<p>Za poremećaje iz grupe koja je u DSM-IV označena pod nazivom Deficit pažnje i poremećaji sa nasilničkim pona&scaron;anjem, a to su Deficit pažnje/Hiperaktivni poremećaj (ADHD), Poremećaj u vidu protivljenja i prkosa (ODD) i Poremećaj pona&scaron;anja (CD), može se reći da kao jedno od svojih osnovnih obeležja imaju i međusobni komorbiditet. I istraživačka praksa i iskustva kliničara ukazuju na to da je za ova tri poremećaja karakteristična tendencija da se javljaju mnogo če&scaron;će u kombinaciji, nego kao zasebni psihopatolo&scaron;ki entiteti.<br />Imajući u vidu čest komorbiditet, a uzimajući u obzir i činjenicu da među autoritetima na području bavljenja problematikom vezanom za poremećaje iz ove grupe ne postoji saglasnost po pitanju međusobnog odnosa ova tri poremećaja (ni u poslednjim izdanjima DSM i ICD klasifikacionih sistema ovi poremećaji ne tretiraju se na isti način), ovim istraživanjem nastojalo se utvrditi u kojoj meri su ADHD, ODD i CD zaista tri jedinstvena i nezavisna složaja pona&scaron;anja, ili se pre mogu tretirati kao jedan op&scaron;tiji psihopatolo&scaron;ki fenomen.<br />Na uzorku od 1471 deteta dve uzrasne kategorije, a prosečnog uzrasta od 9 godina i 4 meseca, primenjene su skale procene prisustva pona&scaron;anja karakterističnih za ADHD, Poremećaj u vidu protivljenja i prkosa i Poremećaj pona&scaron;anja. Skale su popunjavali učitelji dece. Od instrumenata je kori&scaron;ćena i skraćena forma treće revizije Konersove skale koju su popunjavali i učitelji, ali i deca iz starije grupe (sve tri skale kori&scaron;ćene u istraživanju visoke su kriterijumske validnosti). Na osnovu pravila za skorovanje, izdvojena je grupa od 373 dece koja manifestuju bihevioralne indikatore nekog od tri navedena psihopatolo&scaron;ka fenomena ili vi&scaron;e njih istovremeno. Na osnovu analize međusobnih preklapanja ispitivanih entiteta, može se zaključiti da je deficit pažnje, posmatran kao zasebna dimenzija, najmanje komorbidan od svih ispitivanih fenomena. Hiperaktivnost, posmatrana samostalno ili u kombinaciji sa deficitom pažnje, mnogo vi&scaron;e je povezana sa ostalim problemima, nego &scaron;to je to deficit pažnje. Poremećaj pona&scaron;anja i Poremećaj u vidu protivljenja i prkosa gotovo su uvek povezani, ili međusobno ili sa kombinovanim ADHD podtipom, odnosno sa izdvojenom dimenzijom hiperaktivnosti.<br />Rezultati konfirmatorne faktorske analize pokazali su da je model sa najboljim indeksima podesnosti bifaktorski model sa 4 faktora (deficit pažnje, hiperaktivnost, prkosno i suprotstavljajuće pona&scaron;anje i problemi u pona&scaron;anju), &scaron;to bi značilo da četiri izdvojena faktora predstavljaju fenomene koje karakteri&scaron;u pona&scaron;anja specifična za svaki od njih posebno, ali su ta pona&scaron;anja istovremeno i zajednički indikatori jednog generalnog faktora. Hiperaktivnost je u najvećoj meri zajednički fenomen sva tri poremećaja koja su predmet proučavanja u ovom radu, dok je nepažnja u najmanjoj meri zajednička svim poremećajima. U daljem toku statističke obrade podataka, primenjena je analiza latentnih profila. Rezultati ove analize saglasni su sa rezultatima dobijenim na osnovu analize komorbidnih stanja, kao i sa rezultatima konfirmatorne faktorske analize. Deficit pažnje, hiperaktivnost, prkosno i suprotstavljajuće pona&scaron;anje i problemi u pona&scaron;anju predstavljaju bihevioralne dimenzije koje su često povezane, pri čemu je komorbiditet svih navedenih problema zajedno posebno čest, kao i kombinacija hiperaktivnosti i deficita pažnje. Na osnovu svih sprovedenih analiza nameće se zaključak da ADHD, ODD i Poremećaj pona&scaron;anja pre predstavljaju različite dimenzije jednog generalnog psihopatolo&scaron;kog fenomena, nego &scaron;to ih možemo posmatrati kao entitete potpuno nezavisne jedan od drugog.<br />Suprotno postavljenoj hipotezi, uzrast se nije pokazao kao značajan faktor za manifestovanje pona&scaron;anja koja su tipična za Poremećaj u vidu protivljenja i prkosa i Poremećaj pona&scaron;anja. Potvrđena je pretpostavka o tome da deficit pažnje tokom vremena perzistira kod dece i ispoljava se u istoj meri, ali ne i pretpostavka o tome da dolazi do redukcije motornog nemira kako dete biva starije. Deca sa pona&scaron;anjima koja karakteri&scaron;u svaki od tri poremećaja imaju značajno slabije &scaron;kolsko postignuće u odnosu na kontrolnu grupu dece, pri čemu je saznanje o &scaron;kolskom uspehu deteta značajnije povezano sa učiteljskom procenom pona&scaron;anja dece nego sa samoprocenom samih učenika. Gradska sredina pokazala se kao značajan faktor za manifestovanje pona&scaron;anja karakterističnih samo za kombinovani ADHD podtip. Kao varijabla od značaja za ispoljavanje problematičnih pona&scaron;anja, pokazao se obrazovni nivo roditelja, i oca i majke. &Scaron;to su roditelji vi&scaron;eg obrazovnog nivoa, deca u manjoj meri manifestuju pona&scaron;anja koja su tipična za neki od tri poremećaja.