Ce travail évalue le potentiel du zinc et plus particulièrement des terres rares à tracer les différents processus le long d’une catena issue d’une formation carbonatée constituée d’une succession de bancs marneux et calcaires, et ayant subi des processus de décarbonatation, des conditions redox en lien avec l’hydromorphie et de l’éluviation. L’approche choisie repose (i) sur la spéciation des terres rares, à l’aide de méthodes physiques et chimiques, dans les traits pédologiques formés par les différents processus et des matériaux aux dépens desquels ils se sont développés, (ii) sur la quantification par bilan de masse des flux de terres rares et éléments majeurs associés. Ce travail a nécessité deux mises aux points méthodologiques : une méthode de normalisation des terres rares, basée sur l’enfoncement des fronts de transformation afin de quantifier l’impact des processus successifs sur le fractionnement des terres rares ; une méthodologie de reconstruction des matériaux parentaux pour chacun des horizons, l’approche par bilan de masse nécessitant une connaissance des stocks initiaux. L’impact de deux processus sur les fractionnements de terres rares est ensuite plus particulièrement abordé : la décarbonatation des matériaux parentaux et les processus d’oxydo-réduction. On montre ainsi l’importance de comparer les quantités mises en solution aux flux calculés par les bilans de masse pour prédire le devenir des éléments libérés et l’intérêt des terres rares pour quantifier les cycles de dissolution/précipitation des oxydes de fer et de manganèse. / This project aims at considering the potential of zinc and rare earth element (REEs) at quantifying pedogenetic processes along a soil sequence developed from a limestone formation consisting in a succession of marl and limestone strata which underwent carbonate dissolution, redox cycles related to soil hydromorphy and eluviation. The chosen approach relies on (i) the speciation of rare earth elements - by a method combining sequential extractions and physical separations - in the pedological features resulting from the different processes and in the materials from which they developed; (ii) the quantification of the REE and major element fluxes by mass balance calculation. To do so, two methodologies were developed: a methodology of normalization of REEs based on the theory of transformation fronts to quantify the impact of the processes on REE fractionations; an innovative approach of the reconstruction of the former parent material for each soil horizon as mass balance calculation requires the quantification of initial stocks in elements. Two processes were then further studied: carbonate dissolution and redox processes. We thus point out the necessity to compare max fluxes as computed by mass balance to quantities released by carbonate dissolution in order to forecast the fate of elements released into the soil solution. We also evidenced the potential of REEs to quantify the dissolution/precipitation cycles of iron and manganese oxides.

Thesis advisor: Yvette D. Kuiper / Crystallographic Preferred Orientations (CPO) are common in deformed rocks, and usually result from crystal plastic deformation by dislocation creep. Whether deformation mechanisms that occur at lower differential stress and lower temperature than dislocation creep, such as Dissolution-Precipitation Creep (DPC), may result in the development of a CPO is less certain. DPC, a process also known as pressure-solution creep or dissolution creep, has caused substantial removal and reprecipitation of quartz within the Purgatory Conglomerate of Rhode Island. The conglomerate is exposed within the southeastern region of the Pennsylvanian Narragansett basin and experienced folding during the Alleghanian orogeny. Strain within the southeastern portion of the Narragansett basin increases from west to east and is associated with a metamorphic gradient from very low grade greenschist facies in the west to the lower biotite zone in the east. Within the Pugatory Conglomerate DPC has led to the dissolution of quartz along cobble surfaces perpendicular to the shortening direction, and to be precipitated as overgrowths at the ends of the cobbles (strain shadows), parallel to the maximum extension direction. This offers a unique opportunity to study the effects of dissolution and precipitation separately, because the quartz grains within the cobbles experienced dissolution only, while precipitation occurred in the strain shadows. Cathodoluminescence (CL) analysis was conducted on regions within the strain shadow in order to determine what amount of the quartz was formed authigenically. The results suggest that quartz-rich areas of the strain shadow were comprised primarily of authigenic quartz and formed channels or wedges. Electron Backscatter Diffraction (EBSD) analysis was used to test whether quartz dissolution processes within the cobbles and/or quartz precipitation within the strain shadows resulted in CPO development. Quartz grain c-axis orientations of various domains within the cobbles and strain shadows indicate that CPO patterns are absent in both domains of dissolution and of precipitation irrespective of the degree of strain or metamorphic grade. The existence of discrete mica selvages along the cobble margins suggests that quartz dissolution only occurred along the cobble surface and did not affect the grains, or result in a CPO, within the cobble's interior. Quartz precipitation within the strain shadows did not result in a CPO, probably because the strain shadows are truly localized regions of low strain with little to no differential stress, allowing quartz grain growth in random orientations. / Thesis (MS) — Boston College, 2010. / Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences. / Discipline: Geology and Geophysics.

