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Lactobacillus delbrueckii est une bactérie laitière non commensale qui transite dans notre tractus gastro-intestinal du fait de son utilisation dans les produits laitiers fermentés, notamment les yaourts. Nous avons cherché à déterminer les profils immuno-modulateurs de 59 souches de L. delbrueckii subsp. lactis et subsp. bulgaricus. Nous avons d'abord criblé notre panel de souches sur leur capacités à inhiber l'activation de NF-kB par le TNF-α dans des cellules HT-29. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une variabilité des capacités immuno-modulatrices chez ces souches en repérant des souches aux capacités anti- ou pro-inflammatoires. Nous avons retenu les deux souches les plus anti-inflammatoires (L. delbrueckii subsp. lactis CNRZ327 et 333) et avons observé qu'elles perdaient leurs effets après traitement à la trypsine suggérant que les effecteurs inhibant l'activation de NF-kB soient de nature protéique. Nous avons pu aussi déterminer que cette inhibition passait par la réduction de la phosphorylation d'IkB affectant la translocation de NF-kB dans le noyau. Nous avons ensuite testé ces deux souches dans un modèle murin de colite induite au DSS. La souche CNRZ327 a amélioré de façon significative les dommages induits par le DSS confirmant ainsi ses effets anti-inflammatoires in vivo. Nous avons ensuite tenté de déterminer les mécanismes des effets anti-inflammatoires de la CNRZ327. Cette souche i) augmente les taux d'IgA sécrétoires; ii) module la production de TGF-β dans le colon et de l'IL-6 et de l'IL-10 dans la rate; iii) augmente les cellules T régultrices CD4+Foxp3+ dans la rate et les ganglions cécaux et iv) module la fréquence des cellules dendritiques TLR2+2 and TLR4+. Nos travaux constituent la première démonstration d'effets immuno-modulateurs d'une souche de lactobacille laitier. Les lactobacilles laitiers très présents dans nos aliments laitiers fermentés peuvent ainsi moduler notre réponse immune et influencer ainsi notre santé. / The work presented in this thesis aims to review the present knowledge on bacteria-host interactions in the GI tract, and to demonstrate the immune modulatory effects of Lactobacillus delbrueckii, a non-commensal dairy bacterium that is in constant transit in our GI tract through the ingestion of fermented food products, like milk and cheese.The main results presented in this thesis can be divided into two parts. In the first part we revisited the anti-inflammatory properties of L. delbrueckii by screening a collection of different strains for their ability to inhibit TNF-α-induced NF-kB activation in an IEC cell line. Our results demonstrated the existence of inter strain variation for immune modulation properties in the L. delbrueckii species. Two of the most effective strains completely lost their ability to suppress NF-kB after trypsin treatment, indicating that the bacterial effectors involved in the NF-kB modulation are proteinaceous in nature. We also showed that L. delbrueckii inhibits NF-kB activation by reducing the phosphorylation of IkB, which would affect translocation of NF-kB to the nucleus. Based on our in vitro results, we selected three strains for tests in a DSS model of experimental colitis. One of the strains tested, L. delbrueckii subsp.Lactis CNRZ327 (Lb CNRZ327) consistently improved the DSS-induced damage, thus confirming its anti-inflammatory properties in vivo. The second part of my thesis was dedicated to the study of the mechanisms involved in the anti-inflammatory effects of L. delbrueckii in the DSS-model of colitis. Lb CNRZ327 showed a tendency to increases s-IgA levels, modulates the production of TGF-β in colonic tissue, and of IL-6 and IL-10 in the spleen, expands the frequency of CD4+Foxp3+ regulatory T cells in the spleen and CLN during colitis and modulates the frequencies of TLR2 and TLR4 expressing dendritic cells in the cecal lymph nodes. TLR2 appears to be involved in Lb CNRZ327 recognition and affect IL-12 production in BMDM. This is the first demonstration of systemic immune modulation effects exerted by a dairy Lactobacillus. The results of this study show that dairy lactobacilli that often are part of a regular diet can modulate innate immune responses and may thus affect health more than generally thought.

