjects to count a probable loss of 20%, LCR n=90 and HCR=90, being N=180 the final number of subjects.INCLUSION CRITERIA: 34-74 year old subjects, without any previous cardiovascular illness, who are in three different health areas,EXCLUSION CRITERIAPatients who suffer from active neoplasic illness, terminal chronic illness or degenerative neurological illness, which may condition patients´ body composition. Patients with previous cardiovascular illness < 34 year old and >74 year old because it was impossible to calculate the coronary risk according to Framingham.RESULTSIn order to know the study variables, which explain the increase in coronary risk we performed a regressive logistic model. The dependent variable, coronary risk according to Framingham (high or low dichotomy variable) and as independent variables, which explain the risk increase, the percentage of body grease (stratified in two categories, normal and high)These variables, through the model, obtain a classification global percentage of 76.4 % of risk with an R2 of 42.5 %. All the variables of the model explain in a significant way the increase in coronary risk, excepting the main variable, % of stratified body grease and we may detach the waist-hip quotient *100 (waist-hip multiplied by 100, because hundredths of change in the afore quotient explain important changes in coronary risk) with OR= 1,107and IC 95% OR (1,043-1,174 ); we explain that for each hundredth of increase in the quotient the risk increases 1.107. In the same way early cardiovascular illness kinship antecedents with OR=18,343 and IC 95% OR= (4,121- 81,655) and the level of studies A (we compare subjects with no studies with subjects with secondary or university studies) result in an OR=5,413 in favour of subjects with no studies. We explain that the fact of no studies, compared with university or secondary studies, increases coronary risk in OR= 5,413 with IC 95% OR (1,512-19,380). Everyday physical exercise in each group of body grease (stratified in three categories: normal, high and very high) is superior in the stratum of high GCE with 510,95 mets.min/dia and IC 95% (366,65- 655,25) with significant differences (p=0,008) among groups and without any lineal relationship between these variables.The higher life quality the less quantity of body grease (stratified in three categories), without any differences between the body grease strata but with lineal relationship between both variables ...CONCLUSIONSBody grease, measured with bio-electric impendency, does not modify coronary risk, according to Framingham The study variables which determine coronary risk increase are: waist-hip quotient, early cardiovascular illness kinship, level of studies (no studies), sub-escapular fold. Physical exercise is greater in body grease high level group. Life quality gets worse when body grease increases.

L’objectiu general de la tesis ha estat el desenvolupament d’assajos i biosensors per a la detecció de toxines que estan presents en el medi aquàtic i l’estudi de la seva aplicabilitat a l’anàlisi de mostres reals. Per tal d’assolir aquest objectiu, s’han caracteritzat proteïnes fosfatases recombinants en quan a activitat, emmagatzematge i estabilitat operacional, així com també la capacitat de ser inhibides per toxines marines (àcid okadaic i els seus anàlegs) i d’aigua dolça (microcistines). S’han establert factors equivalents d’inhibició per a l`àcid okadaic i els seus anàlegs i diverses variants de microcistines, contribuint així a entendre millor la complexitat de perfils multi-toxines en mostres naturals. D’altra banda, s’han explotat l’ús de partícules magnètiques com a suports d’immobilització d’anticossos i enzims en biosensors electroquímics i com a transportadors d’anticossos en immunosensors òptics. Finalment, s’ha avaluat l’aplicabilitat dels assajos i biosensors per a l’anàlisis de mostres de marisc i cianobactèries, correlacionant els resultats amb altres tècniques d’anàlisis establertes. / El objetivo general de esta tesis ha sido el desarrollo de ensayos y biosensores para la detección de toxinas que están presentes en el medio acuático y el estudio de su aplicabilidad al análisis de muestras reales. Para lograr este objetivo, se han caracterizado proteínas fosfatasas recombinantes en términos de actividad, almacenaje y estabilidad operacional, así como la capacidad para ser inhibidas por toxinas marinas (ácido okadaico y sus análogos) y de agua dulce (microcistinas). Se han establecido factores equivalentes de inhibición para el ácido okadaico y sus análogos y varias variantes de microcistinas, contribuyendo a entender mejor la complexidad de perfiles multi-toxinas en muestras naturales. Port otra parte, se ha explotado el uso de partículas magnéticas como soportes de inmovilización de anticuerpos y enzimas en biosensores electroquímicos y como transportadores de anticuerpos en imunosensores ópticos. Finalmente, se ha evaluado la aplicabilidad de los ensayos y biosensores para el análisis de muestras de marisco y cianobacterias, correlacionando los resultados con otras técnicas de análisis establecidas. / The general objective of this thesis has been to develop assays and biosensors for the detection of toxins from aquatic media and to study their applicability to the analysis of samples. To achieve this goal, recombinant protein phosphatases have been characterised in terms of activity, storage and operational stability, as well as ability to be inhibited by marine (okadaic acid and its analogues) and freshwater (microcystins) toxins. Inhibition equivalency factors (IEFs) for the okadaic acid analogues and several microcystin variants have been established, contributing to better understand the complexity of multi-toxin profiles in natural samples. Moreover, magnetic particles have been exploited as antibody and enzyme immobilisation supports in electrochemical biosensors and as antibody carriers in optical immunosensors. Finally, the applicability of assays and biosensors to the analysis of shellfish and cyanobacteria samples has been evaluated, and correlations with other analysis techniques have been established.