<br />Rezultati dobijeni ovim istraživanjem jasno ukazuju na neophodnost posmatranja tri poremećaja iz grupe Deficit pažnje i poremećaji sa nasilničkim pona&scaron;anjem kroz drugačiju prizmu, a ne samo uzimajući u obzir kategorijalni pristup. U daljim istraživanjima problematike deficita pažnje i poremećaja sa nasilničkim pona&scaron;anjem u na&scaron;oj sredini, bilo bi poželjno uzorkom obuhvatiti decu iz vi&scaron;e od dve uzrasne kategorije, kao i decu iz velikih gradova, a svakako da bi uključivanje kliničkog uzorka dece u značajnoj meri doprinelo daljem rasvetljavanju međusobnog odnosa ADHD-a, Poremećaja u vidu protivljenja i prkosa i Poremećaja pona&scaron;anja.</p> / <p>One of the main features for the DSM-IV Attention Deficit and Disruptive Behavior Disorders (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder, Conduct Disorder and Oppositional Defiant Disorder) is their mutual comorbidity. Both research and clinical practice showed that ADHD, ODD and CD typically occur in combination and that noncomorbid ODD, ADHD or CD are fairly rare. The overlap between those diagnosis is very well established. Regarding the frequent comorbidity, together with the fact that there is no consensus among authorities in the field (the specific criteria for diagnosing ADHD, ODD or CD vary between the guidelines adopted in the United States &ndash; DSM, and those used in Europe and in other international communities - ICD), one of the aims of this study was to determine whether ADHD, ODD and CD are really three unique and independent behavioral psychopathological entities, or those three can be treated as one more general psychopathological phenomenon.<br />The research was conducted on a convenience sample of N=1471 children (N=760 boys), with an average age of 9 years and 4 months. The presence of characteristics of ADHD, Oppositional Defiant Disorder and Conduct Disorder was measured with three scales &ndash; IVJER, CDRS-IV and ODDRS. These scales have been administrated to teachers. Third revision of the Conners Rating Scale (CRS) was also used in this study &ndash; both teacher report short form and self-report short form. Based on the rules for scoring the rating scales used in this research, a group of 373 children, who exhibit behavioral indicators of one of the three psychopathological phenomena listed above or several of them simultaneously are identified. On the basis of an analysis of the mutual overlapping of the examined entities, it can be concluded that the attention deficit, observed as a separate dimension, is the least comorbid of all the investigated phenomena. Hyperactivity, observed alone or in combination with attention deficit, is much more associate with other problems than attention deficit alone. Conduct Disorder and Oppositional Defiant Disorder are almost always in correlation, either with each other or with a combined ADHD subtype, or with a separate dimension of hyperactivity.<br />The results of the Confirmatory Factor Analysis (CFA) showed that the model with the best goodness-of-fit indices is the bifactor model with 4 factors (attention deficit, hyperactivity, defiant and oppositional behaviors and behavioral problems), which means that four separate factors represent phenomena which are characterized by behaviors specific to each of the factors, but, at the same time, these behaviors are the common indicators of the general factor. Hyperactivity is largely a common characteristic of all three disorders from the group, while attention deficit is at least common to all disorders. The results of the Latent Class Analysis (LCA) are consistent with the results obtained from the analysis of the mutual overlapping of the examined entities, as well as with the CFA results. Attention deficit, hyperactivity, defiant and oppositional behaviors and severe conduct problems are behavioral dimensions which are often in correlation, with the comorbidity of all these problems together being particularly common, along with the combination of hyperactivity and attention deficit. The research findings showed that ADHD, ODD and Conduct Disorder are more likeley to represent the different dimensions of a general psychopathological phenomenon, than being the entities completely independent of each other.<br />In contrast to the hypothesis, age did not prove to be a significant factor in the manifestation of behavior that is typical of Oppositional Defiant Disorder and Conduct Disorder. It is confirmed that attention deficit persists over time in children and is demonstrated to the same extent, but it is not confirmed that there is a reduction in hyperactivity as the child gets older. Children with behaviors that characterize each of the three disorders have significantly lower school achievement than the control group of children, whereby the knowledge about the child&rsquo;s school achievement is significantly more associate with the teacher&#39;s assessment of the child&rsquo;s behavior rather than with the self-evaluation of the students themselves. The urban environment proved to be a significant factor in the manifestation of behavior typical only of the combined ADHD subtype. As a variable of significance for the manifestation of problematic behaviors, the educational level of parents has been demonstrated. It is less likely for children to manifest behaviors that are typical of one of the three disorders, if the parents&rsquo; educational level is higher.<br />The research findings clearly point to the necessity of observing three disorders from the group Attention Deficit and Disruptive Behavior Disorders through a different prism, not just taking into account the categorical approach. The further research in the field of problem behaviors in our community, should include children from more than two age categories, as well as children from large cities. Clinical samples of children will significantly contribute to further clarification of the relation between ADHD, ODD and Conduct Disorder.</p>

