京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(人間健康科学) / 甲第19179号 / 人健博第27号 / 新制||人健||3(附属図書館) / 32171 / 京都大学大学院医学研究科人間健康科学系専攻 / (主査)教授 三谷 章, 教授 村井 俊哉, 教授 精山 明敏 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Human Health Sciences / Kyoto University / DFAM

Agir de façon optimale dans un environnement incertain nécessite d'évaluer et de comparer les coûts et bénéfices des différentes alternatives. Cela implique aussi de réguler et de contrôler le comportement de façon flexible pour optimiser les périodes de recherche de gains ou de ressources et les périodes d'exploitation des acquis. Une des hypothèses actuelles sur les mécanismes neurobiologiques impliqués, propose que cortex cingulaire antérieur (CCA), associé à l’évaluation de l’action, et cortex préfrontal dorsolatéral (CPFdl), associé au contrôle cognitif, interagiraient pour réguler le comportement. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de préciser le rôle joué par le CCA dans la détection et l’évaluation des performances ainsi que ses interactions avec le CPFdl au sein d'une boucle du contrôle cognitif. Menés grâce à des enregistrements électrophysiologiques chez le singe en comportement, ils apportent des précisions sur la séquence d’activation du CCA et du CPFdl dans la bande de fréquences gamma lors de l'adaptation du comportement. L’étude des potentiels de champs locaux de ces deux régions amènent à poser des hypothèses sur les mécanismes oscillatoires sous-jacents et notamment sur le rôle des communications basses fréquences entre le CCA et le CPFdl et leur implication différentielle entre recherche et exploitation. / Acting optimally in uncertain environments requires evaluating costs and benefits of choosing each alternative. It also requires to flexibly regulate between exploration for and exploitation of resources. One current hypothesis is that the anterior cingulate cortex (ACC), involved in action valuation, and dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC), involved in cognitive control, interact to elaborate an optimal regulation of behaviour. Studies achieved during this thesis allowed to precise the role of ACC in the detection and valuation of action outcomes as well as to describe the interactions with dlPFC in a cognitive control loop. Thanks to neurophysiological recordings in behaving monkey our work give new clues on the sequential activation of ACC and dlPFC during adaptation. The analyses of local field potentials allowed us to suggest hypotheses on the underlying oscillatory mechanisms, in particular on low frequency communications between ACC and dlPFC, and their modulation during exploration and exploitation.

Humans are a social species. Automatic affective responses generated by neural systems wired into our brains create a moral intuition or “gut-feeling” of wrong and right that guides our moral judgments. Humans are also an intelligent, problem solving and planning species with neural structures that enable cognitive control and the ability to reason about the costs and benefits of decisions, and moral judgments, not the least. Previous research suggests that moral intuition and moral reasoning operates on different neural networks - a dual process of moral cognition, that sometimes gives rise to an inner conflict in moral judgments. Early lesion studies found correlations between damage to the ventromedial prefrontal cortex (VMPFC) and changes in moral behaviour. This has been further established through brain imaging studies and the suggestion is that VMPFC mediates affective signals from the amygdala in moral decision making and is highly involved in generating the gut-feeling of right and wrong. However, some moral issues are complex and demand higher level processing than intuition, and the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) seems to be responsible for the rational, cost-benefit reasoning during moral judgments. Further, recent research suggests that during moral judgments, the brain employ neural systems that generates the representation of value, perspective and cognitive control as well as the representation of the mental and emotional states of others. The present thesis aims to investigate prominent and up to date research on the neural correlates of necessary components in moral cognition, and to examine the function of moral intuition versus reason in relation to current complex moral issues. Moral intuition is supposedly an adaption to favour “us” before “them”, not to be concerned with large scale cooperation, which may explain why we treat many moral issues with ignorance. Understanding how the moral brain works involve understanding what sort of tasks the neural mechanisms in moral cognition evolved to handle, which may explain why some modern issues are so difficult to solve.