• Contribucions i coneixements nous que aporta la tesi: Els treballs en què es basa la tesi doctoral demostren que la tonometria arterial perifèrica és una eina útil per detectar el risc cardiovascular, que s'associa a marcadors de disfunció endotel•lial, a lesió morfològica i rigidesa arterials i, que amb actituds terapèutiques com els canvis d'estil de vida es pot assolir millores en la reactivitat hiperèmica digital. Aquestes troballes poden ajudar a estratificar millor el risc cardiovascular dels pacients. • Metodologia emprada i conclusions més rellevants: Els estudis que es presenten es basen en 816 pacients d'ambdós sexes i d'edat adulta, sense evidència de malaltia cardiovascular, reclutats de la consulta externa de la Unitat de Medicina Vascular i Metabolisme de l'Hospital Universitari Sant Joan de Reus, amb risc cardiovascular estimat segons les taules de Framingham com risc moderat. Tal i com es descriu en cadascun dels treballs, a aquestes persones se'ls va efectuar una visita mèdica, el consell sobre canvis terapèutics d'estil de vida, diverses anàlisi sanguínies i l’estudi d’arteriosclerosi subclínica consistent en ecografia carotídia i l’avaluació de la reactivitat i rigidesa arterial per tonometria perifèrica digital. Els resultats més rellevants demostren que la reactivitat arterial d'artèries de petita mida es relacionà de forma positiva amb els nivells de colesterol HDL i de forma negativa amb el tabaquisme, el perímetre abdominal i la trigliceridèmia. La rigidesa arterial central, mesurada segons l'índex d'augment, fou un dels principals determinants del gruix íntima-mitja carotidi, juntament amb el colesterol LDL i la pressió arterial sistòlica. En un treball prospectiu a 1 any, en 150 voluntaris d'aquests 816, es va examinar l'efecte dels canvis terapèutics dels canvis d'estil de vida sobre la reactivitat arterial perifèrica, observant que aquells pacients amb un major compliment presentaven millora en la funció endotel•lial i una menor progressió del gruix íntima-mitja carotidi. En un altre dels estudis presentats, l'índex d'augment mesurat a 125 pacients afectes d’hipercolesterolèmia familiar va associar-se directament amb el gruix íntima-mitja carotidi i els nivells d'Apo B100 a sèrum. Per tal de relacionar els resultats d’aquestes tècniques amb marcadors bioquímics de risc cardiovascular es van analitzar marcadors de funció endotel•lial. Els nivells alts de selectina-E, sVCAM i de la relació oxLDL/LDL van associar-se a una menor reactivitat hiperèmica arterial en un subgrup de 407 pacients. La FABP4, analitzada en 257 pacients, va associar-se a una pitjor funció endotel•lial en aquells amb diabetes mellitus tipus 2. / • Contributions and new knowledge: This work demonstrates that the peripheral artery tonometry is a useful technique for the cardiovascular risk evaluation and is associated to endothelial dysfunction markers, arterial stiffness and morphologic lesions of the arterial wall. Therapeutic life-style changes may cause improvement on digital reactive hyperaemia index. These findings may contribute to a more accurate cardiovascular risk stratification of patients. • Methods and main relevant conclusions: The studies described are based in 816 patients without cardiovascular disease and at moderate cardiovascular risk recruited from the Vascular Medicine and metabolism clinic of the Hospital Universitari Sant Joan in Reus. Clinical visits, blood analyses, therapeutic life-style changes, carotid ultrasonography methods and endothelial function and arterial stiffness evaluation are described in each study. Main results showed that small artery reactivity is directly associated with HDL cholesterol levels and indirectly with tobacco habit, abdominal circumference and triglyceride levels. Central arterial stiffness calculated by the augmentation index was the main determinant of the carotid intimae-media thickness together with the LDL cholesterol levels and the systolic arterial pressure. A one-year prospective study on the therapeutic life-style changes impact on arterial reactivity in 150 volunteers showed that those patients with better adherence presented endothelial function improvement and lower carotid intimae-media thickness progression. Furthermore, the augmentation index measured in 125 patients with familial hypercholesterolemia was positively associated with carotid intimae-media thickness and Apo B100 levels. Endothelial function biomarkers were analysed in order to investigate the relation of this techniques with biochemical markers of cardiovascular risk. The E-selectin, sVCAM levels and the oxLDL/LDL ratio were associated to a lower reactive hyperaemia in a subgroup of 407 patients. The FABP4 was analysed in 257 patients with type 2 diabetes mellitus and was associated with a worse endothelial function.