Abstract Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and disruptive behavior disorder (DBD) are two very common and co-occurring psychiatric disorders among children and adolescents. They are among the leading reasons for clinical referrals to child and adolescent mental health facilities worldwide and have many unfavorable consequences with a high cost to society. In this thesis, the potential early risk factors associated with ADHD and/or DBD were examined, the current well-being of the adolescent with ADHD and/or DBD was evaluated and the later education and the psychiatric morbidity of the adolescent were researched. The study population in this thesis is based on a subsample of the Northern Finland Birth Cohort 1986 (NFBC 1986) containing 457 study subjects, of which 91 (19.9%) were diagnosed with ADHD, 44 (9.6%) with DBD, 72 (15.6%) with comorbid ADHD and DBD and 250 (54.7%) with neither of these disorders. Confirmatory factor analysis, Kaplan-Meier survival analysis, Kruskal-Wallis one-way analysis of variance and several regression analyses were carried out in the study. This thesis contains four original publications. The results in the first publication indicated that there are different risk factors in childhood associating with different behavioral problems in adolescence. The differences between behavioral problems were also visible in the results of the second publication, where those adolescents who were diagnosed with both ADHD and DBD had more severe conduct disorder symptoms and had increased risks for many psychiatric disorders. The results from the third publication suggested that those adolescents who were diagnosed with both ADHD and DBD fared worse in school at the end of ninth grade and were later less likely to achieve higher than basic education. Finally, the fourth publication showed that the adolescents diagnosed with DBD (both with and without ADHD) seemed to have an increased risk for admittance to the psychiatric inpatient hospital. This thesis underlines the differences between children and adolescents diagnosed with ADHD and/or DBD and emphasizes the role of comorbidity between these disorders as an indicator of poorer outcomes later in life. / Tiivistelmä Tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriö (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) sekä käytös- ja uhmakkuushäiriöt (disruptive behavior disorder, DBD) ovat hyvin yleisiä – ja usein yhtä aikaa ilmeneviä – lasten ja nuorten psyykkisiä häiriöitä. Nämä häiriöt ovat hyvin usein syynä lasten ja nuorten psykiatristen terveyspalveluiden käyttöön. Niillä on myös todettu olevan useita epätoivottuja seurauksia, joiden hoitaminen puolestaan nostaa yhteiskunnan kuluja. Tämä väitöskirjatyö tutkii mahdollisia varhaisia riskitekijöitä, jotka assosioituivat ADHD- ja/tai DBD-häiriöiden kanssa, arvioi näillä häiriöillä diagnosoitujen nuorten sen hetkistä hyvinvointia ja tutkii näiden nuorten kouluttautumista sekä muuta psykiatrista sairastavuutta. Tutkimusaineisto koostuu Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 (Northern Finland Birth Cohort 1986, NFBC 1986) -aineiston osaotoksesta, johon kuuluu 457 henkilöä. Osaotoksesta 91:llä (19,9 %) oli diagnosoitu ADHD, 44:llä (9,6 %) DBD ja 72:lla (15,6 %) komorbidi ADHD ja DBD. 250 henkilöllä (54,7 %) osaotoksesta ei ollut diagnosoitu kumpaakaan diagnoosia. Aineiston analysoinnissa käytettiin konfirmatorista faktorianalyysiä, Kaplan-Meierin elossaolomenetelmää, Kruskal-Wallisin yksisuuntaista varianssianalyysiä ja useita regressioanalyysejä. Tämä väitöskirja koostuu neljästä osajulkaisusta. Ensimmäisen osajulkaisun tulokset osoittivat, että eri riskitekijät lapsuudessa assosioituivat eri käytösongelmiin nuoruudessa. Eri käytösongelmien eroavaisuudet olivat myös nähtävillä toisessa osajulkaisussa: niillä nuorilla, joilla oli diagnosoitu komorbidi ADHD ja DBD, todettiin olevan vakavampia käytöshäiriöiden oireita sekä kohonnut riski useisiin muihin psykiatrisiin sairauksiin. Kolmannen osajulkaisun tulokset viittasivat näiden nuorien, jotka oli diagnosoitu komorbidillä ADHD:lla ja DBD:llä, pärjäävän huonommin koulussa ja valmistuvan muita todennäköisemmin vain peruskoulusta. Lopuksi neljännessä osajulkaisussa todettiin, että DBD diagnoosin nuorena saaneilla (riippumatta ADHD diagnoosista) näytti olevan kohonnut riski psykiatriseen osastohoitoon joutumiselle. Tämä väitöskirjatyö alleviivaa tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriöllä sekä käytös- ja uhmakkuushäiriöillä diagnosoitujen lasten ja nuorten eroavaisuuksia ja korostaa kyseisten häiriöiden komorbidin ilmenemisen roolia huonon lopputuloksen ennustetekijänä myöhemmin nuoren elämässä.

