The current global water crisis in addition to continues contamination of natural water bodies with harmful organic micropollutants (OMPs) have driven the development of new water treatment technologies that allow the efficient removal of such compounds. Among a long list of OMPs, antibiotics are considered as top priority pollutants to be treated due to their great resistance to biological treatments and their potential to develop bacterial resistance. Different approaches, such as membrane-based and advance oxidation processes have been proposed to alleviate or minimize antibiotics discharge into aquatic environments. However most of these processes are costly and generate either matrices with high concentration of OMPs or intermediate products with potentially greater toxicity or persistence. Therefore, this thesis proposes the study of an anaerobic membrane bioreactor (AnMBR) for the treatment of synthetic municipal wastewater containing sulfamethoxazole (SMX), a world widely used antibiotic. Besides the general evaluation of AnMBR performance in the COD removal and biogas production, this research mainly focuses on the SMX removal and its degradation pathway. Thus 5 SMX quantification was performed through solid phase extraction-liquid chromatography/mass spectrometry and the identification of its transformation products (TPs) was assessed by gas chromatography/mass spectrometry technique. The results achieved showed that, working under optimal conditions (35°C, pH 7 and ORP around -380 to -420 mV) and after a biomass adaptation period (maintaining 0.85 VSS/TSS ratio), the AnMBR process provided over 95% COD removal and 95-98% SMX removal, while allowing stable biogas composition and methane production (≈130 mL CH4/g CODremoved). Kinetic analysis through a batch test showed that after 24 h of biological reaction, AnMBR process achieved around 94% SMX removal, indicating a first order kinetic reaction with K= 0.119, which highlights the high degradation capacity of the anaerobic bacteria. Along the AnMBR process, 7 TPs were identified and possible degradation pathways were proposed. At low influent SMX concentrations (<10ppb), the only TPs detected was (1) Benzene sulfonamide N-Butyl. However, as the influent SMX concentration increased, it was possible to identify (2) Sulfanilamide, (3) Sulfisomidine and (4) 4-Aminothiophenol. Further degradation of compounds 2, 3 and 4 were detected after 9 hours of biological reaction in a batch test, producing three new intermediate products: (5) Aniline, (6) 4-Pyrimidinamine, 2,6-dimethyl and (7) Acetamide, N-(4-mercaptophenyl). Most of the detected TPs present a less complex structure than SMX, which can be associates with a lower toxicity.

No description available.

Η ανάγκη αντιμετώπισης του προβλήματος της ρύπανσης των επιφανειακών και υπόγειων υδάτων έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων και αποτελεσματικών μεθόδων για την απομάκρυνση έμμονων και μη βιοαποικοδομήσιμων ενώσεων από το νερό και τα υγρά απόβλητα. Η παρούσα διατριβή πραγματεύτηκε τη συστηματική μελέτη της διάσπασης ρύπων προτεραιότητας και αναδυόμενων ρύπων που ανήκουν σε διαφορετικές χημικές κατηγορίες (DEET, metribuzin, 2-ισοπρόπυλο-3-μεθόξυ πυραζίνη, η πενταχλωροφαινόλη, βενζοϊκό οξύ, Cr(VI) και φαινολικές ενώσεις) με τη μέθοδο της ετερογενούς φωτοκατάλυσης και τη χρήση εμπορικά διαθέσιμων δραστικών μορφών TiO2 και τροποποιημένων σωματιδίων ΤiΟ2 με αμέταλλα που παρουσιάζουν φωτοκαταλυτική δραστικότητα στο ορατό φάσμα της ακτινοβολίας. Για το σύνολο των ενώσεων που μελετήθηκαν, η έρευνα επικεντρώθηκε: i) στη μελέτη της κινητικής της αποδόμησης και της ολικής ανοργανοποίησης τους με τη μέθοδο της ετερογενούς φωτοκατάλυσης, ii) στη μελέτη της επίδρασης λειτουργικών παραμέτρων στην απόδοση της φωτοκαταλυτικής απομάκρυνσης των ρύπων και στην εύρεση των βέλτιστων συνθηκών με την εφαρμογή των δύο ευρέως χρησιμοποιούμενων χημειομετρικών μεθόδων, της μεθοδολογίας επιφάνειας απόκρισης (RSM) και των τεχνητών νευρωνικών δικτύων (ANNs), iii) στην ανίχνευση και ταυτοποίηση ενδιάμεσων προϊόντων διάσπασης των οργανικών ρύπων με φασματομετρικές τεχνικές όπως υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία μαζών υψηλής διακριτικής ικανότητας και ακρίβειας μάζας με αναλυτή τροχιακής παγίδας (Orbitrap) και