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Sewage sludge could be used in forestry as enrichment of soil properties. It is also expected that sewage sludge which is rich in phosphorus, nitrogen and organic material can enhance the growth of tree seedlings in poor soils. Our study was performed in Taruskos experimental forest site in Panevezys region. The experimental site amended with industrial sewage sludge ten years ago was afforestated with birch and pine seedlings. The aim of our thesis is to evaluate the influence of sewage sludge to trees development after long time period. To reach our goal we have assessed three aspects: i) amended with sewage sludge and control (untreated) soil properties, ii) biomass and morphological parameters (functional traits) of trees in control and amended with sewage sludge sites, iii) Cu, Cd and Pb concentrations in both soil and tree compartments. In modelling part was used Phyto DSS model for evaluation heavy metals accumulation rate in tree seedlings and biomass growth. In the end of our study we suggest tree functional traits which could be used to evaluate sewage sludge application positive and negative aspects. In addition, we excepted one tree specie which planting in contaminated site would be the most economically and environmentally relevant. Thesis structure: Introduction; Heavy metals and tree growth; Methodology of soil and trees measurements; Results and analysis; Soil – tree system modeling; Conclusions and suggestions; references. Thesis consist of: 76 p. text... [to full text] / Tiriamojo darbo pagrindinis tikslas įvertinti pušų ir beržų augimo ypatumus augant nuotekų dumblu patręštoje vietoje. Atlikti beržų ir pušų medelių palyginamieji tyrimai nuotekų dumblu patręštoje vietoje su medeliais augusiais natūraliomis sąlygomis. Taip pat įvertintas dirvožemio bei medelių užterštumas sunkiaisiais metalais. Atliktas modeliavimas su Phyto DSS programa ir įvertintas sunkiųjų metalų kaupimąsis medžiuose bei biomasės prieaugis. Darbo gale pateiktos rekomendacijos kokius medelių funkcinius parametrus pasirinkti vertinant nuotekų dumblo panaudojimo teigiamasias bei neigiamasias savybes. Taip pat išskirta medžių rūšis, kurios auginimas užterštoje teritorijoje būtų efektyvesnis tiek aplinkosauginiu tiek ekonominiu požiūriu. Darbą sudaro 8 dalys: Įvadas; Sunkieji metalai ir medžių augimas; Dirvožemio ir medžių tyrimų metodika; Rezultatai ir jų analizė; Dirvožemio – medžio sistemos modeliavimas, Išvados ir siūlymai; Literatūros sąrašas. Darbo apimtis – 76 p. teksto be priedų, 44 iliustr., 16 lent., 90 bibliografiniai šaltinių. Atskirai pridedami darbo priedai.

La cycline A2 est un régulateur essentiel du cycle cellulaire qui, en association avec des kinases dépendantes des cyclines (CDK) régule la réplication de l'ADN et l’entré des cellules en mitose. Dans de nombreux types de cancers humains, la cycline A2 a été considérée comme un facteur de prolifération contribuant à la cancérogenèse de par ses fonctions dans la régulation du cycle cellulaire. Récemment, la complexité des fonctions de cycline A2 a été révélée. Certaines études in vitro ont démontré que l'inactivation de la cycline A2 induit une augmentation de la motilité cellulaire et de l'invasion dans les fibroblastes consécutive à une activation défective de RhoA. De plus, il a été montré que l'inactivation de la cycline A2 induit la EMT par l’intermédiaire d’une augmentation de l'activité transcriptionnelle de la β-caténine, mais aussi via la voie TGFβ/Prefoldin. Ces études suggèrent que des niveaux réduits de cycline A2 sont liés à une invasion accrue et à l’apparition de métastases dans certains types de cancer. A l’aide d’un modèle de souris mutante pour la cycline A2, une étude récente a établi une fonction de cette dernière, indépendante des CDK, dans la réparation des cassures double brin de l'ADN et a montré que la perte de la cycline A2 favorise l’apparition de cancers de la peau et du poumon. L’ensemble de ces études met en évidence l’existence de multiples fonctions pour la cycline A2. Mon travail de thèse a consisté à explorer le rôle de la cycline A2 dans l'homéostasie du colon et le développement du Le cancer colorectal.Pour évaluer la valeur pronostique de la cycline A2 dans le CCR, nous avons analysé l'expression de la cycline A2 par IHC sur un grand nombre d'échantillons tumoraux dérivés de patients atteints de CCR de différents stades. Nous avons trouvé que les niveaux élevés de la cycline A2 sont corrélés avec un mauvais pronostic et une survie plus faible chez les patients atteints de CCR de stade I et II. Cependant, une diminution de l'expression de la cycline A2 a été détectée aux stades III et IV par comparaison aux biopsies de CCR de stade I et II. Il est tentant de proposer que le profil d'expression de la cycline A2 reflète ses rôles distincts