Diploma thesis "Constitutional transformation and dissolution of Czechoslovak Federation after November 1989" is focused on legislative reflection of political changes in a federation in which one of the two nations' state-law ambitions have never been sufficiently fulfilled. This situation resulted into the dissolution of the federation that happened as an outcome of political negotiations of either republic's political representations that have endeavored to proceed with as legal means as possible, however mostly created ad hoc. The aim of this thesis is to describe these legal means of legal dissolution of a state since their political formulation, through their origination until their final acceptance. First part of this diploma thesis describes the origination of Czechoslovak Federation in 1968, interruption of the federalization processes in the times of so-called normalizations and continuance of this process after the changes in 1989 including drafts of a communist constitution and an opposition constitution towards the end of this year. Second part of this diploma thesis describes transformation of the Czechoslovak Federation as it happened in the first year after the Velvet revolution. This part also includes disquisition about integrating elements of a federative state as well as it is...

A dissolução do carbonato está ligada à circulação dos oceanos e às variações climáticas. Através desse estudo foi possível identificar, durante o último ciclo glacial (150 mil anos), três eventos de dissolução na Bacia de Santos, durantes os estágios isotópicos marinhos 5d, 5b e 4. Para isso foram utilizados indicadores de dissolução micropaleontológicos, geoquímicos e sedimentares. Através destes indicadores foi possível inferir quais processos estão associados à dissolução do carbonato durante estes períodos. Os indicadores micropaleontológicos densidade área (ρA), espécies resistentes à dissolução (ERD e BDI) e índice de fragmentação (IF) foram capazes de identificar o início dos eventos de dissolução, enquanto os indicadores de variação tamanho de grão no sedimento bruto, teor de carbonato de cálcio (%CaCO3) em diferentes frações de tamanho, razão entre foraminíferos bentônicos e planctônicos (B/P) e peso normalizado (SBW) foram relacionados ao auge da dissolução. Os indicadores com base em cocolitoforídeos (CEX\'), índice Broecker/Clark e índice Chiu/Broecker apresentaram resultados inconclusivos. Observou-se que durante os três eventos de dissolução houve um aumento na contribuição de uma massa d\'água de origem sul (mais corrosiva ao carbonato) na região, indicado a partir da variação de δ13Cbentônico. Os eventos de dissolução também coincidiram com o aumento do aporte de sedimento não-carbonático (indicador de aporte continental, Fe/Ti e Ti/Ca). Os indicadores de paleoprodutividade (PP, RN e razão G. bulloides/G. ruber) não indicaram um aumento de produtividade primária durante os eventos de dissolução, de modo que a produtividade não foi considerada como um dos processos principais que induziram os eventos de dissolução neste estudo. As profundidades em que estes testemunhos se encontram (∼2000 m) também eliminam a possibilidade de que a dissolução tenha ocorrido em função da variação da posição da lisoclina, mesmo considerando que esta tenha estado ∼1000 m mais rasa durante o último período glacial. Desta forma, acreditamos que os eventos de dissolução estejam relacionados com a maior contribuição de uma massa d\'água de sul, mais corrosiva ao carbonato, em torno de 2000 m de profundidade, durante os MIS 5d, 5b e 4, como resultado da reorganização das massas d\'água profundas na região (uma redução na intensidade da AMOC) nestes períodos. / The calcium carbonate dissolution is linked to ocean circulation and climate change. Through this study it was possible to identify, during last glacial cycle (150 kyrs), three dissolution events occurring in the Santos Basin, during MIS 5d, 5b and 4. For this, micropaleontological, geochemical and sedimentary proxies were used. Through these proxies it was possible to infer which processes are associated with the carbonate dissolution during this period. The micropaleontological proxies of area density (ρA), dissolution resistent species (ERD and BDI) and fragmentation index (IF), were able to identify the beginning of the dissolution events, while the proxies of grain size variation, calcium carbonate content in different size fractions, benthic/planktonic ratio (B/P) and size normalized weight (SBW) were related with the dissolution peak. The proxies based in cocoliths (CEX\'), Broecker/Clark Index and Chiu/Broecker Index presented inconclusive results. It was observed that during the three dissolution events there was an increase in the contribution of the water mass of southern origin (more corrosive to the carbonate) in the region, indicated from the variation of δ13C in benthic foraminifera. This increase also coincided with the increase in the contribution of non-carbonate sediment (continental input indicator -IAC, Fe/Ca and Ti/Ca). The paleoproductivity proxies (based in cocoliths - PP, RN, and G. bulloides/G. ruber ratio) did not indicate an increase in primary productivity during dissolution events, therefore productivity was not considered as one of the processes that led to dissolution in this study. The depths at which these sediment cores are found (∼2000 m) also eliminate the possibility that the dissolution occurred as a function of the variation of the position of the lysocline, even if considering that it was ∼1000 m shallower during the last glacial period. In this way, we believe that the dissolution events are related to an increased southern-sourced water mass more corrosive to the carbonate during MIS 5d, 5b and 4, which implies the reorganization of the water masses in the region and a reduction in the strength of AMOC during these periods.