Attention biases to trauma-related information contribute to symptom maintenance in Posttraumatic Stress Disorder (PTSD); this phenomenon has been observed through various behavioral studies, although findings from studies using a precise, direct bias task, the dot probe, have been mixed. PTSD neuroimaging studies have indicated atypical function in specific brain regions involved with attention bias; when viewing emotionally-salient cues or engaging in tasks that require attention, individuals with PTSD have demonstrated altered activity in brain regions implicated in cognitive control and attention allocation, including the medial prefrontal cortex (mPFC), dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) and amygdala. However, remarkably few PTSD neuroimaging studies have employed tasks that both measure attentional strategies being engaged and include emotionally-salient information. In the current study of attention biases in highly traumatized African-American adults, a version of the dot probe task that includes stimuli that are both salient (threatening facial expressions) and relevant (photographs of African-American faces) was administered to 19 participants with and without PTSD during functional magnetic resonance imaging (fMRI). I hypothesized that: 1) individuals with PTSD would show a significantly greater attention bias to threatening faces than traumatized controls; 2) PTSD symptoms would be associated with a significantly greater attentional bias toward threat expressed in African-American, but not Caucasian, faces; 3) PTSD symptoms would be significantly associated with abnormal activity in the mPFC, dlPFC, and amygdala during presentation of threatening faces. Behavioral data did not provide evidence of attentional biases associated with PTSD. However, increased activation in the dlPFC and regions of the mPFC in response to threat cues was found in individuals with PTSD, relative to traumatized controls without PTSD; this may reflect hyper-engaged cognitive control, attention, and conflict monitoring resources in these individuals. Additionally, viewing threat in same-race, both not other-race, faces was associated with increased activation in the mPFC. These findings have important theoretical and treatment implications, suggesting that PTSD, particularly in those individuals who have experienced chronic or multiple types of trauma, may be characterized less by top-down “deficits” or failures, but by imbalanced neurobiological and cognitive systems that become over-engaged in order to “control” the emotional disruption caused by trauma-related triggers.

La stimulation magnétique transcranienne (SMT) est une technique non invasive qui permet de stimuler le cerveau. Les SMT répétitives (SMTr), c'est-à-dire l'application de nombreuses impulsions magnétiques, sont capable d'induire des modifications de longue durée de l'excitabilité neuronale. La SMT s'est développée dans un but thérapeutique et scientifique. Les effets après la SMTr sur le cortex moteur sont bien documentés chez les individus sains, mais on en sait moins sur la stimulation du cortex préfrontal dorso-latéral (DLPFC).L'objectif de cette thèse était de comparer différents protocoles SMTr sur des sujets sains et de trouver des marqueurs électroencéphalograpiques (EEG) de la réponse ou pas à la thérapie SMTr dans la dépression majeure et bipolaire. La principale originalité de la méthode présentée est la comparaison intra-sujet d'effets entre-protocoles et le développement de techniques de localisation de sources.Nous avons étudié chez 20 sujets sains comment les oscillations corticales sont modulées suite à quatre protocoles SMTr actifs différents, et à un protocole sham utilisé comme contrôle, du DLPFC gauche et en comparant la puissance spectrale d'EEG avant et après SMTr de durée de 15 minutes. Le spectre EEG a été estimé grâce à la transformée de Fourier rapide (FFT) et partitionné en bandes de fréquence selon la classification commune.Nous avons trouvé pour chaque protocole actif une diminution significative de puissance delta et theta sur les électrodes préfrontales gauches, principalement localisées dans le DLPFC gauche. Dans des bandes de fréquences plus hautes, la diminution de puissance dans le DLPFC a été de plus observée dans le DLFPC controlatéral et dépend du protocole de stimulation. Parce que les activités delta et theta sont généralement associées à l'inhibition corticale, ces résultats suggérent que la SMTr du DLPFC diminue transitoirement l'inhibition corticale locale. Aussi, les oscillations d'EEG rapides sont associées à l'excitabilité corticale et on peut conclure que des diminutions observées non spécifiques