au cours de la cancérogenèse du côlon, comme la prolifération cellulaire au stade précoce, lorsqu'elle est fortement exprimée, mais favorise l'invasion et l'agressivité à des stades plus avancés, lorsque ses niveaux d’expression sont réduits.En complément de cette étude clinique, nous avons généré des modèles murins porteurs d’une mutation constitutive ou inductible de la cycline A2 dans l’épithélium intestinal. Nous avons montré que la déplétion de la cycline A2 dans l'épithélium intestinal de la souris provoque une rupture de la crypte colique, une inflammation, une augmentation de la prolifération des cellules épithéliales et l’apparition de dysplasies de bas et haut grade, reconnues comme lésions précancéreuses dans le CCR. Ces observations suggèrent un rôle majeur pour la cycline A2 dans la régulation de l'homéostasie du côlon et l'initiation de la tumorigénèse. Une analyse plus poussée a révélé une proportion accrue de lésions au niveau de l'ADN et une activation aberrante de la β-caténine, anomalies couramment détectées chez les patients humains atteints de CCR et considérées comme les premières altérations de cette pathologie. En outre, nous avons détecté une expression élevée de NFkB et YAP1 chez les souris mutantes pour la cycline A2, voies qui jouent un rôle critique dans la régénération tissulaire et peuvent conduire la dédifférenciation des cellules épithéliales du côlon contribuant ainsi à la tumorigenèse. Finalement, les souris mutantes cycline A2 ont été soumises à un protocole de colite associé au cancer et ont développé une proportion accrue d'inflammation, mais aussi de dysplasies et d'adénocarcinomes, en taille et en nombre, suggérant que la perte de la cycline A2 participe à la carcinogenèse colorectale chez la souris. / Cyclin A2 is an essential cell cycle regulator required for accurate DNA replication and mitotic entry in association with cyclin-dependent kinases (CDKs). In multiple types of human cancers, cyclin A2 was considered as a proliferation driver contributing to carcinogenesis based on its function to promote cell cycle.Recently, the complexity of cyclin A2 functions has been revealed. Some in vitro studies demonstrated that cyclin A2 inactivation induces increased cell motility and invasiveness of mouse fibroblasts due to defective RhoA activation. Moreover, cyclin A2 inactivation has been shown to induce EMT through the upregulation of β-catenin transcriptional activity, but also via the TGFβ/Prefoldin pathway. These studies suggest that reduced levels of cyclin A2 are linked to increased invasiveness and metastasis in some cancer types. Using a cyclin A2 mutant mouse model, a recent study established the CDK-independent function of cyclin A2 in the repair of double-stranded DNA breaks and showed that loss of cyclin A2 promotes tumorigenesis in skin and lung due to deficient DSBs repair.Altogether, these studies highlight the multiple functions cyclin A2 can execute. The aim of my thesis was to explore the role of cyclin A2 in colon homeostasis and colorectal cancer development.To evaluate the prognostic value of cyclin A2 in CRC, we analyzed cyclin A2 expression by IHC on tumor samples derived from CRC patients of different stages. We found that high levels of cyclin A2 correlate with bad prognosis and lower survival in patients with stage I and II CRC. However, decreased cyclin A2 expression was detected in stage III and IV by comparison to stage I and II CRC biopsies. Complementary to the clinical study, we generated tissue-specific mutant mouse models bearing either a constitutive or inducible cyclin A2 deletion in the intestinal epithelium. We showed that depletion of cyclin A2 in mouse intestinal epithelium causes colonic crypt disruption, inflammation, increased proliferation of epithelial cells and occurrence of low- and high-grade dysplasia, recognized as precancerous lesions of CRC. These observations suggest a major role for cyclin A2 in the regulation of normal colon homeostasis and tumor initiation. Further analysis revealed an increased proportion of DNA damage and aberrant activation of β-catenin, commonly detected in human patients with CRC and which are considered as the first occurring alterations in this pathology. Furthermore, we detected elevated expression of NFkB and YAP1 in the colons of cyclin A2 mutant mice, pathways that have been previously shown to play critical roles for tissue regeneration after tissue damage and to drive dedifferentiation of colonic epithelial cells thus contributing to tumorigenesis. Finally, cyclin A2 mutant mice were subjected to a modified colitis-associated CRC model and developed increased proportion of inflammation, but also dysplasia and adenocarcinomas, in size and numbers, suggesting that loss of cyclin A2 contributes to inflammation-associated colorectal carcinogenesis in mice.