La trombosis es una enfermedad compleja, resultado de la interacción de múltiples genes y factores ambientales. El estudio de su base genética precisa técnicas especiales de Epidemiología Genética para el análisis de rasgos cuantitativos no mendelianos, como son los fenotipos de la hemostasia potencialmente relacionados con la enfermedad trombótica. Estas técnicas nunca han sido utilizadas hasta ahora. Se han reclutado 21 grandes familias españolas, con un total de 398 individuos. Doce familias presentaban trombofilia idiopática y las 9 restantes se reclutaron aleatoriamente entre la población general. Se han determinado 40 fenotipos de la hemostasia y un panel extenso de marcadores genéticos. El análisis estadístico genético se ha realizado con el método de componentes de la variancia y el programa especializado "SOLAR". Todas las estimaciones han sido obtenidas después de controlar el efecto de las siguientes covariables ambientales: edad, sexo, tabaquismo y uso de anticonceptivos orales. Puesto que 12 familias se reclutaron a través de un propositus con trombofilia, las estimaciones presentadas también han sufrido una corrección estadística para evitar sesgos y obtener resultados aplicables a la población general. Los principales resultados son:1. La variabilidad de los fenotipos plasmáticos de la hemostasia esta determinada por los genes. La heredabilidad (h2) de la mayoría de ellos es superior al 30%2. El riesgo de trombosis tiene una base genética o heredabilidad muy alta: h2 = 61 ± 16%. Los genes responsables del riesgo de trombosis venosa parecen ser en gran parte los mismos que determinan el riesgo de trombosis arterial.3. Los siguientes fenotipos están correlacionados genéticamente (rG > 0) con el riesgo de trombosis: RPCa, F VII, F VIII, F IX, F XI, F XII, F von Willebrand, t-PA, homocisteína, folato sérico y tiempo de protrombina mediado por trombomodulina. Esto significa que parte de los genes que regulan su expresión plasmática también influyen en el riesgo de enfermedad.4. Los genes que regulan los factores dependientes de la vitamina K (F II, F VII, F IX, F X, proteína C y proteína S) forman un grupo de pleiotropía.5. La mutación PT G20210A es funcional respecto a los niveles de protrombina en plasma y también respecto al riesgo de trombosis. El polimorfismo de grupo sanguíneo ABO es funcional respecto a los niveles plasmáticos de factor VIII y factor von Willebrand 6. Estos y otros resultados justifican la realización de un Análisis Global del Genoma, en busca de los genes implicados en la variabilidad de los fenotipos estudiados y, especialmente, del riesgo de trombosis. / Thrombosis is a complex disease resulting from the interaction between multiple genes and environmental factors. The study of its genetic basis needs special methods of Genetic Epidemiology, designed for the analysis of non-mendelian quantitative traits, like hemostasis phenotypes, potentially related with thrombotic disease. These techniques have never been used in this field. They have been recruited 21 extended Spanish pedigrees, accounting for a total of 398 individuals. Twelve families showed idiopathic thrombophilia, and the remaining 9 families were recruited randomly among general population. A total of 40 hemostasis related phenotypes and a big number of genetic markers have been determined. The statistical genetic analysis has been performed using a variance components model included in the software called "SOLAR". All the statistical estimations have been obtained after controlling the effect of several environmental co-variates: sex, age, smoking and oral contraceptive use. Because 12 families were recruited through a thrombophilic proband, the estimations have been statistically corrected to avoid biases and to obtain valid results for the general population. The main results are:1. The variability of hemostasis plasma phenotypes is genetically determined. The heritability (h2) of most of them is higher than 30%.2. The risk of thrombosis has a very high heritability: h2 = 61 ± 16%. The genes responsible for venous thrombosis seem to be, in part, the same that determine the risk for arterial thrombosis.3. The following plasma phenotypes are genetically correlated (rG > 0 ) with thrombotic risk: APCr, F.VII, F.VIII, F.IX, F.XI, F.XII, F. Von Willebrand, t-PA, homocysteine, serum folate and prothrombin time in presence of thrombomodulin. That means that part of the genes that regulate their plasmatic levels also influence the risk of thrombosis.4. The genes that regulate vitamin K-dependent factors (factors II, VII, IX and X, protein C and protein S) constitute a group of pleiotropy.5. The mutation PT G20210A in the prothrombin gene is functional in relation to prothrombin plasma levels and the risk of thrombosis. The polymorphism responsible for the ABO blood group is functional in relation to plasma levels of factor VIII and factor von Willebrand.6. These results justify a full genome scan analysis in search of the genes responsible for the variability of the studied phenotypes and, specially, of the thrombosis risk.