O presente trabalho teve como objetivo desenvolver metodologia para avaliação da dissolução intrínseca (DI) de amostras de albendazol (ABZ) e mebendazol (MBZ), empregando-se o método de disco rotativo. Inicialmente foi realizada a caracterização físico-química dos fármacos, empregando-se os ensaios de termogravimetria (TG), calorimetria exploratória diferencial (DSC), difratometria de raios X (DRX), microscopia eletrônica de varredura (MEV), densidade verdadeira, área superficial e tamanho de partícula, para sete amostras de ABZ e oito de MBZ. Com as análises de DRX e DSC foi possível verificar a presença dos polimorfos I e II, além de outras estruturas cristalinas nas amostras de ABZ. Em relação ao MBZ foi possível identificar os polimorfos A, C e a mistura destes polimorfos. Mediante o ensaio de solubilidade, verificou-se que as amostras que possuem o polimorfo C foram as mais solúveis nos meios de HCl 0,1N e suco gástrico. Finalmente, desenvolveu-se a metodologia para a avaliação da DI de ABZ e MBZ. Para avaliar o impacto das condições de ensaio na DI, escolheu-se uma amostra de ambos fármacos, que foi submetida a diferentes ensaios conforme delineamento experimental ortogonal de Taguchi do tipo L9(34). Verificou-se que tanto para o ABZ quanto para o MBZ, a variável que apresentou maior impacto na velocidade de dissolução intrínseca (VDI) foi o meio de dissolução. Dessa maneira, selecionaram-se as condições para a realização dos ensaios comparativos entre as amostras (diferentes fornecedores). Observou-se que as amostras que apresentam o polimorfo II (ABZ) e o C (MBZ) são aquelas que mostraram maiores valores de VDI. As condições empregadas para o estudo da VDI das amostras dos fármacos permitiram evidenciar diferenças entre os polimorfos demonstrando que a técnica de dissolução intrínseca é viável na caracterização das formas polimórficas de ABZ e MBZ. / The purpose of this study was to develop a methodology for evaluating the intrinsic dissolution (ID) of samples of albendazole (ABZ) and mebendazole (MBZ), employing the rotating disk method. Initially, a physicochemical characterization of seven samples of ABZ and eight samples of MBZ was carried out through thermogravimetric tests (TG), differential scanning calorimetry (DSC), X-ray diffraction (XRD) and scanning electron microscopy (SEM), as well as evaluations of true density, surface area and particle size. With the XRD and DSC analyses, it was possible to ascertain the presence of polymorphs I and II, as well as other crystalline structures in the ABZ samples. With regards to MBZ, it was possible to identify polymorphs A and C, as well as a mixture of these polymorphs. With the execution of a solubility test, it was ascertained that the samples with polymorph C were the most soluble in the HCl 0.1N and gastric acid media. Finally, a methodology for the evaluation of the ID of ABZ and MBZ was developed. In order to evaluate the impact of the test conditions on ID, samples of both drugs were chosen, which were then subjected to different tests, according to the L9 (34) Taguchi experimental orthogonal array. It was ascertained that for both ABZ and MBZ, the variable with the greatest impact on the intrinsic dissolution rate (IDR) was the dissolution medium. Accordingly, the conditions for the execution of comparative tests between the samples were selected (different suppliers). It was observed that the samples that presented the polymorph II (ABZ) and C (MBZ) were also those that presented the greatest IDR values. The conditions employed for the IDR study of the drug samples enabled differences between the polymorphs to be ascertained, thus demonstrating that the intrinsic dissolution technique is viable for the characterization of polymorphic forms of ABZ and MBZ.