αέρια χρωματογραφία–φασματομετρία μάζας με την τεχνική ιοντισμού με πρόσκρουση ηλεκτρονίων (Εlectron Impact, EI) και φασματοσκοπία ηλεκτρονικού παραμαγνητικού συντονισμού, iv) στη συνεισφορά των δραστικών ειδών οξυγόνου, οπών και ηλεκτρονίων στη φωτοκαταλυτική αποικοδόμηση των ρύπων, v) στη μελέτη του ρόλου των φυσικών συστατικών (χουμικά και φουλβικά οξέα) διαφόρων υδατικών συστημάτων καθώς και στην εκτίμηση της επίδρασης του υδατικού μέσου στην κινητική της διεργασίας, vi) στην εκτίμηση της τοξικότητας πριν και κατά τη διάρκεια της φωτοκαταλυτικής επεξεργασίας. Με την εφαρμογή της ετερογενούς φωτοκατάλυσης επετεύχθη πλήρης απομάκρυνση όλων των ρύπων-μοντέλων που μελετήθηκαν και υψηλός βαθμός ανοργανοποίησης των διαλυμάτων τους. H φωτοκαταλυτική διάσπαση λαμβάνει χώρα σε ποσοστό μεγαλύτερο του 90% σε χρόνους που κυμαίνονται από 20-180 λεπτά ανάλογα με το μελετώμενο ρύπο. Ένας μεγάλος αριθμός κύριων προϊόντων διάσπασης και τουλάχιστον ένα ισομερές για τα περισσότερα από αυτά, ταυτοποιήθηκε κατά τη φωτοκαταλυτική διάσπαση της PCP, του DEET, του ΜΕΤ και της ΙPMP με τη χρήση προηγμένων τεχνικών φασματομετρίας μάζας. Με βάση τα προϊόντα που ταυτοποιήθηκαν, προτάθηκαν οι μηχανισμοί της φωτοκαταλυτικής διάσπασης των μελετώμενων ρύπων που περιλαμβάνουν κυρίως αντιδράσεις υδροξυλίωσης, οξείδωσης και απαλκυλίωσης. Η οξείδωση μέσω ριζών υδροξυλίου (HO•)βρέθηκε να αποτελεί το κύριο οξειδωτικό είδος σε όλα τα μελετώμενα συστήματα. Η δοκιμή τοξικότητας που πραγματοποιήθηκε, πριν και κατά τη διάρκεια της φωτοκαταλυτικής επεξεργασίας των οργανικών ρύπων έδειξε ότι η μέθοδος της ετερογενούς φωτοκατάλυσης οδηγεί σε πλήρη αποτοξικοποίηση των διαλυμάτων. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της φωτοκαταλυτικής οξείδωσης των οργανικών ρύπων-μοντέλων και της φωτοκαταλυτικής αναγωγής του Cr(VI) που μελετήθηκαν στην παρούσα διατριβή, η μέθοδος της ετερογενούς φωτοκατάλυσης μπορεί να αποτελέσει μια αποδοτική εναλλακτική πρόταση αντιρρύπανσης έναντι των κλασσικών μεθόδων. Η ουσιαστική λύση σε προβλήματα ρύπανσης αποφεύγοντας τη μεταφορά των ρύπων από τη μία φάση στην άλλη, η δυνατότητα χρήσης και αξιοποίησης ήπιων μορφών ενέργειας όπως η ηλιακή ακτινοβολία και η σύζευξη της μεθόδου με άλλες βιολογικές ή/και φυσικοχημικές μεθόδους επεξεργασίας αποδεικνύουν τις μεγάλες προοπτικές που παρουσιάζει. / In order to avoid deterioration of water resources, considerable efforts have been devoted to develop suitable purification methods that can easily remove recalcitrant (persistent) and non-biodegradable contaminants from water and wastewater. In the present thesis the photocatalytic removal of selected priority pollutants and emerging contaminants belonging in different chemical categories has been investigated in detail. DEET, metribuzin, 2 isopropyl-3-methoxy pyrazine, pentachlorophenol (PCP), benzoic acid (BA), Cr(VI) and phenolic compounds were selected as target compounds. The commercial form of TiO2 (Degussa P25) and NF-codoped TiO2, a material with improved photo efficiency and visible light response were used as photocatalysts. The main objectives of this thesis were: i) to evaluate the kinetics of selected pollutants disappearance and mineralization, ii) to investigate the effect of significant parameters on the total process efficiency as well as to optimize the photocatalytic procedure by means of chemometric optimization tools such as central composite design, response surface methodology and artificial neural networks, iii) to identify the transformation products formed during the photocatalytic treatment by using powerful analytical techniques such as high resolution accurate mass LC-MS, GC–MS and EPR spectroscopy, iv) to assess the role of the reactive species in the reaction mechanism using different scavengers, v) to assess the macroscopic effects of DOM (HA, FA) and water matrix on the photocatalytic degradation and vi) to evaluate the toxicity along the photocatalytic process. By the application of heterogeneous photocatalysis almost compete removal of the selected model contaminants and high percentages of mineralization were achieved. Photocatalytic removal (> 90%) was succeeded after 20-180 min of irradiation time, depending on the studied pollutant. Numerous different structures of transformation products (TPs), with at least