Los procesos trombóticos juegan un papel fundamental en la etiopatogenia del infarto de miocardio, del ictus isquémico y del tromboembolismo venoso. A pesar de ser causas muy comunes de morbimortalidad, la mayoría sus factores genéticos permanecen sin identificar. Los pacientes con trombofilia debutan a una edad temprana, o recurren con frecuencia, tienen antecedentes familiares, las localizaciones son inhabituales o bien la severidad es desproporcionada al estímulo causal. Los pacientes presentan episodios separados por periodos asintomáticos prolongados. Esto implica que debe existir una cierta base trombofílica y la concurrencia de factores desencadenantes: estímulo directo, deterioro de la resistencia antitrombótica o combinaciones de factores. Existen factores biológicos genéticos o adquiridos que explican en algunos casos la existencia de trombofilia. Los conocidos en la actualidad son la deficiencia de antitrombina, de proteína C, de proteína S, la resistencia a la proteína C activada, la mutación factor V Leiden, la mutación G20210A del gen de la protrombina (PTG20210A), la hiperhomocisteinemia y los anticuerpos antifosfolípidos. Con el fin de conocer las prevalencias en nuestro medio de las anomalías trombofílicas en pacientes no seleccionados con tromboembolismo venoso, el perfil clínico habitual de los pacientes según las deficiencias encontradas y las indicaciones del escrutinio de trombofilia, se plantearon diversos estudios cuyos resultados aparecen publicados en los siguientes trabajos:1) Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1997; 77:444-51.2) Increased risk of venous thrombosis in carriers of natural anticoagulant deficiencies. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998 ; 9: 71-8.3) Patients with venous thromboembolism have a lower APC response than controls. Should this be regarded as a continuous risk factor for venous thrombosis? Haematologica. 1999; 84: 470-2.4) The prothrombin 20210A allele is the most prevalent genetic risk factor for venous thromboembolism in the Spanish population. Thromb Haemost. 1998; 80: 366-9.5) Moderate hyper-homocysteinemia is a highly prevalent defect in Spanish patients with venous thromboembolic disease. Haematologica. 1998; 83: 1126-7.6) Lack of association between venous thrombosis and subsequent malignancy in a retrospective cohort study in young patients. Am J Hematol. 1999; 60: 181-4.7) Activated protein C resistance assay when applied in the general population. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176: 358-9.8) Risk of thrombosis associated with oral contraceptives of women from 97 families with inherited thrombophilia: high risk of thrombosis in carriers of the G20210A mutation of the prothrombin gene. Haematologica 2001; 86: 965-971.De los datos obtenidos se puede concluir lo que sigue a continuación. Las prevalencias de los defectos trombofílicos en nuestro medio son: déficit de antitrombina 0,47% (0,23-0,86; IC 95%), déficit de proteína C 3,19% (2,48-4,02; IC 95%), déficit de proteína S 7,27% (6,21-8,45; IC 95%), anticuerpos antifosfolípidos 4,08% (3,28-5,01; IC 95%), resistencia a la proteína C activada 12,8% (7,9-12,7; IC 95%), mutación factor V Ledein 9,14 (5,4-14,2; IC 95%), mutación PTG20210A 17,2% (10,4-21,1; IC 95%) e hiperhomocisteinemia 23,4% (13,0-33,8; IC 95%). La probabilidad de encontrar anomalías es mayor en pacientes con menos de 45 años, en pacientes con episodios recurrentes, con antecedentes familiares, o que sus eventos trombóticos fueron espontáneos. La combinación de diversos factores clínicos se traduce en un incremento de la probabilidad de encontrar una deficiencia.De todos los hallazgos, puede concluirse que el escrutinio biológico de trombofilia está indicado en pacientes con trombosis en edad joven, o con episodios idiopáticos, recurrentes, o si existen antecedentes familiares de tromboembolismo, en especial venoso. Las determinaciones que se deben incluir son las siguientes: antitrombina, proteína C, proteína S, resistencia a la proteína C activada, las mutaciones factor V Leiden y PTG20210A, homocisteína y anticuerpos antifosfolípidos.En el estudio de las familias, se estima que la supervivencia libre de trombosis está acortada en los individuos portadores. El riesgo de trombosis en los familiares afectos es 8,1 veces superior para el déficit de proteína S tipo III, 12,6 veces más alto para el déficit de proteína C, casi 20 veces para el déficit de proteína S tipo I y 21,2 veces para el déficit de antitrombina. Debido a que estas anomalías son hereditarias, es recomendable el estudio de todos los familiares disponibles con el fin de identificar familiares afectos. Esto es útil para estos individuos ya que así es posible recomendar medidas profilácticas óptimas en situaciones de riesgo futuras.Los anticonceptivos hormonales aumentan el riesgo de trombosis en portadoras de las mutaciones factor V Leiden y PTG20210A. De manera general, no está indicado realizar estudio de trombofilia en mujeres antes de ingerir anticonceptivos hormonales, con la excepción de aquéllas que pertenezcan a familias en las que existan antecedentes de trombosis. En estos casos se recomienda la detección del estado de portadora de las mutaciones factor V Leiden y PTG20210A ya que su prevalencia es alta y se ha demostrado que ambas potencian el estado protrombótico causado por los anticonceptivos hormonales.De manera general, existe consenso en que bajo los episodios tromboembólicos venosos idiopáticos, en especial si recurren, puede subyacer una neoplasia hasta ese momento desconocida. Aunque se recomienda su búsqueda, en los pacientes jóvenes la causa más frecuente es la trombofilia, por lo que esta estrategia no está justificada.El hecho de que en los pacientes sin alteraciones biológicas exista una frecuencia superior a la esperada de la combinación de historia familiar, la primera trombosis en edad temprana y las recurrencias, hace pensar que existan otros factores genéticos relacionados con trombofilia. Este hallazgo garantiza la realización de