Diferentes estratégias de flotação (reagentes, pH e rota) têm sido utilizadas na separação entre apatita e carbonatos em todo o mundo. Há evidências na literatura de que a cristalinidade afeta a flotação de apatitas e calcitas com oleato de sódio. Além disso, a dissolução dos sais semi-solúveis pode influenciar a interação entre a superfície dos minerais e os reagentes de flotação, uma vez que o mecanismo de adsorção mais importante é a precipitação de oleato de cálcio na interface sólido/líquido. Portanto, o objetivo deste trabalho é investigar a relação entre cristalinidade, cinética de dissolução e resposta à flotação de apatitas e calcitas de diferentes gêneses (ígnea, metamórfica e sedimentar) e origens. Quatro tipos de minerais foram utilizados: purificados a partir de minérios, previamente purificados, naturalmente puros e amostras de coleção. As amostras foram caracterizadas por fluorescência de raios-X e microanálise (WDS/EDS). Características físicas como densidade (d), área superficial (S) e porosidade (P) também foram determinadas. O método de Rietveld aplicado à difração de raios-X foi usado tanto para comprovar a pureza das amostras como para estudar a cristalinidade dos minerais por meio da determinação dos parâmetros de rede (distâncias a e c, e volume da cela unitária- VCU), além do grau de cristalinidade (GC), tamanho de cristalito (TC) e microdeformação (MD). Ensaios de dissolução, conduzidos na ausência de CO2, forneceram a quantidade (mol) de íons Ca2+ (nCa2+) dissolvidos em função do tempo (t) e normalizada em relação à área superficial. Os resultados se ajustam a um modelo de primeira ordem: nCa2+ = Ca2+MAX(1- e-kt). Este procedimento permitiu calcular os valores da quantidade máxima de íons Ca2+ dissolvidos (Ca2+MAX), bem como da constante cinética (k). Além disso, a velocidade de dissolução foi determinada para a etapa rápida (VR), que caracteriza o início da reação, e para a etapa lenta (VL), que ocorre nas proximidades do estado estacionário. A resposta à flotação com oleato de sódio foi determinada por meio de experimentos de microflotação. Várias relações de causa e efeito são encontradas: flotabilidade (F) versus VR, e VR versus características intrínsecas (parâmetros de rede, de cristalinidade e físicos). VR foi selecionado para participar de tais modelos, pois, caracteriza o intervalo de tempo em que o condicionamento (1 minuto) e a microflotação (1 minuto) ocorrem. Observa-se que a flotabilidade dos minerais aumenta com o aumento de VR, sugerindo que apatitas e calcitas que disponibilizam mais íons Ca2+ em solução para interagir com o oleato, exibem mais elevada flotabilidade. Equações lineares de F em função de VR em pH 8 (R = 0,97 para apatitas e R = 0,66 para calcitas) e pH 10 (R = 0,95 para apatitas e R = 0,63 para calcitas) foram encontradas. Correlações lineares múltiplas foram utilizadas para relacionar VR (em pH 8 e 10) com as características intrínsecas que exercem maior influência sobre este parâmetro. Para as apatitas, VR foi equacionado em função de GC, TC e c, enquanto para as calcitas, os parâmetros GC, TC, d e P foram selecionados para compor o modelo. Os valores de VR calculados se ajustam aos observados dentro de um intervalo de confiança de 95%. As equações lineares propostas para as apatitas foram usadas para se estimar F das amostras de Anitápolis-SC e Tapira-MG, que não foram submetidas aos ensaios de dissolução. Os valores de F calculados estão em concordância com aqueles experimentalmente determinados. / Different flotation strategies (reagents, pH and route) have been adopted to separate apatite from carbonates around the world. Literature provides evidences that crystallinity affects flotation response of apatite and calcite with sodium oleate. Furthermore, dissolution of salt-type minerals influences the interaction between mineral surface and flotation reagents, because the most important adsorption mechanism is the surface precipitation of calcium oleate onto mineral/water interface. Therefore, the objective of this research is to investigate the relationship between crystallinity, dissolution kinetics and flotation response of apatites and calcites from different genesis (igneous, metamorphic and sedimentary) and origins. Four sorts of minerals were utilized: minerals purified from ores, minerals previously purified, naturally pure minerals and collection samples. They were characterized by X-ray fluorescence and X-ray microanalysis (WDS/EDS). Physical characteristics, as specific gravity (d), surface area (S) and porosity (P), were also determined. The Rietveld method applied to X-ray diffraction data was used either to probe the purity of samples or to study the crystallinity of the minerals by means of determining their lattice parameters (a and c dimensions plus lattice volume-VCU), in addition to crystallinity degree (GC), crystallite size (TC) and microstrain (MD). Dissolution experiments, conducted in the absence of CO2, yielded curves which relate the amount (mol) of dissolved Ca2+ ions (nCa2+) versus time (t), normalized by the surface area. They fit a first order model: nCa2+ = Ca2+MAX(1- e-kt). Curve fitting via exponential adjustment was accomplished to calculate values of the maximum amount of dissolved Ca2+ ions (Ca2+MAX) and the kinetic constant (k). In addition, the dissolution rate was determined for the fast step (VR), which characterizes the beginning of the reaction, and for the slow step (VL), as it tends to the steady state. Flotation response with sodium oleate was determined by microflotation experiments. Several cause-effect relationships are found: floatability (F) versus VR, and VR versus intrinsic characteristics of minerals (lattice, crystallinity and physical parameters). VR was selected to participate in the model because it characterizes the length of time along which reagent conditioning (1 minute) plus microflotation (1 minute) take place. It is observed that F increases as VR becomes greater, suggesting that samples of apatites and calcites which place more Ca2+ ions in solution to interact with oleate exhibit higher flotation performance. Linear equations of F versus VR at pH 8 (R = 0,97 for apatites and R = 0,66 for calcites) and pH 10 (R = 0,95 for apatites and R = 0,63 for calcites) were found. Likewise, multiple linear correlations were used to relate VR (at pH 8 and 10) with the intrinsic characteristics of apatites and calcites that affect VR to a greater extent. For apatites, VR was modeled as a function of GC, TC and c, while for calcites, the parameters GC, TC d and P were selected to compose the model. The calculated VR values fit the experimental ones within 95% of confidence. The linear equations developed for apatites were used to estimate floatability of the samples from Anitápolis-SC and Tapira-MG, which were not submitted to dissolution experiments. The values of calculated floatability are in agreement with the experimental ones.

