Au laboratoire, une méthode originale d'encapsulation par transacylation entre l'alginate de propylène-glycol (PGA) et une protéine a été mise au point. Cette méthode est basée sur la création de liaisons amides entre les fonctions amines libres de la protéine et les groupes esters du PGA dans une phase aqueuse émulsionnée (E/H) après alcalinisation. Les microparticules obtenues, stables, biocompatibles et biodégradables, sont potentiellement intéressantes pour la délivrance de substances actives en thérapeutique ou en cosmétique.Le premier objectif de ce travail est d'étudier l'influence des propriétés physicochimiques des deux biopolymères (protéine et PGA) et de leurs solutions, ainsi que l'effet des paramètres de préparation sur la réaction de transacylation et sur les propriétés des microparticules obtenues. Pour cela, la sérumalbumine humaine (HSA) a servi de protéine modèle et les microparticules ont été préparées dans différentes conditions physicochimiques puis caractérisées. Différents liens ont été établis entre les propriétés physicochimiques des solutions initiales des deux polymères et les propriétés fonctionnelles des microparticules obtenues.Le deuxième objectif est de remplacer le PGA, seul polysaccharide utilisable jusqu'à présent pour la microencapsulation par transacylation, par d'autres polysaccharides naturels, dans la préparation de microparticules. Etant donné ses propriétés intrinsèques limitantes, le remplacement du PGA par d'autres esters polysaccharidiques parait avantageux dans le domaine d'application des microparticules.Dans ce travail, le PGA a été remplacé par une série d'esters semi-synthétiques d'alginate puis par d'autres polysaccharides estérifiés naturels (pectines) ou semi-synthétiques (esters polypectiques et esters de l'acide hyaluronique). Les conditions optimales pour l'utilisation de chaque ester ont été alors déterminées. / In our laboratory, an original method of microencapsulation was developed, based on the use of a transacylation reaction, creating covalent bonds between proteins and propylene glycol alginate (PGA). The covalent bonds are created after alkalization of the aqueous phase of a W/O emulsion, without using bifunctional crosslinking reagent.The resulting microparticles, which are stable, biocompatible and biodegradable, have potential applications for the delivery of active compounds for therapeutics or cosmetics.The first aim of this work is to study the influence of the physicochemical properties of the two polymers (protein and PGA) and of their solutions, as well as the effect of the preparation parameters on the transacylation reaction and on microparticle characteristics. For this purpose, human serum albumin (HSA) was picked as a model protein and microparticles were prepared using several physicochemical conditions then characterized. Several relationships were established between the physicochemical properties of the initial solutions of the two polymers and the functional properties of the resulting microparticles.The second purpose is to replace the PGA, only polysaccharide used for microencapsulation by transacylation so far, by other natural polysaccharides in the preparation of microparticles. Given its limiting intrinsic properties, the replacement of PGA by other polysaccharidic esters seems advantageous in the field of microparticle applications.In this work, the PGA was successfully replaced by a series of semisynthetic alginate esters, and then by other polysaccharidic esters, either natural esters (pectin) or semisynthetic esters (polypectate esters and hyaluronate esters). The optimal conditions for the use of each ester were then determined.

The objective of this work is to analyse the possibility of use of micro -- needles technology as the method of drug delivery in the Czech Republic. The characteristics of this product (application, connection with drug, etc.) suggest three possible target groups: patients, health care providers or pharmaceutical companies. One of the goals is to analyse legal requirements on such products, evaluate current market situation and according to this information choose the best group for the product consumption. Also product itself presents a challenge and there are several designs of micro -- needle or needleless drug applicators. Combined together, this study aims to find, whether is the Czech market able to accept new method of drug delivery, in which form and how can patient reach this technology.

