MOURA, Brinell Arcanjo. Alterações comportamentais, neuroquímicas e glicolipídicas em ratos tratados com Hoodia gordonil, um supressor natural do apetite . 2012. 106 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-03-08T12:18:02Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_bamoura.pdf: 2122526 bytes, checksum: f682e2203eb4dc5950da2fee4524dca5 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-03-12T14:08:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_bamoura.pdf: 2122526 bytes, checksum: f682e2203eb4dc5950da2fee4524dca5 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-03-12T14:08:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_bamoura.pdf: 2122526 bytes, checksum: f682e2203eb4dc5950da2fee4524dca5 (MD5) Previous issue date: 2012 / Hoodia gordonii is a plant of the family apocinaceae. Originally from southeastern Africa, where it has historically been used to suppress appetite during long hunting trips, being used in several countries in order to lose weight. In Brazil was withdrawn from the market due to lack of studies proving its efficacy and safety for use. The aim of this study was to evaluate the behavioral changes and neurochemical glicolipídicas in rats treated with Hoodia gordonii. For this study H. gordonii was administered orally at doses of 25 and 50 mg/kg for eight consecutive days in male Wistar rats (160-200g), D-amphetamine 2 mg/kg was intraperitoneally administered acutely and used as a positive standard. The tests took place 60 minutes after the last day of treatment with the Hoodia and 30 minutes after treatment with D-amphetamine. We evaluated the weight change of the animals during treatment, as well as the consumption of water and food. For behavioral tests were performed tests elevated plus-maze, open field and hole board. For neurochemical studies was done HPLC with electrochemical detection. For testing was done glycolipid glucose, HDL, LDL and TG, total cholesterol, ALT and AST. The results showed that H. gordonii is capable of reducing body mass gain and reduce the consumption of food and water. The results of behavioral tests showed that it is able to reduce the parameters observed in the plus-maze test and hole board showing no significant change in the open field. The results of experiments showed an increase in the neurochemical content of noradrenaline and dopamine in the striatum of rats electrochemically detected by HPLC. In biochemical tests it was seen that it has the ability to lower blood glucose levels as well as the concentration of triglycerides and total cholesterol in serum from mice, showing no significant change in ALT and AST. It was concluded that H. gordonii is able to reduce food intake, and this effect may be somehow linked to the dopaminergic and noradrenergic neurotransmission, having also anxiogenic activity evidenced by behavioral studies. / Hoodia gordonii é uma planta da família das apocináceas. Originária do sudeste da África, onde tem sido historicamente usada para suprimir o apetite durante longas jornadas de caça, sendo utilizada em diversos países com o objetivo de emagrecer. No Brasil foi retirada do mercado devido à falta de estudos que comprovem sua eficácia e segurança para o uso. O objetivo deste trabalho foi avaliar as alterações comportamentais, neuroquímicas e glicolipídicas em ratos tratados com Hoodia gordonii. Para a realização deste estudo H. gordonii foi administrada por via oral nas doses de 25 e 50 mg/Kg durante oito dias consecutivos em ratos Wistar machos (160-200g), D-anfetamina 2 mg/Kg foi administrada intraperitonealmente de forma aguda e usada como padrão positivo. Os testes aconteceram 60 minutos após o ultimo dia de tratamento com a Hoodia e 30 minutos após o tratamento com D-anfetamina. Foram avaliados a variação de peso dos animais durante o tratamento, bem como o consumo de água e comida. Para os testes comportamentais foram feitos os testes de labirinto em cruz elevado, campo aberto e placa perfurada. Para os estudos neuroquímicos foi feito HPLC com detecção eletroquímica. Para os testes glicolipídicos foi feita dosagem de Glicose, HDL, LDL, TG, colesterol total, ALT e AST. Os resultados mostraram que H. gordonii é capaz de reduzir o ganho de massa corpórea, bem como reduzir o consumo de comida e água. Os resultados dos testes comportamentais mostraram que ela é capaz de reduzir os parâmetros observados no teste do labirinto em cruz e placa perfurada sem mostrar alteração significante no campo aberto. Os resultados dos experimentos neuroquímicos evidenciaram um aumento do conteúdo de noradrenalina e dopamina em corpo estriado de ratos, detectados eletroquimicamente pelo HPLC. Nos testes bioquímicos foi visto que ela tem a capacidade de reduzir os níveis de glicose, bem como a concentração de triglicerídeos e colesterol total em soro de ratos, sem mostrar alteração significante da ALT e AST. Foi possível concluir que H. gordonii é capaz de reduzir a ingestão de alimentos e que este efeito pode estar de alguma forma ligado à neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica, possuindo também atividade ansiogênica evidenciada pelos estudos comportamentais.