estudios con el fin de localizar estos factores. / The thrombotic processes play a major role in the etiology and pathogenesis of myocardial infarction, ischemic stroke and venous thromboembolism. Despite of being common causes of morbidity and mortality, most of the genetic factors remain unidentified. Patients with thrombophilia have thrombosis at a young age; they are prone to recurrences; they have a family history of thrombosis. The localization can be uncommon, or the severity can be higher than expected considering the triggering factors. Patients may have long asymptomatic periods between events. This implies that there is a thrombophilic threshold and triggering factors: such as direct stimulus; transient or permanent impairment oo the natural antithrombotic defenses, or a combination of these factors. Many biological factors, acquired or genetic, can account for thrombophilia. The currently accepted abnormalities causing thrombophilia are: antithrombin deficiency, protein C deficiency, protein S deficiency, activated protein C resistance, the factor V Leiden mutation, the mutation G20210A of the prothrombin gene (PTG20210A), hyperhomocysteinemia, and antiphospholipid antibodies. Knowledge of the prevalence of these thrombophilic factors in Spanish patients with venous thromboembolism was incomplete. In addition, the clinical profile of these patients (i.e., the type of deficiency) was also unknown. Moreover, the indication of thrombophilia screening was not established in this population. With the aim of exploring these questions, several studies were carried out and the major results were published in the following papers: 1) Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1997; 77:444-51.2) Increased risk of venous thrombosis in carriers of natural anticoagulant deficiencies. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998 ; 9: 71-8.3) Patients with venous thromboembolism have a lower APC response than controls. Should this be regarded as a continuous risk factor for venous thrombosis? Haematologica. 1999; 84: 470-2.4) The prothrombin 20210A allele is the most prevalent genetic risk factor for venous thromboembolism in the Spanish population. Thromb Haemost. 1998; 80: 366-9.5) Moderate hyperhomocysteinemia is a highly prevalent defect in Spanish patients with venous thromboembolic disease. Haematologica. 1998; 83: 1126-7.6) Lack of association between venous thrombosis and subsequent malignancy in a retrospective cohort study in young patients. Am J Hematol. 1999; 60: 181-4.7) Activated protein C resistance assay when applied in the general population. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176: 358-9.8) Risk of thrombosis associated with oral contraceptives of women from 97 families with inherited thrombophilia: high risk of thrombosis in carriers of the G20210A mutation of the prothrombin gene. Haematologica 2001; 86: 965-971.The main conclusions from these studies are: The prevalences of the thrombophilic defects in the Spanish population are: antithrombin deficiency 0.47% (0.23-0.86; IC 95%), protein C deficiency 3.19% (2.48-4.02; IC 95%), protein S deficiency 7.27% (6.21-8.45; IC 95%), presence of antiphospholipid antibodies 4.08% (3.28-5.01; IC 95%), activated protein C resistance 12.8% (7.9-12.7; IC 95%), factor V Leiden mutation 9.14 (5.4-14.2; IC 95%), PTG20210A mutation 17.2% (10.4-21.1; IC 95%), and hyperhomocysteinemia 23.4% (13.0-33.8; IC 95%). The probability of having one of these abnormalities is higher in patients older than 45 years and in patients with recurrent events, family history, or spontaneous events. The combination of different clinical factors increases the pre-test probability of having a deficiency. Our studies indicate that the screening of thrombophilia should be performed in patients suffering from thrombosis at a young age, with recurrent episodes, family history of thrombosis or spontaneous events. The following measurements should be included: antithrombin, protein C and protein S, activated protein C resistance, antiphospholipid antibodies, homocysteine, and the factor V and PTG20210A mutations. In the family study, a shorter thrombosis-free survival was observed in carriers of thrombophilic defects. The risk of thrombosis in carriers was 8.1 times higher for type-III protein S deficiency, 12.6 times higher for protein C deficiency, 20 times higher for type-I protein S deficiency and 21.2 higher times for antithrombin deficiency. Because these abnormalities have high heritabilities and increased risks for thrombosis, the screening of all relatives in highly recommended. From such screening, asymptomatic carriers can be identified and optimal prophylaxis to prevent future risk situations can be prescribed.Oral hormonal contraceptives increase the risk of thrombosis in carries of the factor V and PTG20210A mutations. In general, the screening of thrombophilic factors in women who take hormonal contraceptives is not recommended, but it should be performed in women belonging to a family with history of thrombosis. In such a cases, the detection of the factor V Leiden and PTG20210A should be performed because of their high prevalence in the Spanish population. Moreover, both mutations increase considerably the prothrombotic state caused by hormonal contraceptives.There is general agreement that the presence of occult cancer in patients with spontaneous venous thrombotic events should be investigated. However, the more frequent cause of spontaneous thrombosis in young people is thrombophilia. For this reason, looking for an occult cancer does not seem to be justified in young patients with spontaneous events in the absence of other symptoms. Another finding was that there was an increased frequency of combination of family history, first event at a younger age, and recurrences in patients without thrombophilic abnormalities. This suggests that there are other genetic factors underlying thrombophilia. Thus, further studies looking for new genetic thrombophilic factors are recommended.