Dans la présente étude, nous avons étudié les effets des infusions de feuilles de caroube et de cladodes OFI riches en polyphénols sur l'inflammation associée à l'obésité et la colite ulcéreuse induite par le dextran de sulfate de sodium (DSS) chez les souris suisse.Des études in vitro ont révélé que les extraits aqueux de feuilles de caroube et de cladodes OFI présentaient des propriétés anti-inflammatoires marquées par l'inhibition de la production d'IL-6, de TNF-α et d'oxyde nitrique (NO) dans les cellules RAW 264.7 stimulées par des lipopolysaccharides (LPS). Inhibition de la translocation du noyau NF-κβ.Pour des investigations in vivo, des souris mâles suisses ont été soumises à un régime contrôle (ND) ou à un régime riche en graisses (HFD). A la 4ème semaine après le début de l'étude, les animaux ont reçu ou non 1% d'infusion de feuilles de caroube ou d'OFI-cladode pendant 6 semaines et ont été soumis à une administration de DSS à 2% dans l'eau potable au cours des 7 derniers jours. Après sacrifice, les niveaux de cytokines pro-inflammatoires dans le plasma et l'expression de leur ARNm dans différents organes ont été déterminés. Les résultats ont montré que les infusions de feuille de caroube et de OFI-cladode réduisaient la sévérité de l'inflammation associée à l'obésité induite par HFD et la colite aiguë induite par le DSS indiquée par une diminution de l'expression des cytokines pro-inflammatoires (comme TNF-α, IL1b et IL-6) tissu adipeux et rate. En outre, les taux plasmatiques d'IL-6 et de TNF-α ont également été réduits en réponse au traitement par les infusions. Ainsi, les infusions de feuilles de caroube et d'OFI-cladode ont empêché la perméabilité intestinale grâce à la restauration des protéines de jonctions serrées (Zo1, occludines) et à l'homéostasie immunitaire. Ainsi, l'effet anti-inflammatoire des feuilles de caroube et des cladodes OFI pourrait être attribué à leurs polyphénols qui pourraient atténuer la gravité de l'inflammation associée à l'obésité et à la colite. / In the present study, we have investigated the effects of polyphenol-rich infusions from carob leaves and OFI-cladodes on inflammation associated with obesity and dextran sulfate sodium (DSS)-induced ulcerative colitis in Swiss mice. In vitro studies revealed that aqueous extracts of carob leaves and OFI-cladodes exhibited anti-inflammatory properties marked by the inhibition of , TNF-α and nitric oxide (NO) production in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated RAW 264.7 cells concomitant with NF-κβ nucleus translocation inhibition. For in vivo investigations, Swiss male mice were subjected to control or high fat diet (HFD). At the 4th week after the start of study, animals received or not 1% infusion of either carob leaves or OFI-cladode for 6 weeks and were subjected to 2% DSS administration in drinking water over last 7 days. After sacrifice, pro-inflammatory cytokines levels in plasma and their mRNA expression in different organs were determined. Results showed that carob leaf and OFI-cladode infusions reduced inflammation severity associated with HFD-induced obesity and DSS-induced acute colitis indicated by decrease in pro-inflammatory cytokines expression (as such TNF-α, IL1b and IL-6) in colon, adipose tissue and spleen. In addition, plasma levels of IL-6 and TNF-α were also curtailed in response to infusions treatment. Thus, carob leaf and OFI-cladode infusions prevented intestinal permeability through the restoration of tight junction proteins (Zo1, occludins) and immune homeostasis. Hence, the anti-inflammatory effect of carob leaves and OFI-cladodes could be attributed to their polyphenols which might alleviate inflammation severity associated with obesity and colitis.