one isomer for the majority of them, were identified with high resolution accurate mass liquid chromatography (HR-LC–MS) and gas chromatography mass spectrometry (GC–MS). Based on by-product identification using HR-LC-MS and GC–MS techniques possible degradation pathways were proposed. The pathways mainly include hydroxylation, oxidation and dealkylation reactions. Hydroxyl radicals (HO•) were determined to be the predominant reactive species during photocatalysis in all the studied systems. Toxicity assessment revealed the efficiency of the photocatalytic treatment to achieve almost complete detoxification of the solution. According to the results obtained for the photocatlytic oxidation of the studied organic pollutants-models and photocatalytic reduction of Cr(VI), heterogeneous photocatalyis was shown to be a great potential as a sustainable treatment technology. Ιts inherent destructive nature, not involving mass transfer, the potential use of solar radiation as well as the combination of heterogeneous photocatalysis with biological and/or physicochemical methods make this method particularly attractive for environmental decontamination and detoxification.

Les scandales sanitaires ayant émaillé le médicament ont mis la sécurité d’utilisation au cœur des préoccupations des acteurs de santé. Tout au long de son cycle de vie, le médicament est susceptible d’exposition à des conditions de stress pouvant conduire à sa dégradation et potentiellement, à la modification du rapport bénéfice/risque. Ce problème est d’autant plus marqué en milieu hospitalier où les médicaments en post – AMM sont manipulés pour des besoins spécifiques des patients. Quid de la maîtrise des modifications de leurs microenvironnements ? Etendre son espace de connaissances est admis comme étant le meilleur moyen pour circonscrire ces phénomènes. Dans le cadre de ce projet doctoral, une stratégie d’étude du cycle de vie des médicaments en post – AMM a été mise en place afin de renforcer leur sécurité d’utilisation. Compte tenu de la place prépondérante des formes solides dans l’arsenal thérapeutique, le ticagrelor, un récent antiagrégant plaquettaire (AAP) présenté sous forme de comprimés, a été choisi pour cette étude. La première étape a consisté à l’utilisation des conditions de stress pour évaluer sa stabilité intrinsèque et l’élucidation structurale des produits de dégradations grâce au couplage LC-HR-MSn donnant accès aux compositions élémentaires. Les voies de dégradation ont été proposées et la sécurité des produits a été évaluée grâce à l’approche in silico. Par ailleurs, compte tenu de l’utilisation des AAP en association, dans la seconde partie de ce travail, l’extension de l’espace de connaissances du ticagrelor a permis d’envisager une stratégie de préformulation avec l’aspirine à l’état solide en utilisant des techniques complémentaires comme la LC-HR-MSn, la DSC, la DRX ou l’ATG. La formation d’un simple eutectique a été observée avec le mélange des deux principes actifs. Nous avons démontré que la dégradation du ticagrelor est liée à la décomposition de l’aspirine, modulée par les conditions environnementales. Le modèle d’étude du ticagrelor ouvre clairement des perspectives sur la maîtrise de la sécurité en l’élargissant à d’autres médicaments et pourra contribuer à leur recyclage approprié. / Tragedies caused by the misuse of pharmaceuticals have put the drug safety at the core of the concerns of healthcare providers. Throughout its life cycle, a drug may be subjected to environmental stresses, which can lead to its degradation. Thorough understanding about the susceptibility of a drug to degrade is an essential step to avoid it. This problem is in particular relevant in a hospital setting, where commercial drugs are usually applied to specific cases without a clear understanding of its limitations. As part of this PhD project, a life cycle study strategy for a commercial drug has been implemented in order to increase its safety in use. Given the prominence of solid forms in the therapeutic arsenal, ticagrelor, a recent antiplatelet agent (APA) in tablet form, was chosen for this study. The first step was devoted to the evaluation of the intrinsic stability and the structural elucidation of the degradation products making use of