Este trabalho teve por finalidade desenvolver um método para a caracterização do perfil de dissolução de suspensões de mebendazol (MBZ), discriminatório para as formas polimórficas do fármaco. Pertencendo a classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), além da baixa solubilidade, o MBZ é bastante crítico por apresentar-se comercialmente disponível em duas formas polimórficas (A e C) e misturas destas. Além disso, pouca informação é encontrada acerca de métodos de dissolução de suspensões. O material apresentado está dividido em três capítulos, sendo o primeiro deles uma revisão da literatura sobre a dissolução de suspensões de fármacos que apresentam polimorfismo. Neste capítulo é feita uma abordagem sobre questões relacionadas ao desenvolvimento de métodos, como inserção das amostras na cuba de dissolução, agitação, uso de tensoativos no meio e a quantificação do fármaco. No segundo capítulo é apresentado o desenvolvimento do método de dissolução, com ênfase no estudo da solubilidade das formas polimórficas A e C de MBZ e sua interação com tensoativos. Foram realizados ensaios de solubilidade pelo método do equilíbrio, cálculo de concentração micelar crítica para os tensoativos lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, sendo ao final realizado delineamento experimental (DOE) para o desenvolvimento do método. Pela avaliação do DOE, o local de inserção da amostra não influencia a dissolução de MBZ, por outro lado, a presença de tensoativo, assim como a forma polimórfica empregada, exercem efeito nos resultados apresentados. A partir destas informações, o método indicado para avaliação das suspensões de MBZ com potencial discriminatório de suas formas polimórficas foi definido pela utilização do aparato 2 (pá) a 75 rpm, com 2 litros de HCl 0,1 M sem tensoativo, como meio de dissolução. No último capítulo, o método desenvolvido foi utilizado na avaliação de especialidades farmacêuticas adquiridas no Brasil e em alguns países da América Latina, sendo os respectivos perfis de dissolução, comparados por meio de uma análise multivariada de componentes principais, com formulações contendo o MBZ em diferentes proporções de polimorfos. A partir dos resultados, foi possível observar que grande parte das formulações comercializadas não apresentaram perfil de dissolução satisfatório, isso pode estar relacionado com a presença considerável de polimorfo A nas matérias-primas utilizadas, comprometendo assim a sua solubilidade. / The aim of this work was to develop a method for characterization of the dissolution profile of mebendazole (MBZ) suspensions, being discriminatory for the polymorphic forms of the drug. MBZ belongs to class II of the Biopharmaceutics Classification System (BCS), besides its low solubility, it is very critic, being commercially available in two polymorphic forms (A and C) and their mixtures. Moreover, there is low information about dissolution methods for suspensions. The text presented herein is divided into three chapters, the first chapter is a literature review about dissolution of suspensions containing drugs that present polymorphism. In this chapter is made a discussion about the variables of the method, as sample insertion in the dissolution vessel, rotation speed, use of surfactants in the dissolution medium and drug quantification. The development of the dissolution method, focused on the solubility study of MBZ polymorphic forms A and C and their interaction with surfactants is presented in the chapter 2. Some tests were performed: solubility using shake flask method, calculation of micellar critical concentration for the surfactants sodium lauryl sulphate and polysorbate 80, and an experimental design (DOE) was done for developing the method. By DOE evaluation, the sample insertion site does not influence on MBZ dissolution, but the presence of surfactant and the polymorphic form used, show effect on the results. Based on these information, the method indicated for evaluation of MBZ suspensions, with discriminatory power for its polymorphic forms was defined by using apparatus 2 (paddle) at 75 rpm and 2 L of 0.1M HCl without surfactant as dissolution medium. In chapter 3, the method developed was used to evaluate pharmaceutical suspensions from Brazil and from some countries of Latin America. The respective dissolution profiles were compared by means of multivariate analysis of principal components with formulations containing MBZ in different polymorphs ratios. From the results, it was possible to observe that a great part of the commercially available formulations do not presented a satisfactory dissolution profile, and this fact can be related to a considerable amount of the crystalline form A in the raw material, which compromises its solubility.