O Transtorno de Oposição e Desafio (TOD) é definido por um padrão recorrente de comportamento desafiante, desobediente e hostil com início na infância e adolescência e caracteriza-se por uma alta taxa de comorbidades. Estudos longitudinais apontam o TOD na infância como um dos principais preditores de psicopatologia na idade adulta. Uma possível explicação para a grande heterogeneidade de comorbidades e trajetórias longitudinais é de que o diagnóstico de TOD abrange distintas dimensões de sintomas, cada qual com seu desfecho. O primeiro objetivo desta tese foi a validação das distintas dimensões do TOD em uma amostra comunitária Brasileira composta de 2512 sujeitos. Através de análise fatorial confirmatória, demonstramos que o modelo que melhor representa a heterogeneidade do TOD é composto por três dimensões: a dimensão \"argumentative/defiant\" que está associada com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH); a dimensão \"vindictiveness\" que possui associação com transtorno de conduta (TC); e a dimensão \"angry/irritable mood\" onde predominam as associações com transtornos depressivos e de ansiedade. O objetivo seguinte foi investigar o papel da dimensão irritável na classificação nosológica dos transtornos mentais na infância e adolescência. A apresentação da irritabilidade é um aspecto crucial: irritabilidade crônica caracterizada por baixa tolerância à frustração e frequentes explosões de raiva, que é distinta da apresentação episódica, associada ao diagnóstico Transtorno de Humor Bipolar (TB). \"Severe mood dysregulation\", \"disruptive mood dysregulation disorder\", ou dimensão irritável do TOD são formas distintas de classificar o fenótipo de irritabilidade crônica. Entretanto, independente da classificação utilizada, a alta taxa de comorbidades é invariavelmente o denominador comum em estudos sobre irritabilidade. Neste sentido, examinamos o impacto da irritabilidade como uma dimensão subjacente a vários transtornos. Para tanto, avaliamos o impacto da dimensão irritável do TOD através de vários cenários: indivíduos sem diagnóstico, indivíduos com TDAH e sujeitos com transtornos emocionais. Esta 9 investigação foi realizada em duas amostras, uma brasileira constituída por 2.512 sujeitos e uma amostra britânica composta de 7.977 sujeitos. Os resultados demonstram que a irritabilidade está associada ao aumento do prejuízo funcional independente do diagnóstico comórbido concomitante. Seguindo esta linha, investigamos a influência genética na etiologia da irritabilidade. Para tanto, criamos um escore poligênico que incluiu polimorfismos associados à baixa tolerância à frustração, raiva, agressividade reativa e labilidade emocional. O escore poligênico foi altamente preditivo dos níveis de irritabilidade em 350 sujeitos da amostra brasileira. A associação foi específica para irritabilidade e não foi significativa para TDAH, TOD ou medidas contínuas de sintomas. Além disso, a influência genética se manteve mesmo quando fatores ambientais foram incluídos no modelo estatístico. Por fim, quando testada em diferentes ambientes, a influência genética na etiologia da irritabilidade foi mais importante em ambientes de alto risco, sugerindo uma correlação gene-ambiente (rGE). Concluindo, nossos resultados sugerem que a irritabilidade se caracteriza como um traço dimensional subjacente a inúmeros transtornos na infância e adolescência e agregando impacto e prejuízo funcional. Neste sentido, o constructo da irritabilidade se enquadra no conceito do \"Research Domain Criteria\" (RDoC) que propõe o entendimento dos transtornos mentais através de dimensões subjacentes aos diagnósticos clínicos / The Oppositional Defiant Disorder (ODD) is defined as a pattern of disobedient, hostile and defiant behavior beginning in childhood or adolescence and often accompanied by a wide range of comorbidities. Longitudinal studies support ODD as a predictor of psychopathology in adulthood. A potential explanation for such heterogeneity of comorbidities and longitudinal trajectories is that ODD diagnosis encompasses distinct clusters of symptoms, each with its outcome. The first aim of this work was the validation of ODD dimensions in a Brazilian community sample of 2512 subjects. Confirmatory factorial analysis showed that the best model for ODD comprised three dimensions: an \"argumentative/defiant\" dimension, which associates with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD); a \"vindictiveness\" dimension, which associates with conduct disorder (CD); and an \"angry/irritable\" dimension where emotional disorders such as depression and anxiety are the most common associations. The next step was the investigation of the role of the irritable dimension of oppositionality in diagnostic classifications of childhood mental disorders. The pattern of irritability is a crucial point: its chronic presentation as easy annoyance and frequent temper outbursts should be differentiated from the episodic course of irritability associated with the specific diagnosis of Bipolar Disorder (BD). \"Severe mood dysregulation\", \"disruptive mood dysregulation disorder\", and the irritable dimension of oppositionality are different ways to classify the chronic irritability phenotype. However, regardless of the classification, the high rate of comorbidities is invariably