LC-HR-MSn, providing access to the elemental composition. Degradation pathways have been proposed and the safety of the products has been evaluated via an in silico toxicological approach. Furthermore because antiplatelet agents are often used in combination therapy, in the second part, a preformulation strategy with aspirin in the solid state has been studied using the complementary techniques LC-HR-MSn, DSC, PXRD, and TGA. The mixture of the two active pharmaceutical ingredients gave rise to a simple eutectic. We have demonstrated that the degradation of ticagrelor in these mixtures is closely related to the stability of aspirin, which is modulated by environmental conditions. The ticagrelor study provides a model for the safety management of other drugs and can contribute to their appropriate recycling.

Le développement d’un médicament pour une cible thérapeutique donnée passe par plusieurs étapes qui se résument en une étape de criblage, une phase préclinique et plusieurs phases cliniques. Ces étapes permettent de sélectionner une substance active et de démontrer son efficacité thérapeutique et sa sécurité toxicologique. Ces deux critères définissent la qualité du médicament qui, une fois démontrée, doit être garantie pendant toute sa durée de validité. La qualité est évaluée au moyen d’études de stabilité qui sont réalisées d’abord sur la matière première de la substance active au cours de la phase de pré-développement du médicament, ensuite sur le produit fini. La stabilité intrinsèque de la substance active concerne à la fois ses propriétés chimiques et ses propriétés physiques qui sont liées à la nature de la substance. L’étude de stabilité repose d’abord sur la caractérisation de ces propriétés, et ensuite sur l’étude de la sensibilité de la substance à l’égard des facteurs environnementaux pouvant modifier les propriétés intrinsèques de la substance. L’approche adoptée dans ce travail repose d’une part sur l’évaluation de la stabilité chimique c’est à dire de la réactivité chimique des substances à usage pharmaceutique au travers des études de pureté chimique et des études de dégradation forcée de ces substances en solution, et d’autre part, sur l’évaluation de la stabilité physique. Dans ce cadre, l’étude du polymorphisme cristallin revêt une grande importance, tout comme l’aptitude à la formation d’hydrates ou de solvates. Cette étude, basée sur la thermodynamique, consiste pour l’essentiel à construire un diagramme de phases pression-température permettant de définir les domaines de stabilité relative des différentes formes cristallines. Cinq substances actives, existant à l’état solide et entrant dans la composition de médicaments administrés par voie orale, ont été étudiées dans le cadre de ce travail. L’analyse chimique du tienoxolol, présentant un effet anti-hypertenseur, a montré qu’il est très sensible à l’hydrolyse et à l’oxydation. Sept produits de dégradation ont été identifiés pour ce produit dont un schéma probable de fragmentation a été établi. Des diagrammes de phases pression-température ont été construits pour le bicalutamide et le finastéride, médicaments du cancer de prostate, en utilisant une approche topologique basée simplement sur les données disponibles dans la littérature. Cette étude a montré que la relation thermodynamique (énantiotropie ou monotropie) entre les formes cristallines sous conditions ordinaires peut être modifiée en fonction de la température et de la pression. Ce résultat est important pour la production des médicaments car il montre comment une telle information peut être obtenue par des mesures simples et accessibles aux laboratoires de recherche industrielle, sans que ces derniers soient contraints d’expérimenter sous pression. La méthode topologique de construction de diagramme de phases a été validée ensuite en la comparant à une méthode expérimentale consistant à suivre, par analyse thermique, des transitions de phases en fonction de la pression. La méthode expérimentale a été appliquée à deux composés, la benzocaine, anesthésique local, et le chlorhydrate de cystéamine, médicament utilisé pour les cystinoses. Les deux formes étudiées de benzocaine présentent une relation énantiotrope qui se transforme en relation monotrope à haute pression. Une nouvelle forme cristalline (forme