Introducció Encara que la presència d'una vàlvula aòrtica bicúspide s'ha relacionat amb una elevada prevalença d'arrel aòrtica dilatada, la prevalença de vàlvula aòrtica bicúspide en pacients amb arrel aòrtica dilatada és desconeguda. El mètode de rutina per l'estudi morfològic i funcional de la vàlvula aòrtica és l'ecocardiograma. En pacients amb arrel aòrtica dilatada és freqüent detectar una insuficiència aòrtica. No està definit, però, l'efecte del diàmetre de l'arrel aòrtica i de la morfologia de la vàlvula sobre la presència i severitat de la insuficiència aòrtica. Objectius Objectiu principal: definir la prevalença de vàlvula aòrtica bicúspide en pacients amb arrel aòrtica dilatada i detectar possibles variables predictores. Objectius secundaris: 1) analitzar la utilitat de combinar l'ecocardiograma transtoràcic i transesofàgic en la definició de la morfologia de la vàlvula aòrtica, i 2) estudiar en pacients amb dilatació de l'arrel aòrtica els factors implicats enla insuficiència aòrtica.

La enfermedad tromboembólica arterial es una de las enfermedades de mayor morbilidad y mortalidad en los países desarrollados. La identificación de los factores de riesgo asociados al incremento del desarrollo de esta patología es de gran importancia, tanto para el conocimiento de su fisiopatología como para llevar a cabo prevención primaria y secundaria. Tanto el TAFI funcional como el polimorfismo 46 C/T del gen F12 son dos factores que se han relacionado con enfermedad tromboenbólica venosa, pero no exístía información sobre su asociación con la enfermedad tromboembólica arterial incluyendo la enfermedad cerebrovascular isquémica y el síndrome coronario agudo.Realizamos un estudio de asociación , caso-control, en el que incluimos pacientes con el primer episodio de síndrome coronario agudo y enfermedad cerebrovavscular isquémica. Y los objetivos fueron: 1.Conocer las variaciones del TAFI funcional en función de la edad, sexo y factores de riesgo cardiovasculares convencionales en población española y establecer las correlaciones del TAFI funcional con diferentes factores de la hemostasia. 2.Existencia de asociación entre los niveles de TAFI funcional y el riesgo de desarrollar enfermedad cerebrovascular isquémica y síndromes coronarios agudos.3.Establecer la prevalencia en la población española del polimorfismo del 46 C/T del gen F12 y la asociación entre el genotipo del polimorfismo del 46 C/T del gen F12 con los niveles de factor XII plasmático.4.Investigar la asociación entre el genotipo del polimorfismo del 46 C/T del gen F12 y los niveles de Factor XII con el riesgo de desarrollar enfermedad cerebrovascular isquémica y síndromes coronarios agudos. Los resultados obtenidos fueron:1.Los niveles de TAFI funcional son inferiores en mujeres españolas menores de 30 años, mientras que en los hombres no se han encontrado variaciones en función de la edad. No observamos variaciones del TAFI funcional en función de los diferentes factores de riesgo cardiovasculares. Tampoco los niveles de TAFI funcional mostraron correlación significativa con diferentes factores de la hemostasia.2 Niveles de TAFI funcional por encima de 126% se asociaron a un riesgo 4 veces superior de desarrollar enfermedad coronaria aguda.Niveles de TAFI funcional superiores a 120% se asociaron a un riesgo 6 veces superior de presentar enfermedad cerebrovascular aguda3. La prevalencia del genotipo C/C en población control del síndrome coronario agudo y la enfermedad cerebrovascular isquémica fue de 60% y 61% y se asoció a niveles de Factor XII entre 124% y 127%, respectivamente. La prevalencia del genotipo C/T en población control fue del 38% y se asocio a niveles de factor XII entre 95% y 98%. La prevalencia del genotipo T/T en población control osciló entre un 2% y 3% y se asocio a niveles entre 58% y 52.5%. 4. La homozigosis para el alelo T del polimorfismo 46 C/T del gen F12 se asocia a un riesgo 4 veces superior de desarrollar enfermedad cerebrovascular isquémica. Los niveles de Factor XII inferiores a 74% se asociaron a un riesgo 3 veces superior de desarrollar enfermedad cerebrovascular isquémica. La homozigosis para el alelo T del polimorfismo 46 C/T del gen F12 se asocia a un riesgo 6 veces superior de desarrollar enfermedad coronaria aguda. Los niveles de Factor XII inferiores a 68% se asociaron a un riesgo casi 5 veces superior de desarrollar enfermedad coronaria aguda.Por ello, podemos concluir que el aumento del TAFI esta relacionado con un aumento del riesgo de desarrollar enfermedad arterial, y puede ser considerado como un nuevo biomarcador de riesgo de enfermedad tromboembólica arterial y que el polimorfismo 46 C/T del gen F12 puede considerarse como un nuevo factor de riesgo genético para desarrollar enfermedad tromboembólica arterial y debe de tenerse en cuenta a la hora de incluirlo en los estudios de trombofilia. / Arterial thrombotic disease is the most frequent cause of morbidity and mortality in developed countries. There is good evidence that an imbalance in the hemostatic system can lead to arterial thrombosis. The arterial thrombotic diseases such as ischemic stroke or acute coronary syndrome arise from two processes, atherosclerosis and thrombosis. The identification of factors associated with the risk of developing arterial thrombosis will lead to a better understanding of the mechanism of thrombotic disease. Ultimately these data should be translated to the clinic for the prevention and treatment of arterial thromboembolic disease. Functional