dans l'activité rapide localisée dans le DLPFC suggérent également une réduction de l'excitabilité corticale.Dans la deuxième expérience, nous avons travaillé sur groupe de patients, souffrant de trouble dépressif majeur (MDD) et de trouble bipolaire (BP). Dans cette étude ouverte, nous avons cherché à déterminer s'il existe des différences d'EEG de repos dans l'activité cérébrale entre patients BP et MDD, et entre les répondeurs et non-répondeurs à la SMTr à 10 Hz en étudiant des biomarqueurs d'EEG. Le protocole SMTr à 10 Hz étaient le même entre patients MDD et BP. Les propriétés EEG dans les deux troubles dépressifs ont été étudiées, en comparant la puissance spectrale des enregistrements pré- et post-SMTr EEG au cours des sessions thérapeutiques chez les patients répondeurs et non-répondeurs.La conclusion est qu'il est possible de distinguer les répondeurs des non-répondeurs au traitement SMTr. Les répondeurs avaient une puissance en basse fréquence plus importante. Une augmentation de puissance alpha a aussi été observée au niveau du cortex cingulaire ventral dans les deux groupes. La comparaison des MDD et BP a révélé une activité significativement plus élevée dans la puissance des bandes thêta et bêta chez les patients BP, principalement localisée dans le cortex préfrontal. / Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive technique for stimulating the brain. A brief electric current passing through a magnetic coil produces a brief, high-intensity magnetic field which stimulates the brain. Repetitive TMS, application of many magnetic pulses, is able to induce relatively long-lasting excitability changes and nowadays is being developed for various therapeutic and scientific purposes. The after-effects of rTMS over motor cortex are well documented in healthy individuals, however less is known about the stimulation of dorso-lateral prefrontal cortex (DLPFC). The aim of this PhD thesis was to compare different rTMS protocols in healthy subjects and to find neurophysiological EEG biomarkers characteristic for response or not to rTMS therapy in major and bipolar depression. The main originality of presented method is within-subject comparison of between-protocols effects. Additionally, source localisation was performed in both analyses. Here, we studied in 20 healthy subjects how cortical oscillations are modulated by four different active rTMS protocols (1 Hz, 10 Hz, cTBS and iTBS) of the left DLPFC, and by a sham-1Hz protocol used as a control condition, by comparing the spectral power of pre- and post-rTMS electroencephalographic (EEG) recordings of 15 minutes duration. EEG spectrum was estimated with the Fast Fourier transform (FFT) and partitioned using the common physiological frequency. We found for every active protocol a significant decrease of delta and theta power on left prefrontal electrodes, mainly localised in the left DLPFC. In higher frequency bands (beta and gamma), the decrease of power in the DLPFC was also observed additionally in the contralateral DLFPC and depended on the stimulation protocol. Because large delta and theta activity is usually associated with cortical inhibition, these results suggest that rTMS of DLPFC transiently decreases local cortical inhibition. Furthermore, fast EEG oscillations are associated to cortical excitability and it can be concluded that observed decreases in fast activity, unspecific to protocol, localised in the DLPFC also suggest reduced cortical excitability, which accompanies a decrease in cortical inhibition. In the second experiment we worked on two subgroups of patients, with major depressive disorder (MDD) and bipolar disorder (BP). In this open study we aimed to examine whether there are EEG differences in resting brain activity between BP and MADD patients, and between responders and non-responders to 10 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) by studying EEG biomarkers. Eight MDD (6 females) and 10 BP patients (6 females) were included. The 10 Hz rTMS protocol was the same for MDD and BP. The different patterns of EEG activity in both depressive disorders were studied, by comparing spectral power of pre- and post-rTMS EEG recordings throughout the therapeutic sessions in responders and non-responders.The most important finding is that it is possible to distinguish responders from non-responders to the rTMS treatment. Responders showed significantly higher power of low frequencies. Therefore, an increase of alpha power was observed in ventral cingulate cortex in both groups. The comparison of MDD and BP disorders revealed significantly higher activity in theta and beta bands power in BP patients, mainly localised in prefrontal cortex.