Estudos paleoceanográficos são baseados em indicadores indiretos, ou seja, informações sedimentológicas, paleontológicas e geoquímicas que refletem as condições ambientais dos oceanos no passado geológico. Processos tafonômicos como a dissolução podem enviesar a informação contida nestes indicadores. Porém, quando corretamente identificada, a dissolução pode se tornar uma ferramenta para caracterizar mudanças oceanográficas, como variações na distribuição das massas d’água e a acidificação dos oceanos. O objetivo deste estudo é entender como ocorre este enviesamento, identificar indicadores que determinam a presença ou ausência da dissolução e identificar alterações oceanográficas no Quaternário tardio da Bacia de Pelotas em função deste processo. Esta tese compreende várias etapas, incluindo a realização de experimentos de dissolução em varias espécies de foraminíferos provenientes do oeste do Atlântico Sul, a comparação entre dados de fauna de foraminíferos planctônicos de sedimento com as condições ambientais do oceano Atlântico Sul e, finalmente, as análises de testemunhos do Quaternário tardio da Bacia de Pelotas (foraminíferos, cocolitoforídeos, teor de carbonato, granulometria, δ18O, AMS 14C). Os experimentos geraram um ranking de susceptibilidade à dissolução para foraminíferos, identificando Orbulina universa e Hoeglundina sp. como bons indicadores de pouca dissolução, além de identificar a razão entre foraminíferos planctônicos e bentônicos como imprópria para indicar o grau de dissolução. A análise da fauna de foraminíferos planctônicos do Atlântico Sul identificou maior enviesamento por condições ambientais de fundo em áreas com massas d’água mais corrosivas provenientes do sul, bem como o viés observado nas espécies frágeis pode ser relacionado aos erros em estimativas de paleotemperaturas baseadas em censos de fauna. Baseado nos indicadores aqui elaborados, combinado com outros indicadores comuns, as alterações oceanográficas na Bacia de Pelotas indicam um aumento da dissolução em períodos glaciais em função do avanço da Água Antartica de Fundo e da Água Circumpolar Superior. Finalmente, na parte conceitual desta tese, é proposta uma definição de zona tafonômicamente ativa para sistemas pelágicos, que deve considerar a coluna d’água como seu limite superior. / Paleoceanographic studies are based on proxy data, i.e. sedimentological, paleontological and geochemical information that reflect the environmental conditions of the oceans in the geological past. Taphonomic processes such as dissolution may bias the information contained in these proxies. However, when correctly identified, dissolution can become a tool to characterize oceanographic changes, such as variations in the water masses distribution and acidification of the oceans. The purpose of this study is to understand how this bias occurs, to identify proxies that determine the presence or absence of dissolution and to identify late Quaternary oceanographic changes in the Pelotas Basin as a function of this process. This thesis comprises several stages, including dissolution experiments on several foraminifera species from the western South Atlantic, comparison between sediment plankton foraminifera fauna data with environmental conditions of the South Atlantic Ocean, and finally, the analyses of late Quaternary of the Pelotas Basin cores (foraminifera, coccolith, carbonate content, grain size, δ18O, and AMS 14C). The experiments generated a ranking of susceptibility to dissolution for foraminifera, identifying Orbulina universa and Hoeglundina sp. as good proxies of low dissolution, besides identifying the planktonic and benthic foraminifera ratio as inappropriate for indicating the degree of dissolution. The analysis of the planktonic foraminifera fauna of the South Atlantic identified greater bias due to bottom environmental conditions in areas with more corrosive water masses from the south, as well as the observed bias in fragile species may be related to errors in paleotemperature estimates based on fauna census counts. Based on the proxies developed here, and other indicators frequently used, the late Quaternary oceanographic changes in the Pelotas Basin indicate an increase of the dissolution in glacial periods due to the advance of Antarctic Bottom Water and Upper Circumpolar Deep Water. Finally, in the conceptual part of this thesis, a taphonomically active zone for pelagic systems is proposed, which should consider the water column as its upper limit.