the common denominator in studies of irritability. Therefore, we examined the impact of irritability as a dimension cutting across multiple settings: individuals without any diagnosis, subjects with ADHD, and also those with emotional disorders. For that we used two samples, one from Brazil, with 2.512 subjects, and one from the UK, with 7.977 individuals. Results showed that irritability associates with increased functional impairment regardless of concurrent comorbid status. We then investigated the genetic influence on the etiology of irritability. A polygenic score was generated encompassing polymorphisms previously associated with anger, emotional lability and reactive aggression. The polygenic score significantly predicted irritability in 350 subjects in the brazilian sample, yet failed to predict ADHD, ODD, CD and continuous measures of symptoms. Moreover, the association between the polygenic score and irritability remained significant even after taking into account environmental factors. Finally, when stratified across diverse levels of environmental risk, genetic influence upon the etiology of irritability appears to be stronger in high-risk environments. Taken together, our results suggest that irritability is characterized as a dimensional trait that underlies multiple disorders, adding functional impairment. Thus, the construct of irritability fits well within the concept of Research Domain Criteria (RDoC) that suggests that mental disorders should be understood through dimensions underlying diagnostic categories

Os transtornos do comportamento disruptivo (TDC), representados pelo transtorno de oposição desafiante e pelo transtorno de conduta, e o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) são transtornos intimamente relacionados. Teorias e estudos sugerem o envolvimento de regiões relacionadas ao processamento de emoções e de recompensas, entre elas a amígdala e o núcleo accumbens (NAcc), em ambos os transtornos. Avaliar as conexões cerebrais do NAcc e da amígdala nos TCD e no TDAH pode contribuir para a elucidação da neurobiologia dos transtornos e de comportamentos relacionados. O objetivo do presente estudo foi caracterizar a conectividade funcional do NAcc e da amígdala em crianças com TDAH e com TCD e avaliar a relação entre a conectividade funcional destas regiões e comportamentos atípicos característicos e comuns a ambos os transtornos. Neste estudo, crianças (idade média = 11,28 anos) classificadas como apresentando TCD (n=22), TDAH (n=25) ou desenvolvimento típico (DT; n=236) foram submetidas a sessão de ressonância magnética funcional de repouso. Foi avaliada a conectividade funcional de repouso de 2 regiões de interesse (NAcc e amígdala) ao restante do cérebro. Em uma abordagem categórica, os mapas de conectividade foram comparados entre os grupos. Além disto, em uma abordagem dimensional, conectividade funcional do NAcc e da amígdala foi correlacionada a pontuações em 3 dimensões de comportamento: desatenção/hiperatividade, agressividade e problemas de conduta, gerando 3 mapas de correlação (conectividade x comportamento) para cada região. Nesta etapa toda a amostra foi incluída (n=283). Os resultados da abordagem categórica mostraram algumas conexões específicas do TCD e do TDAH. As conexões do NAcc à insula posterior e ao precuneus diferenciaram os TCD do DT e do TDAH. A conexão entre amígdala e giro lingual diferenciou TDAH de DT e de TCD. O TDAH também exibiu conectividade atípica da amígadala com o giro pré-central e com o lóbulo parietal inferior, comparado a crianças com DT. Não foi encontrada conectividade funcional alterada do NAcc em crianças com TDAH ou da amígdala em crianças com TCD, comparadas a crianças com DT. A abordagem dimensional demonstrou um padrão diferente de resultados. Pontuações de desatenção/hiperatividade e agressividade estiveram associadas a conectividade do NAcc ao giro fusiforme e ao córtex pré-frontal dorso-medial. Desatenção/ hiperatividade esteve correlacionada com conectividade da amígdala ao lóbulo parietal inferior, ao giro temporal médio e ao sulco pré-central superior. Agressividade esteve correlacionada com conectividade da amígdala ao precuneus e ao giro frontal superior. Problemas de conduta estiveram correlacionados com a conectividade NAcc-giro frontal superior e com a conectividade da amígdala ao giro cingulado posterior, ao precuneus, ao córtex pré-frontal medial e ao giro lingual. Os resultados indicam, portanto, que existem conexões funcionais do NAcc e da amígdala especificamente associadas aos TCD ou ao TDAH e que comportamentos atípicos comuns a ambos os transtornos estão relacionados a alterações na conectividade funcional do NAcc e da amígdala. Concluindo, a abordagem dimensional pode complementar a abordagem categórica na avaliação da neurobiologia dos TCD e do TDAH / Disruptive behavior disorders (DBD), represented by oppositional defiant disorder and conduct disorder, and attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) are intrinsically related disorders. Theories and studies suggest the involvement of regions related to emotional and reward processing, among them the amygdala and the nucleus accumbens (NAcc), in both disorders. Evaluating brain connections of the NAcc and of the amygdala in DBD and in ADHD may contribute to elucidate the neurobiology