Les S-nitrosothiols (RSNO) comme le S-nitrosoglutathion (GSNO) sont des donneurs de monoxyde d’azote (NO) prometteurs pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Cependant, ce sont des candidats médicaments peu stables. Précédemment, des nanoparticules chargées en GSNO (GSNO-NP) ont été incluses dans une matrice d’alginate/chitosan. Les particules composites ainsi produites avaient une bonne encapsulation et une libération prolongée de GSNO. De plus, leur administration orale à des rats produisait un stock de NO au niveau de la paroi de l’aorte. Elles avaient cependant plusieurs limitations : préparation et caractérisation longues, manque de stabilité et de reproductibilité. Ce travail avait donc trois objectifs : (1) déterminer le mécanisme d’absorption intestinale des RSNO non formulés ; (2) évaluer la capacité des RSNO non formulés à créer un stock vasculaire de NO ; 3) optimiser la formulation de GSNO. Nous avons montré, dans un modèle in vitro de barrière intestinale, que la perméabilité intestinale de GSNO, S-nitroso-N-acétylcystéine (NACNO) et S-nitroso-N-acetylpénicillamine (SNAP) se fait par un mécanisme passif, principalement par voie transcellulaire (également paracellulaire pour SNAP), avec une perméabilité moyenne. Après avoir traversé la barrière intestinale, les RSNO atteindront les vaisseaux sanguins. Pour comparer leur capacité à former un stock vasculaire de NO dans des aortes (avec endothélium intact ou retiré), nous avons quantifié le stock, vérifié sa biodisponibilité pour la vasorelaxation et évalué son impact sur une vasoconstriction induite par la phénylephrine (PHE). L’incubation des aortes avec les RSNO augmente le stock basal de NO par un facteur trois à cinq. Ce stock est mobilisable pour induire la vasorelaxation et efficace pour diminuer la réactivité vasculaire à la PHE (NACNO>GSNO = SNAP), seulement dans les aortes dont l’endothélium a été retiré. Comme la perméabilité intestinale des RSNO est moyenne, l’intégration du GSNO dans une formulation appropriée est nécessaire. Vu l’impossibilité de résoudre les problèmes liés aux particules composites, le protocole de production des GSNO-NP a été modifié pour produire des microparticules (deux types selon l’état liquide ou solide de GSNO dans la phase interne de l’émulsion). Les deux types de microparticules avaient une libération de GSNO ralentie par rapport aux GSNO-NP. Les nano- comme les micro-particules ont pu être stabilisées par lyophilisation, et amélioraient la perméabilité intestinale de GSNO (jusqu’à une forte perméabilité avec les microparticules). Par conséquent, une administration orale de nano/microparticules chargées en GSNO/RSNO pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires. / S-nitrosothiols (RSNOs) such as S-nitrosoglutathione (GSNO) are promising nitric oxide (NO) donors for cardiovascular diseases treatment. However, they are poorly stable drug candidates. In previous studies, GSNO-loaded nanoparticles (GSNO-NP) were embedded into an alginate/chitosan matrix. Resulting nanocomposite particles showed high encapsulation and sustained release of GSNO, and led to the formation of a NO store in the wall of aorta after a single oral administration to rats. However, these nanocomposite particles have several limitations such as time-consuming preparation, lack of both stability and reproducibility. This thesis work aimed at: 1) Elucidate the mechanism of free RSNOs intestinal absorption; 2) Evaluate ability of free RSNOs to form a vascular NO store; 3) Optimize the GSNO formulation. In this study, we showed that the intestinal permeability (in vitro model of intestinal barrier) of GSNO, S-nitroso-N-acetylcysteine (NACNO) and S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP) was a passive diffusion, following the transcellular pathway (and also the paracellular way for SNAP) and belonging to the medium permeability class. After crossing the intestinal barrier, RSNOs will reach the vasculature. In order to compare the ability of free RSNOs to form a vascular store of NO either in endothelium-intact or endothelium-removed aortae, we quantified the store, verified its bioavailability for vasorelaxation and evaluated its impact on phenylephrine (PHE)-induced vasoconstriction. Incubation with RSNOs increased the basal NO store three to five times. This store is still bioavailable to induce vasorelaxation and efficient to induce vascular hyporeactivity to PHE (NACNO> GSNO = SNAP) only in endothelium-removed aortae. As intestinal permeability of RSNOs was in the medium class, the integration of GSNO into an appropriate delivery system is essential. Limitations of previously developed nanocomposites particles were impossible to bypass so the production process of GSNO-NP was modified (liquid or solid GSNO in the internal phase of the emulsion) to produce microparticles. Both kinds of microparticles exhibited a slower release of GSNO than GSNO-NP. Nano-and micro-particles were stable after lyophilization and presented an enhancement of GSNO intestinal permeability (up to high permeability class for microparticles). Thus, oral administration of GSNO/RSNO loaded nano/micro particles seems to be a promising avenue for the treatment of cardiovascular diseases.