A dissolução de um fármaco a partir de uma forma farmacêutica (FF) sólida oral é um pré-requisito para que o mesmo seja absorvido pelo organismo e cumpra seus efeitos terapêuticos. O ensaio de dissolução de medicamentos permite avaliar a quantidade de princípio ativo que é liberado a partir de sua FF, mimetizando in vitro o processo que ocorre no trato gastrointestinal (TGI). O DDDPlus® é o único programa de computador dedicado exclusivamente a simular ensaios de dissolução. O objetivo deste trabalho foi avaliar a capacidade do programa de computador DDDPlus® em fornecer perfis de dissolução in silico de comprimidos matriciais contendo metformina semelhantes aos perfis de dissolução in vitro e avaliar a possibilidade de substituir a comparação de perfis de dissolução in vitro de diferentes formulações de comprimidos matriciais contendo metformina pela comparação de perfis de dissolução in silico fornecidos pelo DDDPlus®.Para tanto, um planejamento estatístico foi realizado para obtenção de perfis de dissolução, variando a velocidade das pás e o uso do sinker. Os perfis de dissolução de 3 formulações teste (T1, T2 e T3) de comprimidos de liberação modificada por matriz polimérica contendo metformina foram comparadas pelos métodos de eficiência de dissolução (ED), tempo médio de dissolução (TMD), fator de diferença (f2) e fator de semelhança (f1). Os resultados indicaram o uso do sinker como fator determinante para a ED e TMD. Assim, o método que utilizava o sinker e a velocidade das pás de 50RPM foi utilizado para avaliar 4 produtos comercializados no Brasil. No DDDPlus® os ensaios de dissolução in vitro das formulações T1, T2 e T3 foram otimizadas para a obtenção das constantes de calibração (CC), as CC foram utilizadas para simular os ensaios de dissolução de T1, T2 e T3 em velocidades de 25 e 50RPM. Os perfis de dissolução simulados foram comparados aos perfis observados, resultando em valores de R2. Valores de R2 acima de 0,90 foram obtidos para todas as simulações realizadas utilizando CC de ensaios in vitro que utilizaram sinker, indicando o potencial do programa em auxiliar o desenvolvimento de novas formulações. Valores de R2 abaixo de 0,70 foram obtidos após a simulação de ensaios utilizando CC de ensaios in vitro que não utilizavam o sinker, indicando que o programa de computador não previu a adesão do comprimido ao fundo da cuba de dissolução durante o ensaio. Os perfis de dissolução simulados das formulações T1, T2 e T3 foram comparadas por f1 e f2 com os perfis de dissolução dos produtos do mercado. Tais comparações concluíram que o software não é indicado como substituto dos ensaios in vitro quando se almeja comparar perfis de dissolução. / Dissolution of a drug from an oral solid pharmaceutical form (FF) is a prerequisite for it to be absorbed by the body and to fulfill its therapeutic effects. in vitroDrug dissolution assay allows the amount of active principle released from a FF and mimics the in vivo the process that occurs in the gastrointestinal tract (TGI). DDDPlus® is the only computer program dedicated exclusively to simulating dissolution testing. The objective of this work was to evaluate the ability of DDDPlus® software to provide in silico dissolution profiles of matrix tablets containing metformin similar to in vitro dissolution profiles and to evaluate the possibility of replacing in vitro dissolution profiles comparison of different formulations of matrix tablets containing metformin for a comparison of in silico dissolution profiles provided by DDDPlus®. For this purpose, a statistical design was used, varying agitation speed and the use of sinker to obtain dissolution profiles for 3 test formulations (T1, T2 and T3) of polymer matrix-modified release tablets containing metformin. Dissolution profiles were compared by means of dissolution efficiency (ED), mean dissolution time (TMD), difference factor (f2) and similarity factor (f1). The results indicated the use of sinker as a determinant factor for ED and TMD. Thus, the method that used sinker and agitation speed of 50RPM was used to evaluate 4 products commercialized in Brazil. in vitro dissolution tests of the T1, T2 and T3 formulations were optimized using In DDDPlus® to obtain the calibration constants (CC), which were used to simulate dissolution profiles of T1, T2 and T3 at speeds of 25 and 50RPM. in silico dissolution profiles were compared to in vitro dissolution profiles, resulting in R2 values. R2 values above 0.90 were obtained for all simulations performed using CC from in vitro assays using sinker, indicating the potential of the program to assist the development of new formulations. R2 values below 0.70 were obtained after the simulation of assays using CC from in vitro assays that did not use the sinker, indicating that the computer program did not predict adhesion of the tablet to the bottom of the dissolution cell during the assay. The simulated dissolution profiles of the T1, T2 and T3 formulations were compared by f1 and f2 with the dissolution profiles of the market products. Such comparisons concluded that the software is not indicated as a substitute for in vitro assays when comparing dissolution profiles is desired.