Les ressources en eau sont généralement considérées comme l'une des ressources naturelles les plus importantes du développement social, en particulier pour soutenir les usages domestiques, agricoles et industriels. Au cours de la dernière décennie, en raison de l'augmentation des activités humaines, telles que l'urbanisation et l'industrialisation, les impacts sociaux sur l'environnement naturel deviennent de plus en plus intenses. Par conséquent, de nos jours, les problèmes d'eau par rapport à avant deviennent plus compliqués. Pour faire face au problème complexe depuis les années 1970, les gens ont reconnu que le système d'aide à la décision (DSS) présente des avantages évidents. De plus, avec le développement de l'informatique et des techniques web, les DSS sont souvent utilisés pour appuyer la décision locale. Les décideurs pour gérer les ressources naturelles de la région en particulier les ressources en eau. La modélisation hydrologique en charge de la représentation des caractéristiques du bassin versant joue un rôle important dans le système d'aide à la décision environnementale (EDSS). Parmi les différents types de modèles, le modèle hydrologique distribué déterministe est capable de décrire l'état réel de la zone d'étude de manière plus détaillée et précise. Cependant, le seul obstacle à la limitation des applications de ce type de modèle est pointé vers le grand besoin de données demandé par sa configuration de modélisation. Dans cette étude d'évaluation de la modélisation hydrologique dans le projet AquaVar, un modèle distribué déterministe (MIKE SHE) est construit pour l'ensemble du bassin versant du Var avec moins d'informations de terrain disponibles dans la zone. Grâce à une stratégie de modélisation raisonnable, plusieurs hypothèses sont conçues pour résoudre les problèmes de données manquantes dans les intervalles de temps quotidiens et horaires. La simulation est étalonnée sur une échelle de temps quotidienne et horaire de 2008 à 2011, qui contient un événement de crue extrême en 2011. En raison des impacts des données manquantes sur les entrées et les observations du modèle, l'évaluation de l'étalonnage de la modélisation n'est pas seulement basée sur des coefficients statistiques tels que le coefficient de Nash, mais aussi des facteurs physiques (p. ex. valeurs maximales et débit total). Le modèle calibré est capable de décrire les conditions habituelles du système hydrologique varois, et représente également le phénomène inhabituel dans le bassin versant tel que les inondations et les sécheresses. Le processus de validation mis en œuvre de 2011 à 2014 dans l'intervalle de temps journalier et horaire confirme la bonne performance de la simulation dans le Var. La simulation MIKE SHE dans Var est l'une des parties principales du système de modélisation distribuée déterministe de l'EDSS d'AquaVar. Après l'étalonnage et la validation, le modèle pourrait être utilisé pour prévoir les impacts des événements météorologiques à venir (par exemple, des crues extrêmes) dans cette région et produire les conditions aux limites pour d'autres modèles distribués déterministes dans le système. La conception de l'architecture EDSS, la stratégie de modélisation et le processus d'évaluation de modélisation présentés dans cette recherche pourraient être appliqués comme un processus de travail standard pour résoudre les problèmes similaires dans d'autres régions. / Water resource is commonly considered as one of the most important natural resources in social development especially for supporting domestic, agricultural and industrial uses. During the last decade, due to the increase of human activities, such as urbanization and industrialization, the social impacts on the natural environment become more and more intensive. Therefore, recently, water problems compared to before become more complicated. To deal with the complex problem, since 1970s, started from the companies, people recognized that the Decision Support System (DSS) has obvious advantages Moreover, with the development of computer science and web techniques, the DSS are commonly applied for supporting the local decision makers to manage the region natural resources especially the water resources. The hydrological modelling in charge of representing the catchment characteristics plays significant role in the Environment Decision Support System (EDSS). Among different kinds of models, the deterministic distributed hydrological model is able to describe the real condition of the study area in more detail and accurate way. However, the only obstacle to limit the applications of this kind of model is pointed to the large data requirement requested by its modelling set up. In this study of hydrological modelling assessment in AquaVar project, one deterministic distributed model (MIKE SHE) is built for the whole Var catchment with less field information available in the area. Through one reasonable modelling strategy, several hypothesises are conceived to solve the missing data problems within daily and hourly time intervals. The simulation is calibrated in both daily and hourly time scale from 2008 to 2011, which contains one extreme flood event at 2011. Due to the impacts of missing data on both model inputs and observations, the evaluation of modelling calibration is not only based on the statistic coefficients such as Nash coefficient, but also effected by some physical factors (e.g. peak values and total discharge). The calibrated model is able to describe usual condition of Var hydrological system, and also represent the unusual phenomenon in the catchment such as flood and drought event. The validation process implemented from 2011 to 2014 within both daily and hourly time interval further proves the good performance of the simulation in Var. The MIKE SHE simulation in Var is one of the main parts of the deterministic distributed modelling system in the EDSS of AquaVar. After the calibration and validation, the model could be able to use for forecasting the impacts of coming meteorological events (e.g. extreme flood) in this region and producing the boundary conditions for other deterministic distributed models in the system. The design of the EDSS architecture, modelling strategy and modelling evaluation process presented in this research could be applied as one standard working process for solving the similar problems in other region.