III) du chlorhydrate de cystéamine a été découverte au cours de ce travail. La relation thermodynamique entre cette forme III et la forme I est énantiotrope dans tout le domaine de température et de pression. De plus, le chlorhydrate de cystéamine, classé hygroscopique, a fait l’objet d’une étude quantitative de sa sensibilité à l’eau, montrant qu’il devient déliquescent sans formation préalable d’hydrate (...) / The development of a drug for a given therapeutic target requires several steps, which can be summarized by drug screening, a preclinical phase and a number of clinical phases. These steps allow the selection of an active substance and a verification of its therapeutic efficacy and toxicological safety. The latter two criteria define the quality of the drug, which once demonstrated, must be guaranteed throughout its shelf life. Quality is assessed through stability studies that are carried out with the raw material of the active substance (preformulation phase) and with the final product. The intrinsic stability of the active substance depends on its chemical and physical properties and their characterization is the core of the stability studies, which in addition consists of sensitivity studies of the active pharmaceutical ingredient (API) for environmental factors that can modify the intrinsic properties of the substance. The approach presented in this work is based on the one hand on the assessment of the chemical stability, i.e. the reactivity of APIs through chemical purity studies and forced degradation in solution, and on the other hand on the assessment of the physical stability. For the latter, crystalline polymorphism is of great importance, as is the ability of the API to form hydrates or solvates. The study of crystalline polymorphism is based on the construction of pressure-temperature phase diagrams in accordance with thermodynamic requirements leading to the stability condition domains of the different crystalline forms. The stability behavior of five APIs used or meant for oral applications has been studied as part of this work. The chemical analysis of tienoxolol, an antihypertensive drug, has demonstrated its sensitivity for hydrolysis and oxidation. Seven degradation products were identified and patterns of fragmentation have been established. Pressure-temperature phase diagrams have been constructed for bicalutamide and finasteride, drugs against prostate cancer, using a topological approach based on data available in the literature. The study demonstrates that the thermodynamic relationship (enantiotropy or monotropy) between crystalline forms under ordinary conditions can change depending on the pressure. This is important for drug development as it demonstrates how stability information can be obtained by standard laboratory measurements accessible to industrial research laboratories without the necessity to carry out experiments under pressure. The topological approach for the construction of phase diagrams has subsequently been validated by measuring transition temperatures as a function of pressure. Experiments have been carried out with benzocaine, a local anesthetic, and with cysteamine hydrochloride, a drug used against cystinosis. Two crystalline forms were observed in the case of benzocaine. They exhibit an enantiotropic relationship that becomes monotropic at high pressure. For cysteamine hydrochloride, a new crystalline form (form III) was discovered. The thermodynamic relationship between the new form III and the known form I is enantiotropic for the entire temperature and pressure range. Cysteamine hydrochloride’s sensitivity to water has been studied, as it is hygroscopic. It has been demonstrated that it becomes deliquescent in the presence of water and no trace of a hydrate has been found. Finally, a study combining thermal and chromatographic methods showed that, under the effect of temperature, cysteamine hydrochloride turns into cystamine in the solid as well as in the liquid state, The latter is known to be an important impurity of cysteamine hydrochloride. In conclusion, the approach developed in this work allowed to characterize the stability properties of a number of APIs and to determine the factors that may change these properties and influence the intrinsic stability (...)