Ce travail de recherche s'intéresse à la vectorisation au système nerveux central de la MIBG d'une part et de la FLT d'autre part. Pour cela, nous utiliserons des systèmes disposant d'une structure 1,4- dihydoquinoléine comme vecteurs. La synthèse des systèmes de vectorisation a tout d'abord été réalisée en chimie non radioactive. Concernant la MIBG, les résultats obtenus lors de précédents travaux nous ont conduit à envisager l'élaboration d'un système de vectorisation comportant un groupement espaceur entre le vecteur et la MIBG. Dans le cas de la FLT, nous nous sommes consacrés au développement d'un système dans lequel la FLT serait directement liée au vecteur par une liaison ester. Afin de pouvoir moduler les propriétés rédox de nos systèmes de vectorisation, nous avons synthétisé des 1,4-dihydroquinoléines présentant en position 6 et/ou 7 des groupements électroattracteurs ou électrodonneurs. Une étude en milieu acétonitrile/tampon PBS, pour évaluer l'influence de ces groupements sur la libération de la FLT, a été réalisée par un suivi CLHP. La radiosynthèse de ces systèmes a ensuite été menée afin d'évaluer la capacité des vecteurs 1,4- dihydroquinoléines à transporter la MIBG ou la FLT à travers la barrière hématoencéphalique (BHE). Ainsi, nous avons radiomarqué au carbone-11 les systèmes de vectorisation pour valider le passage de la BHE. Des études ex vivo chez le petit animal ont permis de suivre la pénétration cérébrale ainsi que la cinétique d'oxydation au niveau cérébral et en périphérie. / This research work focuses on targeting MIBG or FLT to the central nervous system. The synthesis of 1,4-dihydroquinoline carriers was first carried out in a non-radioactive manner. Previous results led us to consider the use of a linker to connect MIBG to the carrier. Regarding FLT, we focused our interest in the development of a carrier system connected directly to FLT via an ester function. For modulating the redox properties of our delivery systems, we synthesized 1,4-dihydroquinolines having electron-donating or electron-withdrawing groups at position 6 and/or 7. A study in acetonitrile/PBS buffer to determine the influence of these groups on the release of FLT was performed by HPLC. The radiosynthesis of these targeting systems was then conducted to evaluate the ability of 1,4- dihydroquinolines to deliver MIBG or FLT across the blood brain barrier (BBB). Thus, using carbon-11, we radiolabeled the delivery systems to validate the BBB crossing. Small animais were used for ex vivo studies to monitor the brain penetration and the kinetics of oxidation in the brain and periphery.

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradci Králové Department of: Pharmaceutical Technology Supervisor: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Consultant: Mgr. Jana Kubačková Student: Kateřina Kučerová Title of thesis: Preparation and evaluation of lipid based nanoparticles as drug carriers Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) are promising drug delivery systems. Their capability to encapsulate both hydrophilic and lipophilic molecules, biocompatibility and biodegradability of lipids make them a suitable alternative for well-established drug carries. The aim of this thesis was to determine suitable ratios of composition of nanoparticles with acceptable properties (especially reduced size and polydispersity, high zeta potential absolute values), to investigate status and thermodynamic behaviour of the nanoparticles and lipids used and to examine drug encapsulation efficiency. Nanoprecipitation method was used to prepare nanoparticles from stearic acid as a solid lipid and in the case of NLC preparation isopropyl myristate as a liquid lipid was used. Kolliphor® P 188 as a surfactant and Span® 20 as a co-surfactant were the best choice to meet intended characteristics. It was shown that usually lower the concentration of surfactant and co-surfactant was the...