A talidomida (TLD) é um fármaco usado no tratamento de lesões associadas ao eritema nodoso leprótico, úlceras aftóides em pacientes HIV+/AIDS, algumas doenças crônico-degenerativas e mieloma múltiplo refratário à quimioterapia. Porém, apresenta problemas relacionados à sua farmacocinética, é pouco hidrossolúvel, e, por conseguinte, apresenta lenta e variável absorção no trato gastrintestinal. Uma proposta inédita que pode ser de interesse clínico é a formulação de uma dispersão sólida para a via oral, que permita a modulação da dissolução e biodisponibilidade da talidomida. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e caracterizar dispersões sólidas (DS) contendo carreadores autoemulsionáveis e TLD, veiculado em cápsulas duras, a fim de melhorar as propriedades biofarmacêuticas do fármaco. Foram desenvolvidas formulações de TLD dispersa em Gelucire® (GEL) ou Kolliphor® (TPGS), associadas ou não a um adjuvante que em geral, diminui a recristalização de fármacos, a polivilpirrolidona (PVP K30). A técnica utilizada para preparar as DS foi o método de evaporação de solvente. A caracterização físico-química foi realizada por microscopia eletrônica de varredura (MEV), difração de raios-X (DRX), calorimetria exploratória diferencial (DSC) acoplada a células de aquecimento (Hot Stage), sugeriu formação de DS semicristalinas. A espectroscopia Infravermelha (IV), juntamente com DRX, demonstrou que a porção cristalina remanescente corresponde ao polimorfo α. A dissolução in vitro do fármaco a partir das DS foi significativamente melhor quando comparada ao fármaco isolado ou ao controle com amido. No tempo limite de 120 minutos, as DS tiveram percentual de dissolução em torno de 90%, enquanto o fármaco isolado de 50%, e o controle com amido de 70%. O estudo de solubilidade aquosa com diferentes excessos de fármaco foi realizado com o intuito de verificar se as DS eram capazes de manter o aumento da solubilidade aparente (estado de supersaturação) por um longo período de tempo. Foram obtidos incrementos da solubilidade aparente de até 3x superiores a do fármaco isolado, mas a capacidade solubilizante das DS mostrou-se saturável. Como conclusão, os resultados das análises físico-químicas, perfil de dissolução e solubilidade sugerem que a associação da talidomida com os carreadores autoemulsionáveis proporcionou melhora nas propriedades biofarmacêuticas da TLD, e criam perspectivas de investigação futuras, tais como a avaliação da permeabilidade intestinal in vitro. / Thalidomide (TLD) is a drug used for the treatment of lesions associated to the erythema nodosum leprosum, aphthous ulcers in HIV + / AIDS patients, some chronic diseases, and multiple myeloma refractory to chemotherapy. However, the drug is poorly aqueous soluble, and therefore presents slow and variable absorption in the gastrointestinal tract. An innovative proposal, which could be of clinical interest, is the formulation of oral solid dispersions, which allow modulation of dissolution, solubility, and, therefore, bioavailability of thalidomide. The objective of this study was to develop and characterize solid dispersions (DS) containing self-emulsifying carriers and TLD, filled in hard capsules, aiming to improve the biopharmaceutical properties of the drug. TLD has been dispersed in Gelucire® (GEL) or Kolliphor® (TPGS), associated or not to an excipient that usually decreases the drug recrystallization, polyvinylpyrrolidone (PVP K30). The technique used for preparing the DS was the solvent evaporation method. The physicochemical characterization by scanning electron microscopy (SEM), X-ray diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC) coupled to heating cells (Hot Stage), indicated the formation of semi crystalline DS. Infrared spectroscopy (IR), together with XRD, showed that the remaining crystalline portion corresponds to the polymorph α. The in vitro dissolution of the drug from the DS was significantly higher when compared to the drug alone, or the control with starch. At 120 min, the percentage of TLD dissolved from DS was around 90%, while drug alone showed 50% and drug+starch showed 70% dissolution. The aqueous solubility study performed with different drug excess assessed whether the DS were able to maintain the increase in apparent solubility (supersaturation state) for a long period of time. Increments around 3x were obtained in the apparent solubility, but the solubilizing ability of DS was found to be saturable. In conclusion, the results of physicochemical analysis, dissolution profile and aqueous solubility suggest that the association of thalidomide with self-emulsifying carriers provided improvement on the biopharmaceutical properties of TLD, and opened future research perspectives, such as the assessment of intestinal permeability in vitro.