La douleur neuropathique centrale est une affection fréquente dont le traitement est complexe. En raison d’un important taux de résistance aux traitements pharmacologiques, des techniques de neuromodulation ont été développées. Parmi elles, on retrouve les stimulations du cortex moteur primaire (ou gyrus précentral), invasive (i.e. stimulation électrique épidurale, eMCS) et non-invasive (i.e. stimulation magnétique transcrânienne répétitive, rTMS). Ces techniques restent limitées par différents paramètres. La rTMS a principalement été étudiée à travers des séances uniques, et son efficacité comme moyen thérapeutique au long cours reste mal connue. La eMCS souffre d’un manque de prédicteurs individuels d’efficacité suffisamment robustes pour sélectionner à bon escient les candidats à la chirurgie. Enfin, le cortex moteur primaire est une cible de découverte empirique, et d’autres cibles sont à envisager pour améliorer les résultats de ces neuromodulations corticales. Notre travail avait pour objectif l’amélioration des connaissances vis à vis de ces différentes limites. Il s’est articulé autour de 3 axes principaux :- L’étude de la rTMS en séances répétées, au long cours, comme moyen thérapeutique à part entière. - L’étude de la rTMS en séances répétées comme moyen de prédiction de la réponse antalgique à la eMCS.- Le développement de méthodes permettant la localisation fiable et reproductible du cortex pré-frontal dorsolatéral comme cible alternative de stimulation. / Central neuropathic pain is a frequent and hard to treat condition. Because of a large amount of drug-refractoriness, neuromodulation techniques have been developed. Among them, the mostly used is motor cortex stimulation, which can be both invasive (epidural motor cortex stimulation (eMCS)) and non-invasive (repetitive magnetic transcranial stimulation (rTMS)). These techniques remain limited by different problems: On one side, rTMS has been mainly studied through unique session practice and its use for pain therapy in a long-term scale remains not well understood. On the other side, eMCS suffers from a lack of predictability: A great proportion of patients present an insufficient relief, making eMCS less and less used. Finally, the motor cortex target is a chance discovery, and some other targets could be intended to improve the results. This work had the increase of knowledge about cortical stimulations as a main goal, especially about their different limitations. This work concentrated on 3 aims: - The study of chronic, repeated sessions of rTMS, used as a long-term tool for pain therapy. - The study of repeated rTMS sessions to predict eMCS.- The development of reliable tool to help to localize others cortical targets.

This systematic review explores the complex relationship between depression, dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) activity as measured by functional magnetic resonance imaging (fMRI), and working memory (WM) performance. Following the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines, a search was conducted on Medline EBSCO and Web of Science databases, specifically targeting peer-reviewed, published papers in English that utilised fMRI. Three studies meeting the inclusion criteria were included. Findings from the included studies yielded conflicting results. Some studies reported hyperactivation in the DLPFC among depressed individuals, suggesting a potential compensatory mechanism to address impairments during WM tasks. Conversely, other studies found no significant differences in DLPFC activity between depressed individuals and healthy controls. Regarding WM performance, studies revealed heterogeneity among depressed individuals compared to controls. While some indicated no significant differences between groups, others highlighted slower performance and decreased accuracy in depressed individuals. This review underscores the necessity for cohesive methodologies to advance understanding of depression-related cognitive impairments. While deficits in WM were observed in individuals with depression, the precise neural correlates of these impairments remain unclear, pointing to possibilities for further research and potential implications for clinical practice.

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Attention biases to trauma-related information contribute to symptom maintenance in Posttraumatic Stress Disorder (PTSD); this phenomenon has been observed through various behavioral studies, although findings from studies using a precise, direct bias task, the dot probe, have been mixed. PTSD neuroimaging studies have indicated atypical function in specific brain regions involved with attention bias; when viewing emotionally-salient cues or engaging in tasks that require attention, individuals with PTSD have demonstrated altered activity in brain regions implicated in cognitive control and attention allocation, including the medial prefrontal cortex (mPFC), dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) and amygdala. However, remarkably few PTSD neuroimaging studies have employed tasks that both measure attentional strategies being engaged and include emotionally-salient information. In the current study of attention biases in highly traumatized African-American adults, a version of the dot probe task that includes stimuli that are both salient (threatening facial expressions) and relevant (photographs of African-American faces) was administered to 19 participants with and without PTSD during functional magnetic resonance imaging (fMRI). I hypothesized that: 1) individuals with PTSD would show a significantly greater attention bias to threatening faces than traumatized controls; 2) PTSD symptoms would be associated with a significantly greater attentional bias toward threat expressed in African-American, but not Caucasian, faces; 3) PTSD symptoms would be significantly associated with abnormal activity in the mPFC, dlPFC, and amygdala during presentation of threatening faces. Behavioral data did not provide evidence of attentional biases associated with PTSD. However, increased activation in the dlPFC and regions of the mPFC in response to threat cues was found in individuals with PTSD, relative to traumatized controls without PTSD; this may reflect hyper-engaged cognitive control, attention, and conflict monitoring resources in these individuals. Additionally, viewing threat in same-race, both not other-race, faces was associated with increased activation in the mPFC. These findings have important theoretical and treatment implications, suggesting that PTSD, particularly in those individuals who have experienced chronic or multiple types of trauma, may be characterized less by top-down “deficits” or failures, but by imbalanced neurobiological and cognitive systems that become over-engaged in order to “control” the emotional disruption caused by trauma-related triggers.