TAFI and the 46 C/T polymorphism in the gene F12 are two factors related to venous thomboembolic disease. Scarce information exists about their association with the risk of arterial thomboembolic disease such as ischemic stroke or acute coronary syndrome. We performed a case-control study with patients that were between 20 and 80 years old and each had at least one episode of ischemic stroke or acute coronary syndrome. The objectives were: 1- To determine the variations of Functional TAFI associated with age, sex, conventional cardiovascular risk factors and its correlation with other haemostatic risk factors.2- To establish the association of Functional TAFI levels with the risk of ischemic stroke and acute coronary syndrome.3- To establish the prevalence of the 46 C/T polymorphism in the F12gene in the Spanish population and the association of the different genotypes with Factor XIIc levels.4- To investigate the association of the 46 C/T polymorphism in the F12 gene and Factor XII levels with the risk of ischemic stroke and acute coronary artery disease.The results were: 1. Younger women showed lower levels of functional TAFI levels compared with older women. We did not find differences of functional TAFI levels among different age groups of men. No correlation of functional TAFI levels with conventional cardiovascular risk factors or other haemostatic factors were found. Only women with dyslipidemia showed higher levels of Functional TAFI.2. Functional TAFI levels above 126% were associated with a 4-fold increased risk of acute coronary syndrome and Functional TAFI levels above 120% were associated with a 6-fold increased risk of ischemic stroke.3. The prevalence of the genotype C/C of the 46 C/T polymorphism in the F12 gene in the Spanish population was 60% and this genotype was associated with Factor XIIc levels between 124% and 127%. The prevalence of the genotype C/T of the 46 C/T polymorphism in the F12 gene in the Spanish population was 38% and this genotype was associated with Factor XIIc levels between 95% and 98%. The prevalence of the genotype T/T of the 46 C/T polymorphism in the F12 gene in the Spanish population was 2%, and this genotype was associated with Factor XIIc levels between 58% and 52.5%.4. Homozygosis of the T allele of 46 C/T polymorphism in the gene F12 was associated with a 4-fold increase risk of ischemic stroke and a 6-fold increase risk of acute coronary syndrome. Factor XII levels lower than 74% were associated with a 3-fold increase risk of ischemic stroke and Factor XII levels lower than 68% were associated with a 5-fold increase risk of acute coronary syndrome.Therefore we may safely conclude that high Functional TAFI levels are associated with a high risk of arterial thromboembolic disease.Thus, it can be considered a new biomarker of thomboembolic risk. And the 46 C/T polymorphism in the F12 gene may be considered as a new genetic risk factor of arterial thromboembolic disease in the Spanish population and should be included in thrombophilic workups.

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica incruenta de diagnóstico por la imagen de tipo funcional que proporciona información diagnóstica acerca de los procesos bioquímicos y fisiológicos de múltiples entidades clínicas (1-8). En el campo de la Cardiología, la mayoría de enfermedades cardíacas se manifiestan inicialmente como cambios fisiológicos o bioquímicos, antes de la aparición de cambios estructurales. De este modo, la PET tiene un importante papel en la evaluación y el manejo de los pacientes con miocardiopatía isquémica (2,7,9-24).Asimismo, la PET posee la habilidad de evaluar la perfusión y el metabolismo cardíaco cuantitativa y cualitativamente, lo que ha motivado su difusión como método complementario a técnicas de diagnóstico estructurales como son la resonancia magnética (RM) y la tomografía computerizada (TC), o a otras modalidades funcionales de la Medicina Nuclear como es la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) (7,25-35).

Objetiu: La finalitat d'aquest estudi és determinar les característiques clíniques i evolutives dels nens afectes de GSSF en el nostre medi i establir els factors pronòstics a insuficiència renal crònica (IRC). Material i mètodes: Estudi retrospectiu. Pacients de 0 a 14 anys, diagnosticats de GSSF en l'Hospital Materno-Infantil Vall d'Hebron de l'any 1979 al 2000. Durant aquest periode s'han diagnosticat 42 pacients, 22 nens i 20 nenes, amb una edat mitjana de debut de 4,5 anys , hi havia antecedents familiars de la malaltia en 8 nens. En relació a l'ètnia, 37 pertanyen a ètnia caucasiana i 5 ètnia gitana. El símptoma de debut principal ha estat la síndrome nefròtica (64%) i la proteinúria aïllada (17,5%). 