of the disorders and of related behaviors. The objective of this study was to characterize functional connectivity of the NAcc and of the amygdala in children with ADHD and with DBD, and to evaluated the relationship between functional connectivity of those regions and atypical behaviors characteristic and common to both disorders. In this study, children (mean age= 11.28 years) classified as DBD (n=22), ADHD (n=25), or typical development (TD; n=236) underwent resting-state functional magnetic resonance imaging session. Whole-brain resting-state functional connectivity of 2 regions of interest (NAcc and amygdala) was evaluated. In a categorical approach, connectivity maps were compared between groups. Furthermore, in a dimensional approach, functional connectivity of the NAcc and of the amygdala was correlated to scores in 3 behavior dimensions: inattention/hyperactivity, aggressiveness, and conduct problems, producing 3 correlation maps (connectivity vs. behavior) for each region. For this phase the entire sample was included (n=283). Results from the categorical approach showed some connections specific to DBD and to ADHD. NAcc connections to posterior insula and to precuneus differed DBD from TD and from ADHD. The connection between amygdala and lingual gyrus differed ADHD from TDC and from DBD. ADHD also exhibited atypical amygdala connectivity with precentral gyrus and with inferior parietal lobule, compared to children with TD. There was no altered NAcc functional connectivity in children with ADHD or altered amygdala functional connectivity in children with DBD, compared to children with TD. The dimensional approach showed a different pattern of results. Inattention/hyperactivity and aggression scores were associated with NAcc connectivity to fusiform gyrus and dorsomedial prefrontal cortex. Inattention/hyperactivity was correlated with amygdala connectivity to inferior parietal lobule, middle temporal gyrus, and superior precentral sulcus. Aggression was related with amygdala connectivity to precuneus and superior frontal gyrus. Conduct problems were correlated with NAcc-superior frontal gyrus connectivity, and with amygdala connectivity to posterior cingulate cortex, precuneus, medial prefrontal cortex, and lingual gyrus. Results indicate, therefore, that there are NAcc and amygdala functional connections specifically associated with DBD or with ADHD, and that atypical behaviors common to both disorders are related to changes in functional connectivity of the NAcc and of the amygdala. In conclusion, the dimensional approach may complement the categorical approach in evaluating the neurobiology of DBD and of ADHD

O Transtorno de Oposição e Desafio (TOD) é definido por um padrão recorrente de comportamento desafiante, desobediente e hostil com início na infância e adolescência e caracteriza-se por uma alta taxa de comorbidades. Estudos longitudinais apontam o TOD na infância como um dos principais preditores de psicopatologia na idade adulta. Uma possível explicação para a grande heterogeneidade de comorbidades e trajetórias longitudinais é de que o diagnóstico de TOD abrange distintas dimensões de sintomas, cada qual com seu desfecho. O primeiro objetivo desta tese foi a validação das distintas dimensões do TOD em uma amostra comunitária Brasileira composta de 2512 sujeitos. Através de análise fatorial confirmatória, demonstramos que o modelo que melhor representa a heterogeneidade do TOD é composto por três dimensões: a dimensão \"argumentative/defiant\" que está associada com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH); a dimensão \"vindictiveness\" que possui associação com transtorno de conduta (TC); e a dimensão \"angry/irritable mood\" onde predominam as associações com transtornos depressivos e de ansiedade. O objetivo seguinte foi investigar o papel da dimensão irritável na classificação nosológica dos transtornos mentais na infância e adolescência. A apresentação da irritabilidade é um aspecto crucial: irritabilidade crônica caracterizada por baixa tolerância à frustração e frequentes explosões de raiva, que é distinta da apresentação episódica, associada ao diagnóstico Transtorno de Humor Bipolar (TB). \"Severe mood dysregulation\", \"disruptive mood dysregulation disorder\", ou dimensão irritável do TOD são formas distintas de classificar o fenótipo de irritabilidade crônica. Entretanto, independente da classificação utilizada, a alta taxa de comorbidades é invariavelmente o denominador comum em estudos sobre irritabilidade. Neste sentido, examinamos o impacto da irritabilidade como uma dimensão subjacente a vários transtornos. Para tanto, avaliamos o impacto da dimensão irritável do TOD através de vários cenários: indivíduos sem diagnóstico, indivíduos com TDAH e sujeitos com transtornos emocionais. Esta 9 investigação foi realizada em duas amostras, uma brasileira constituída por 2.512 sujeitos e uma amostra britânica composta de 7.977 sujeitos. Os resultados demonstram que a irritabilidade está associada ao aumento do prejuízo funcional independente do diagnóstico comórbido concomitante. Seguindo esta linha, investigamos a influência genética na etiologia da irritabilidade. Para tanto, criamos um escore poligênico que incluiu polimorfismos associados à baixa tolerância à frustração, raiva, agressividade reativa