Inflammatory bowel disease is a serious condition with an incomplete etiology and pathogenesis. In this thesis, a mouse model of sodium dextran sulfate-induced inflammation was used to study different changes in the metabolism of germ-free and conventionally raised mice due to the development of the inflammatory process. NMR metabolomics of fecal, urine and serum samples, combined with uni- and multivariate statistical analysis, were used to characterize the changes. It was shown that the metabolic signature differs between germ-free and conventional mice. In germ-free mice, significant amounts of carbohydrates were found in feces. Their levels decreased during inflammation as they were excreted in urine. In contrast to conventional mice, germ-free mice also excreted large amounts of amino acids in feces during the developing inflammation. Disorders of sugar and protein metabolism found in germ-free mice indicate severe malnutrition caused by inflammation. The results show that the presence of a microbiome represents a protective mechanism against significant disruption in the body. A stability study of fecal extracts of healthy conventionally colonized mice confirmed that none of the identified and quantified metabolites showed significant systemic changes in several consecutively collected...

Internal audit departments strive to control risk within an organization. To do this they choose specific audit areas to include in an audit plan. In order to select areas, they usually focus on those areas with the highest risk. Even though high risk areas are considered, there are various other restrictions such as resource constraints (in terms of funds, manpower and hours) that must also be considered. In some cases, management might also have special requirements. Traditionally this area selection process is conducted using manual processes and requires significant decision maker experience. This makes it difficult to take all possibilities into consideration while also catering for all resource constraints and special management requirements. In this study, mathematical techniques used in capital budgeting problems are explored to solve the IT audit area selection problem. A DSS is developed which implements some of these mathematical techniques such as a linear programming model, greedy heuristic, improved greedy heuristic and evolutionary heuristic. The DSS also implements extensions to the standard capital budgeting model to make provision for special management requirements. The performance of the mathematical techniques in the DSS is tested by applying different decision rules to each of the techniques and comparing those results. The DSS, empirical experiments and results are also presented in this research study. Results have shown that in most cases a binary 0-1 model outperformed the other techniques. Internal audit management should therefore consider this model to assist with the construction of an IT internal audit plan. / MSc (Computer Science), North-West University, Potchefstroom Campus, 2015

Internal audit departments strive to control risk within an organization. To do this they choose specific audit areas to include in an audit plan. In order to select areas, they usually focus on those areas with the highest risk. Even though high risk areas are considered, there are various other restrictions such as resource constraints (in terms of funds, manpower and hours) that must also be considered. In some cases, management might also have special requirements. Traditionally this area selection process is conducted using manual processes and requires significant decision maker experience. This makes it difficult to take all possibilities into consideration while also catering for all resource constraints and special management requirements. In this study, mathematical techniques used in capital budgeting problems are explored to solve the IT audit area selection problem. A DSS is developed which implements some of these mathematical techniques such as a linear programming model, greedy heuristic, improved greedy heuristic and evolutionary heuristic. The DSS also implements extensions to the standard capital budgeting model to make provision for special management requirements. The performance of the mathematical techniques in the DSS is tested by applying different decision rules to each of the techniques and comparing those results. The DSS, empirical experiments and results are also presented in this research study. Results have shown that in most cases a binary 0-1 model outperformed the other techniques. Internal audit management should therefore consider this model to assist with the construction of an IT internal audit plan. / MSc (Computer Science), North-West University, Potchefstroom Campus, 2015