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of: Pharmaceutical Technology Supervisor: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Consultant: Mgr. Jana Kubačková Student: Lenka Voldřichová Title of thesis: Lipid based nanoparticles: drug delivery platform Lipic nanoparticles, as newly developed dosage forms, can overcome many drawbacks of conventional dosage forms. Their potential can be utilized in particular for prolonged, controlled and targeted release. They can also increase the bioavailability of drugs, especially those with poor solubility and also allow targeting, which causes increased accumulation of lipid nanoparticles in certain tissues compared to other tissues. nanoparticles suitable for drug encapsulation. The particles were prepared by the emulsion evaporation method. Their characterization was performed using a Zetasizer, which measured the particle size and the zeta potential. The properties of the formulations were evaluated in terms of nanoparticle size, polydispersity, zeta potential, and formulation properties. Differencial scanning calorimetry analysis was also performed on selected formulations. The selected final formulation was composed of 25 mg glycerol monostearate, 10 mg isopropyl myristate, 15 mg lecithin and Kolliphor P188 0,1% solution....

Platelet preparations are a source of various autologous growth factors and have numerous applications in tissues engineering. The aim of this work was to development electrospun nanofiber scaffolds with platelet preparations. Scaffolds based on the adhesion of platelets on nanofiber meshes were developed. The scaffolds were able to enhance chondrocyte proliferation in vitro. The main disadvantage of this system is the burst release of growth factors immediately after adhesion. To overcome this, we developed coaxially electrospun scaffolds with incorporated alpha granules. Alpha granules are novel platelet preparations with high amounts of growth factors. This system was able to stimulate chondrocyte proliferation and maintain TGF- 1 concentrations for 7 days. Additionally, a novel drug delivery system with coaxially incorporated liposomes was developed. Liposomes incorporated into nanofibers remain intact and can be used for the delivery of various molecules. The ability to maintain HRP activity was compared to systems based on coaxial electrospinning with liposomes, coaxial electrospinning without liposomes and blend electrospinning. When compared to other systems, coaxial electrospinning with liposomes preserves enzyme activity twice as long. These results clearly indicate the potential of...

ABSTRACT<p><p>This project aimed at developing a drug delivery system (DDS) able to enhance the stability and<p>residence time in vivo of antibodies (Abs). The system will deliver drug by the subcutaneous<p>route (SC), while ensuring accurate control of the drug release and the resulting plasmatic level. This technology platform will allow to reduce frequency of injection, potentially decrease side effects and maintain high concentration of Abs which will improve life of patient having chronic disease such as autoimmune and inflammatory disease. Biodegradable synthetic polymer-based formulations (polylactide-co-glycolide (PLGA)) were selected as carriers for encapsulated Abs. This was because they offer good protection for the Abs and allow sustained release of the Abs for a controlled period of time. After the evaluation of different encapsulation methods such as the water-oil-in-water (w/o/w) and the solid-in-oil-inwater<p>(s/o/w) processes, the encapsulation of the Ab in solid state (s/o/w) appeared to be more appropriate for producing Ab-loaded PLGA microspheres (MS). It allowed us to maintain the<p>Ab in a monomeric conformation and to avoid the formation of unsoluble aggregates mainly present at the water/oil interface. The first part of the project was the optimization of both the method for producing the Ab solid particles (spray-drying process) and the encapsulation of these Ab solid particles into the polymeric MS (s/o/w process) by design of experiment (DoE). These optimizations were carried out using a bovine polyclonal immunoglobulin G (IgG) as model molecule. In further optimization of the spray-drying process by (DoE), aqueous Ab solutions were spray-dried using a mini Spray-Dryer assembly with a 0.7 mm spray nozzle. In accordance with the particle size (d(0.5) ~5 μm), the stability (no loss of monomer measured by<p>size exclusion chromatography (SEC) and the yield of the spray-drying process (> 60 % w/w), the process parameters were set of follow: 3 mL/min as liquid feed flow rate, 130°C /75°C as inlet temperature (inlet T°) / outlet temperature (outlet T°), 800 L/h as atomization flow rate and<p>30 m3/h as drying air flow rate. For the s/o/w, the methylene chloride (MC) commonly used for<p>an encapsulation process was replaced by ethyl acetate (EtAc), which was considered as a