35 pacients han rebut tractament inicial amb corticoides presentant resposta favorable un 20%. La supervivència renal ha estat del 64% als 5 anys, del 48% als 10 anys i del 38% als 15 anys. La mitjana de seguiment dels malalts és de 131 mesos. S'han practicat 12 trasplants en 9 malalts dels que segueixen funcionants 6 a l'acavar l'estudi. Tres pacients han mort durant l'evolució.Resultats (factors pronòstics a IRC): No s'ha trobat cap diferència segons el sexe o l'edat de debut. La presència d'antecedents familiars de GSSF, consanguinitat o ètnia gitana marquen pitjor pronòstic. En relació al símptoma de debut, el debut com proteinúria aïllada presenta pitjor pronòstico que els que debuten com síndrome nefròtica. La presència d'hematúria o el nivell de proteinúria no representen un risc major d'evolució a IRC però sí ho representa la hipercolesterolèmia mantinguda, trombocitosi persistent o hipertensió arterial. En relació a les troballes histològiques, la hialinosi focal, l'esclerosi glomerular difusa i l'absència d'hipercel.lularitat s'associen amb pitjor pronòstic. En relació al tractament, la resposta inicial positiva a la corticoteràpia s'associa a bon pronòstic renal. El patró característic de mala evolució renal, obtingut per regressió logística, és: consanguinitat, ètnia gitana, hipertensió arterial, trombocitosi persistent i hipercolesterolemia.Conclusions: Els factors de mal pronòstic a IRC en la nostra mostra són la presència d'antecedents familiars, consanguinitat, ètnia gitana, debut amb proteinúria aïllada, hipercolesterolèmia, trombocitosi, hipertensió arterial, hialinosi focal, esclerosi glomerular difusa i mala resposta al tractament amb corticoides. / Objective: The purpose of our study is to determine clinical and evolutive factors to ESRF of the children diagnosed of primary focal segmental glomerulosclerosis.Patients and methods: Retrospective study. Patients diagnosed of FSGS in Materno-Infantil Vall d'Hebron Hospital during the years 1979 to 2000. During this period 42 patients have been diagnosed of FSGS, 22 children and 20 girls of FSGS. The mean age at the time of diagnosis was 4.5 years. The main symptoms of diagnosis were: nephrotic syndrome (64%) and isolated proteinuria (17,5%). In the moment of the diagnosis 4 cases presented renal failure (9,5%). Thirty-five patients were initially treated with steroids reasing a remission in 20%. We found a survival rate of 64% after 5 years, 48% after 10 years and 38% after 15 years. The mean follow-up period was 131 months. Twelve transplants in 9 children of which they continue running 6 have been practiced upon finishing the study. Three patients have died during the evolution.Results (predictors factors to ESRF): It has not been any differences according to the sex or to the age. The presence of family antecedents of the illness, the consanguinity or the ethnos gipsy marks a worst presage. In relation to the symptom of diagnosis, the children that debut with isolated proteinuria present worse prognosis that those who debut with nephrotic syndrome. The presence of haematuria or the level of proteinuria does not represent a superior risk of evolution to ESRF. However, maintained hypercholesterolemia or the presence of arterial hypertension are associated with more risk. The presence of focal hyalinosis, glomerular sclerosis or absence of hypercellurarity are associated with worst prognostic. In relation to the treatment, the initial positive answer to the steroids represents a factor of good renal presage. In a logistic regression analysis, the factors associated with evolution to ESRF are: family antecedents, consanguinity, gipsy, arterial hypertension, trombocitosis and hypercholesterolemia., Conclusions: The factors of wrong prognostic to ESRF in our sample are the presence of family antecedents, consanguinity, gipsy ethnos, isolated proteinuria, the maintained hypercholesterolemia, thrombocytosis, arterial hypertension, presence of focal hyalinosis, glomerular sclerosis and the bad answer to the steroid treatment

Introduction: The osteoporosis was defined in the year 1993 as a systemic squeleton disease caraterized by a reduced bonemass and a bone tissue microarquitecture deterioration.The reduced bone mass is a typical anomaly of osteoporosis. The other anomaly observed is the derangement of normal microarchitecturepetter. There is a less number of bone trabeculae in the osteoporotic bone and the trabecules are thiner than regular ones; there are as well horizontal backups that are not linked with other structures and therefore they do not give any structural support.The doble source energy radiologic densitometry (DEXA) is the gold standard for the bone mass measurement. The transdermic hormonal replacement therapy prevents bonemass loss.Objectives: Main: Estimation of the needed interval between two densitometries so real differences show up between two consecutive densitometries.Secondary: Evaluation of recognizable risk factors for bone mass loss between two consecutive densitometries, stablish differences when progesterone is added and economic cost assesement.Pacients and Methods: Prospective cohort study in which 3826 postmenopausal patients where included and entered the inclusion criteria, to whom a densitometry was made within the period of January 1994 and December1995. A control group of 2393 patients, a group which received transdermical strogens of 807 patients and a group which received Strogens and progesterone of 626 patients. All where folowed up for a maximun period of 5 years being made an annul DEXA.Results: Lumbar bone L1-L4. Treatment with strogens OR: 0.472 IC95% (0.389-0.572); Age > 55 years OR: 0.618 IC95% (0.534-0.715); Body Mass Index OR: 0.604 IC95% (0.525-0.694) Menopause>45 años OR: 1.300 IC95% (1.118-1.511). Osteopenia in basal DEXA OR: 1.879 IC95% (1.575-2.242); normal in DEXA OR: 2.553 IC95% (2.100-3.105). 1-2 years period from basal DEXA No significative. 2-3 years period from basal DEXA No significative. 3-4 years period OR 1.869 IC95% (1.420-2460). 4-5 years period OR: 2.164 IC95% (1.492-3.138).Conclusions: DEXA can be done to patients who are under hormonal replacement therapy in periods no shorter than 3 years. Except for the high risk patients, body mass index < 25 or age below 55 years.