La stimulation magnétique transcranienne (SMT) est une technique non invasive qui permet de stimuler le cerveau. Les SMT répétitives (SMTr), c'est-à-dire l'application de nombreuses impulsions magnétiques, sont capable d'induire des modifications de longue durée de l'excitabilité neuronale. La SMT s'est développée dans un but thérapeutique et scientifique. Les effets après la SMTr sur le cortex moteur sont bien documentés chez les individus sains, mais on en sait moins sur la stimulation du cortex préfrontal dorso-latéral (DLPFC).L'objectif de cette thèse était de comparer différents protocoles SMTr sur des sujets sains et de trouver des marqueurs électroencéphalograpiques (EEG) de la réponse ou pas à la thérapie SMTr dans la dépression majeure et bipolaire. La principale originalité de la méthode présentée est la comparaison intra-sujet d'effets entre-protocoles et le développement de techniques de localisation de sources.Nous avons étudié chez 20 sujets sains comment les oscillations corticales sont modulées suite à quatre protocoles SMTr actifs différents, et à un protocole sham utilisé comme contrôle, du DLPFC gauche et en comparant la puissance spectrale d'EEG avant et après SMTr de durée de 15 minutes. Le spectre EEG a été estimé grâce à la transformée de Fourier rapide (FFT) et partitionné en bandes de fréquence selon la classification commune.Nous avons trouvé pour chaque protocole actif une diminution significative de puissance delta et theta sur les électrodes préfrontales gauches, principalement localisées dans le DLPFC gauche. Dans des bandes de fréquences plus hautes, la diminution de puissance dans le DLPFC a été de plus observée dans le DLFPC controlatéral et dépend du protocole de stimulation. Parce que les activités delta et theta sont généralement associées à l'inhibition corticale, ces résultats suggérent que la SMTr du DLPFC diminue transitoirement l'inhibition corticale locale. Aussi, les oscillations d'EEG rapides sont associées à l'excitabilité corticale et on peut conclure que des diminutions observées non spécifiques dans l'activité rapide localisée dans le DLPFC suggérent également une réduction de l'excitabilité corticale.Dans la deuxième expérience, nous avons travaillé sur groupe de patients, souffrant de trouble dépressif majeur (MDD) et de trouble bipolaire (BP). Dans cette étude ouverte, nous avons cherché à déterminer s'il existe des différences d'EEG de repos dans l'activité cérébrale entre patients BP et MDD, et entre les répondeurs et non-répondeurs à la SMTr à 10 Hz en étudiant des biomarqueurs d'EEG. Le protocole SMTr à 10 Hz étaient le même entre patients MDD et BP. Les propriétés EEG dans les deux troubles dépressifs ont été étudiées, en comparant la puissance spectrale des enregistrements pré- et post-SMTr EEG au cours des sessions thérapeutiques chez les patients répondeurs et non-répondeurs.La conclusion est qu'il est possible de distinguer les répondeurs des non-répondeurs au traitement SMTr. Les répondeurs avaient une puissance en basse fréquence plus importante. Une augmentation de puissance alpha a aussi été observée au niveau du cortex cingulaire ventral dans les deux groupes. La comparaison des MDD et BP a révélé une activité significativement plus élevée dans la puissance des bandes thêta et bêta chez les patients BP, principalement localisée dans le cortex préfrontal.