e labilidade emocional. O escore poligênico foi altamente preditivo dos níveis de irritabilidade em 350 sujeitos da amostra brasileira. A associação foi específica para irritabilidade e não foi significativa para TDAH, TOD ou medidas contínuas de sintomas. Além disso, a influência genética se manteve mesmo quando fatores ambientais foram incluídos no modelo estatístico. Por fim, quando testada em diferentes ambientes, a influência genética na etiologia da irritabilidade foi mais importante em ambientes de alto risco, sugerindo uma correlação gene-ambiente (rGE). Concluindo, nossos resultados sugerem que a irritabilidade se caracteriza como um traço dimensional subjacente a inúmeros transtornos na infância e adolescência e agregando impacto e prejuízo funcional. Neste sentido, o constructo da irritabilidade se enquadra no conceito do \"Research Domain Criteria\" (RDoC) que propõe o entendimento dos transtornos mentais através de dimensões subjacentes aos diagnósticos clínicos / The Oppositional Defiant Disorder (ODD) is defined as a pattern of disobedient, hostile and defiant behavior beginning in childhood or adolescence and often accompanied by a wide range of comorbidities. Longitudinal studies support ODD as a predictor of psychopathology in adulthood. A potential explanation for such heterogeneity of comorbidities and longitudinal trajectories is that ODD diagnosis encompasses distinct clusters of symptoms, each with its outcome. The first aim of this work was the validation of ODD dimensions in a Brazilian community sample of 2512 subjects. Confirmatory factorial analysis showed that the best model for ODD comprised three dimensions: an \"argumentative/defiant\" dimension, which associates with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD); a \"vindictiveness\" dimension, which associates with conduct disorder (CD); and an \"angry/irritable\" dimension where emotional disorders such as depression and anxiety are the most common associations. The next step was the investigation of the role of the irritable dimension of oppositionality in diagnostic classifications of childhood mental disorders. The pattern of irritability is a crucial point: its chronic presentation as easy annoyance and frequent temper outbursts should be differentiated from the episodic course of irritability associated with the specific diagnosis of Bipolar Disorder (BD). \"Severe mood dysregulation\", \"disruptive mood dysregulation disorder\", and the irritable dimension of oppositionality are different ways to classify the chronic irritability phenotype. However, regardless of the classification, the high rate of comorbidities is invariably the common denominator in studies of irritability. Therefore, we examined the impact of irritability as a dimension cutting across multiple settings: individuals without any diagnosis, subjects with ADHD, and also those with emotional disorders. For that we used two samples, one from Brazil, with 2.512 subjects, and one from the UK, with 7.977 individuals. Results showed that irritability associates with increased functional impairment regardless of concurrent comorbid status. We then investigated the genetic influence on the etiology of irritability. A polygenic score was generated encompassing polymorphisms previously associated with anger, emotional lability and reactive aggression. The polygenic score significantly predicted irritability in 350 subjects in the brazilian sample, yet failed to predict ADHD, ODD, CD and continuous measures of symptoms. Moreover, the association between the polygenic score and irritability remained significant even after taking into account environmental factors. Finally, when stratified across diverse levels of environmental risk, genetic influence upon the etiology of irritability appears to be stronger in high-risk environments. Taken together, our results suggest that irritability is characterized as a dimensional trait that underlies multiple disorders, adding functional impairment. Thus, the construct of irritability fits well within the concept of Research Domain Criteria (RDoC) that suggests that mental disorders should be understood through dimensions underlying diagnostic categories

Os transtornos do comportamento disruptivo (TDC), representados pelo transtorno de oposição desafiante e pelo transtorno de conduta, e o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) são transtornos intimamente relacionados. Teorias e estudos sugerem o envolvimento de regiões relacionadas ao processamento de emoções e de recompensas, entre elas a amígdala e o núcleo accumbens (NAcc), em ambos os transtornos. Avaliar as conexões cerebrais do NAcc e da amígdala nos TCD e no TDAH pode contribuir para a elucidação da neurobiologia dos transtornos e de comportamentos relacionados. O objetivo do presente estudo foi caracterizar a conectividade funcional do NAcc e da amígdala em crianças com TDAH e com TCD e avaliar a relação entre a conectividade funcional destas regiões e comportamentos atípicos característicos e comuns a ambos os transtornos. Neste estudo, crianças (idade média = 11,28 anos) classificadas como apresentando TCD (n=22), TDAH (n=25) ou desenvolvimento típico (DT; n=236) foram submetidas a sessão de ressonância magnética funcional de repouso. Foi avaliada a conectividade funcional de