more<p>suitable organic solvent in terms of both environmental and human safety. The effects of several processes and formulation factors were evaluated on IgG:PLGA MS properties such as: particle size distribution, drug loading, IgG stability, and encapsulation efficiency (EE%). Several formulations and processing parameters were also statistically identified as critical to get reproducible process (e.g. the PLGA concentration, the volume of the external phase, the emulsification rate, and the quantity of IgG microparticles). The optimized encapsulation<p>method of the IgG has shown a drug loading of up to 6 % (w/w) and an encapsulation efficiency<p>of up to 60 % (w/w) while preserving the integrity of the encapsulated antibody. The produced MS were characterized by a d(0.9) lower than 110 μm and showed burst effect lower than 50 %(w/w). In the second part of the project, the optimized spray-drying and s/o/w processes<p>developed with the IgG were applied to a humanized anti-tumor necrosis factor (TNF) alpha<p>MAb to confirm the preservation of the MAb activity during these processes. The selected s/o/w method allowed us to produce MAb-loaded PLGA MS with an appropriate release profile up to 6 weeks and MAb stability. In order to maintain the Abs’ activity, both during encapsulation and<p>dissolution, the addition of a stabilizer such as trehalose appeared to be crucial, as did the<p>selection of the PLGA. It was demonstrated that the use of a PLGA characterized by a 75:25<p>lactide:glycolide (e.g. Resomer ® RG755S) ratio decreased the formation of low molecular weight species during dissolution, which led to preserve Abs activity through its release from the<p>delivery system. Furthermore, the release profile was adjusted according to the type of polymer<p>and its concentration. E.g. 10 % w/v RG755S allowed Ab MS with a release time of 6 weeks to<p>be obtained. The optimization of both the formulation and the encapsulation process allowed<p>maximum 13 % w/w Ab-loaded MS to be produced. It was demonstrated that the Ab-loaded PLGA MS were stable when stored at 5°C for up to 12 weeks and that the selection of the appropriate type of PLGA was critical to assuring the stability of the system. The better stability observed when using a PLGA characterized by a 75:25 lactide:glycolide ratio was attributed to<p>its slower degradation rate. Finally, the sustained release of Ab from the developed MS and the preservation of its activity was confirmed in vivo in a pharmacokinetic (pK) study realized in<p>rats. In conclusion, the application of the concept of entrapment into a polymer matrix for<p>stabilization and sustained release of biological compounds was demonstrated through this work.<p><p><p><p>RÉSUMÉ<p><p>Ce projet a pour but de développer un système de délivrance de médicament capable d’augmenter la stabilité et le temps de résidence in vivo des anticorps. Ce système sera administré par voie sous-cutanée et permettra un control précis de la libération du produit et de son niveau plasmatique. Cette plateforme technologique nous permettra de réduire la fréquence d’injection, de réduire potentiellement les effets secondaires et de maintenir des concentrations élevées en anticorps tout en améliorant la vie des patients atteints de maladies chroniques autoimmunes ou inflammatoires. Les formulations à base de polymères synthétiques, biodégradables (PLGA) ont été sélectionnés comme véhicules pour encapsuler les anticorps. Ils offrent en effet une bonne protection pour les anticorps and permettent une libération contrôlée de ceux-ci pendant une période définie. Après l’évaluation de différents méthodes d’encapsulation tels que les procédés d’eau-dans-huile-dans-eau (w/o/w) et solide-dans-huile-dans-eau (s/o/w), l’encapsulation des anticorps sous forme solide apparaissait plus apporpriée pour produire des microsphères de polymère chargées en anticorps. Cette technique nous permettait de maintenir l’anticorps sous sa forme monomérique et d’éviter la formation d’agrégats insolubles qui apparaissaient principalement à l’interface eau/huile. La première partie du projet a été d’optimiser à la fois la méthode nous permettant d’obtenir les anticorps sous forme de particules solides (spray-drying) et la méthode d’encapsulation de ces particules d’anticorps dans les microsphères de polymères. Cela a été réalisé par des plans d’expérience en utilisant une IgG bovine polyclonale comme molécule modèle. Durant l’optimisation du procédé de spray-drying,<p>les solutions aqueuses d’anticorps ont été atomisées en utilisant le mini Spray-Dryer assemblé avec une buse de pulvérisation d’un diamètre de 0.7 mm. En accord avec la taille particulaire (d(0.5) ~5 μm), la stabilité (absence de perte en monomère mesurée par chromatographie d’exclusion de taille et le rendement d’atomisation (> 60 % w/w), les paramètres d’atomisation ont été fixés: 3 mL/min pour le débit de liquide, 130°C /75°C pour la température d’entrée / température de sortie, 800 L/h pour le débit d’air d’atomisation et 30 m3/h pour le débit d’air de séchage. Pour le s/o/w, le dichlorométhane communément utilisé dans les procédés d’encapsulation a été remplacé par l’acétate d’éthyle qui est considéré comme un meilleure solvant organique en terme d’environnement et de sécurité. Les effets de plusieurs paramètres de fabrication ou de formulation ont été évalués sur les propriétés des microsphères polymériques d’anticorps (distribution de taille particulaire, taux de charge en anticorps, stabilité de l’anticorps et efficacité d’encapsulation). Plusieurs paramètres de fabrication et de formulation ont été statistiquement identifiés comme critiques pour obtenir un procédé reproductible (par exemple. La concentration en PLGA, le volume de phase externe, la vitesse d’émulsification et la quantité d’anticorps). La méthode d’encapsulation ainsi optimisée permettait d’obtenir un taux<p>de charge jusqu’à 6% (w/w) avec une efficacité d’encapsulation jusqu’à 60 % (w/w) tout en<p>préservant l’intégrité de l’anticorps encapsulé. Les microsphères produites étaient caractérisées<p>par un d(0.9) inférieur à 110 μm et montraient une libération après 24 h inférieure à 50 % (w/w).<p>Dans le seconde partie du projet, les procédés d’atomisation et d’encapsulation développés avec<p>l’IgG ont été appliqués à un anticorps monoclonal anti-TNF alpha humanisé pour confirmer la<p>conservation de l’activité de l’anticorps pendant ces procédés. La méthode s/o/w sélectionnée<p>permettait de produire des microsphères de PLGA chargées en anticorps avec un profil de libération jusqu’à 6 semaines et un maintien de la stabilité de l’actif. Afin de maintenir l’activité de l’anticorps, à la fois pendant le procédé d’encapsulation et pendant la libération, l’ajout d’un stabilisant tel que le tréhalose est apparu crucial ainsi que le choix du type de PLGA. Il a été démontré que l’utilisation du PLGA caractérisé par un ratio lactide :glycolide de 75 :25 (par exemple, Resomer ® RG755S) diminuait la formation d’espèces de faible poids moléculaire<p>pendant la dissolution. Cela contribuait à préserver l’activité de l’anticorps durant la libération à partir des microsphères. De plus, le profil de libération était modulé en fonction du type de polymère et de sa concentration. Par exemple, l’utilisation d’une solution à 10 % w/v RG755S conduisait à la production de microsphères d’anticorps avec un temps de libération sur 6<p>semaines. L’optimisation de la formulation et du procédé d’encapsulation a permis de produire<p>des microsphères avec des taux de charge en anticorps de maximum 13 % w/w. Il a été démontré<p>que ces microsphères, stockées à 5°C, étaient stables jusqu’à 12 semaines et que la sélection du<p>type de PLGA était critique pour assurer la stabilité du système. La meilleure stabilité a été<p>obtenue en utilisant le PLGA caractérisé par un ratio lactide :glycolide de 75 :25. Cela a été<p>attribué à sa plus faible vitesse de dégradation. Enfin, la libération contrôlée de l’anticorps à<p>partir de ces microsphères et la conservation de son activité ont été confirmées in vivo lors d’une<p>étude pharmacocinétique réalisée chez le rat. En conclusion, ce travail a permis de démontrer<p>l’application du concept d’ « emprisonnement » des composés biologiques dans des matrices<p>polymériques afin de les stabiliser et contrôler leur libération. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Electronic nicotine delivery systems (ENDS) use, including e-cigarettes, has surpassed the use of conventional tobacco products. Emerging research suggests that susceptibility to e-cigarette use is associated with actual use among adolescents. However, few studies exist involving adolescents in high-risk, rural, socioeconomically distressed environments. This study examines susceptibility to and subsequent usage in school-going adolescents in a rural distressed county in Appalachian Tennessee using data from an online survey (N = 399). Relying on bivariate analyses and logistic regression, this study finds that while 30.6% of adolescents are ever e-cigarette users, 15.5% are current users. Approximately one in three adolescents are susceptible to e-cigarettes use, and susceptibility is associated with lower odds of being a current e-cigarette user (OR = 0.03; CI: 0.01–0.12; p < 0.00). The age of tobacco use initiation was significantly associated with decreased current use of e-cigarettes (OR = 0.89; CI: 0.83–0.0.97; p < 0.01). Overall, the results of this exploratory study suggest the need for larger studies to identify unique and generalizable factors that predispose adolescents in this high-risk rural, socioeconomically disadvantaged region to ENDS use. Nevertheless, this study offers insight into e-cigarette usage among U.S adolescents in rural, socioeconomically disadvantaged environments and provides a foundation for a closer examination of this vulnerable population.