repouso de 2 regiões de interesse (NAcc e amígdala) ao restante do cérebro. Em uma abordagem categórica, os mapas de conectividade foram comparados entre os grupos. Além disto, em uma abordagem dimensional, conectividade funcional do NAcc e da amígdala foi correlacionada a pontuações em 3 dimensões de comportamento: desatenção/hiperatividade, agressividade e problemas de conduta, gerando 3 mapas de correlação (conectividade x comportamento) para cada região. Nesta etapa toda a amostra foi incluída (n=283). Os resultados da abordagem categórica mostraram algumas conexões específicas do TCD e do TDAH. As conexões do NAcc à insula posterior e ao precuneus diferenciaram os TCD do DT e do TDAH. A conexão entre amígdala e giro lingual diferenciou TDAH de DT e de TCD. O TDAH também exibiu conectividade atípica da amígadala com o giro pré-central e com o lóbulo parietal inferior, comparado a crianças com DT. Não foi encontrada conectividade funcional alterada do NAcc em crianças com TDAH ou da amígdala em crianças com TCD, comparadas a crianças com DT. A abordagem dimensional demonstrou um padrão diferente de resultados. Pontuações de desatenção/hiperatividade e agressividade estiveram associadas a conectividade do NAcc ao giro fusiforme e ao córtex pré-frontal dorso-medial. Desatenção/ hiperatividade esteve correlacionada com conectividade da amígdala ao lóbulo parietal inferior, ao giro temporal médio e ao sulco pré-central superior. Agressividade esteve correlacionada com conectividade da amígdala ao precuneus e ao giro frontal superior. Problemas de conduta estiveram correlacionados com a conectividade NAcc-giro frontal superior e com a conectividade da amígdala ao giro cingulado posterior, ao precuneus, ao córtex pré-frontal medial e ao giro lingual. Os resultados indicam, portanto, que existem conexões funcionais do NAcc e da amígdala especificamente associadas aos TCD ou ao TDAH e que comportamentos atípicos comuns a ambos os transtornos estão relacionados a alterações na conectividade funcional do NAcc e da amígdala. Concluindo, a abordagem dimensional pode complementar a abordagem categórica na avaliação da neurobiologia dos TCD e do TDAH / Disruptive behavior disorders (DBD), represented by oppositional defiant disorder and conduct disorder, and attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) are intrinsically related disorders. Theories and studies suggest the involvement of regions related to emotional and reward processing, among them the amygdala and the nucleus accumbens (NAcc), in both disorders. Evaluating brain connections of the NAcc and of the amygdala in DBD and in ADHD may contribute to elucidate the neurobiology of the disorders and of related behaviors. The objective of this study was to characterize functional connectivity of the NAcc and of the amygdala in children with ADHD and with DBD, and to evaluated the relationship between functional connectivity of those regions and atypical behaviors characteristic and common to both disorders. In this study, children (mean age= 11.28 years) classified as DBD (n=22), ADHD (n=25), or typical development (TD; n=236) underwent resting-state functional magnetic resonance imaging session. Whole-brain resting-state functional connectivity of 2 regions of interest (NAcc and amygdala) was evaluated. In a categorical approach, connectivity maps were compared between groups. Furthermore, in a dimensional approach, functional connectivity of the NAcc and of the amygdala was correlated to scores in 3 behavior dimensions: inattention/hyperactivity, aggressiveness, and conduct problems, producing 3 correlation maps (connectivity vs. behavior) for each region. For this phase the entire sample was included (n=283). Results from the categorical approach showed some connections specific to DBD and to ADHD. NAcc connections to posterior insula and to precuneus differed DBD from TD and from ADHD. The connection between amygdala and lingual gyrus differed ADHD from TDC and from DBD. ADHD also exhibited atypical amygdala connectivity with precentral gyrus and with inferior parietal lobule, compared to children with TD. There was no altered NAcc functional connectivity in children with ADHD or altered amygdala functional connectivity in children with DBD, compared to children with TD. The dimensional approach showed a different pattern of results. Inattention/hyperactivity and aggression scores were associated with NAcc connectivity to fusiform gyrus and dorsomedial prefrontal cortex. Inattention/hyperactivity was correlated with amygdala connectivity to inferior parietal lobule, middle temporal gyrus, and superior precentral sulcus. Aggression was related with amygdala connectivity to precuneus and superior frontal gyrus. Conduct problems were correlated with NAcc-superior frontal gyrus connectivity, and with amygdala connectivity to posterior cingulate cortex, precuneus, medial prefrontal cortex, and lingual gyrus. Results indicate, therefore, that there are NAcc and amygdala functional connections specifically associated with DBD or with ADHD, and that atypical behaviors common to both disorders are related to changes in functional connectivity of the NAcc and of the amygdala. In conclusion, the dimensional approach may complement the categorical approach in evaluating the neurobiology of DBD and of ADHD