L’objectif de ce travail de recherche est le développement d’un biomatériau original permettant la libération retardée de principes actifs afin de résoudre les problématiques de diffusion trop rapide ou incontrôlée souvent rencontrées avec les systèmes de délivrance classiques. Un assemblage « hybride » composé de liposomes incorporant le principe actif, eux-mêmes incorporés dans un hydrogel physique de chitosane a été mis au point dans le cadre de ce travail. Pour élaborer ce système, une suspension de liposomes préformés est ajoutée à une solution de chitosane avant sa gelification. Une caractérisation des différents composants ainsi qu’une optimisation de ce processus d’élaboration ont été effectuées au cours de cette thèse. Les propriétés de relargage ont été étudiées via l’incorporation d’une molécule hydrosoluble jouant le rôle de modèle de principe actif. La carboxyfluorescéine (CF), dosable par fluorescence, a permis de confirmer le concept de « relargage retardé » : la quantité de CF libérée au cours du temps est plus élevée lorsque cette dernière est directement incorporée dans l’hydrogel, par rapport au cas où elle est intégrée dans l’assemblage « hybride ». Sur la base de ces résultats, l’incorporation et le relargage de deux principes actifs, la rifampicine (RIF), un antibiotique à large spectre, et la lidocaïne, un anesthésique local anti-arythmique, ont également été étudiées. Ce travail a permis de confirmer les résultats obtenus pour la molécule modèle, à savoir un retard au relargage significatif pour les assemblages par rapport aux hydrogels sans liposome. Diverses caractérisations ont également été menées pour examiner les propriétés rhéologiques et la morphologie de ces assemblages. Ces résultats représentent une avancée intéressante pour la valorisation de tels assemblages « hybrides » dans le domaine biomédical, et mettent en évidence le rôle des liposomes en tant que « réservoirs » de principes actifs au sein même de ces assemblages. / This work deals with the development of an original biomaterial in view of its application as drug delayed-release device in biomedical area. To overcome classic issues that may be encountered with common drug delivery systems such as the “burst effect” or fast outside diffusion of drugs, a « hybrid » system composed of liposomes entrapped within a chitosan physical hydrogel was developed. Its elaboration process consists in the addition of a suspension of pre-formed phosphatidylcholine liposomes within a chitosan solution before gelation process. A characterization of different components of the system and an optimization of the elaboration process were achieved. The release properties were firstly investigated using a water-soluble fluorescent model molecule, carboxyfluorescein (CF). The concept of delayed-release was confirmed. Indeed, the release of CF, assayed by fluorescence spectroscopy, was found to be higher in the “drug-in-hydrogel” systems in comparison with the “drug-in-liposomes-in-hydrogels” ones. Based on these results, the release of two drugs, rifampicin (RIF), a broad spectrum antibiotic, and lidocaine (LID), a local anaesthetic and anti-arrhythmic drug, were also studied. This work corroborated the data obtained for the model molecule, that is to say a significant delayed release for « hybrid » systems in comparison to hydrogels without liposome. Various characterizations were carried out to examine rheological properties and morphologies of assemblies. These first results showed that such systems could be a step forward in drug delivery, and highlighted the use of liposomes as drug « reservoirs » within assemblies.