GOMES, Júlia Ariana de Souza. Evidências pré-clínicas do efeito antimaníaco de um antagonista do receptor da angiotensina. 2014. 95 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-07T13:33:49Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_jasgomes.pdf: 1738368 bytes, checksum: 1b4031b9283720e2b14a9a818a19c976 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-07T13:34:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_jasgomes.pdf: 1738368 bytes, checksum: 1b4031b9283720e2b14a9a818a19c976 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-07T13:34:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_jasgomes.pdf: 1738368 bytes, checksum: 1b4031b9283720e2b14a9a818a19c976 (MD5) Previous issue date: 2014 / The Bipolar Disorder (BD) is a highly prevalent and chronic psychiatric disorder, associated with functional disability and excessive cost to the health system. The pharmacological therapy of BD displays low efficacy due the complex and poorly understood etiology, which makes it imperative to find new therapeutic targets for this disorder. The renin-angiotensin system (RAS) has been studied concerning neurological diseases, and is currently recognized important role of angiotensin II in anxiety and mood disorders. The deregulation of SRA brain is associated with the formation of reactive oxygen species, activation of proinflammatory pathways, reduced neuroplasticity and mitochondrial dysfunction. It is noteworthy that all these events are related to the pathophysiology of BD. Thus, this study aimed to evaluate the effect of candesartan (CDS) in an animal model of mania induced by d-amphetamine (AMPH). The animals were submitted to two treatment protocols. In prevention protocol, animals received CDS (0.1; 0.3; 1 or 3 mg/kg/day), lithium (47.5 mg/kg/day) or vehicle for 14 days and between the 8th and 14th day received AMPH (2 mg/kg/day ip) or saline. In reversal protocol, was administered AMPH or saline for 14 days and between the 8th and 14th day the animals were treated with CDS, lithium or vehicle. The effect of CDS was evaluated on 14th day by exploratory behavior of animals in the open field test used for pre-clinical study of antimanic drugs. The working memory was also evaluated by Y Maze test. Neurochemical analisis of oxidative stress (TBARS and GSH), was assessed in cerebellar vérmix (CV), prefrontal cortex (PF), hippocampus (HPC) and striatum (ST). For evaluate the levels of BDNF, TNF-α e fosfo-Ser9-GSK-3β,we used CDS 0,3 and CDS 1. BDNF and fosfo-Ser9-GSK-3β was assessed only in HPC and TNF-α in HPC and CV. In both treatment protocols, there was an increase in locomotor activity in the animals that received only AMPH, which was prevented and reversed by CDS, whose results were similar to the control group and the animals that received AMPH and lithium. In the memory test, the CDS prevented and reversed the cognitive impairment caused by AMPH and only the CDS doses of 0.1 in prevention protocol and 0.3 in reversal protocol were not successful. Lithium treatment neither prevented nor reversed the cognitive impairment. The CDS increased GSH levels in HPC and CV in the prevention protocol and in PF, HPC and ST in the reversal protocol. The TBARS levels were reduced by CDS in PF, HPC and CV in the prevention protocol and in PF, HPC and ST in the reversal protocol. However, MDA level was increased by higher dose of CDS in ST in prevention protocol and by the two lower doses of CDS in CV in reversal protocol. In both treatment protocols, AMPH reduced BDNF and lithium and both doses of CDS restored the levels of this neurotrophin. In the prevention protocol, AMPH and both doses of CDS reduced the level of phospho-Ser9-GSK-3β that was significantly increased by lithium. The levels of TNF-α were increased by AMPH and reduced by lithium in HPC and VC. CDS prevented the increase of TNF-α in HPC and prevented and reversed this increase in CV. Our findings showed that CDS, similarly to Li, is effective in reversing and preventing AMPH-induced behavioral and neurochemical alterations, providing a rationale for evaluating CDS as a novel antimanic agent, however new pre-clinical studies are necessary. / O Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) é uma doença crônica, altamente incapacitante e associada a custo excessivo aos sistemas de saúde. Atualmente, reconhece-se o papel importante da Angiotensina II em transtornos de ansiedade e humor. A desregulação do Sistema renina-angiotensina (SRA) cerebral pela ativação de receptores da angiotensina II subtipo 1 (AT1Rs) está associada à formação de espécies reativas de oxigênio, ativação de vias pró-inflamatórias, redução da neuroplasticidade e disfunção mitocondrial, estando esses eventos relacionados com a fisiopatologia do TAB. Assim, objetivou-se avaliar a ação da candesartana (CDS) em um modelo animal de mania induzido por d-anfetamina (AMPH). Utilizou-se camundongos Swiss machos (peso: 20-25g) submetidos a dois protocolos de tratamento. No protocolo de prevenção (PP), os animais receberam CDS (0,1; 0,3; 1 ou 3 mg/Kg/dia), lítio (47,5 mg/Kg/dia) ou veículo por 14 dias e entre o 8º e o 14º dia receberam AMPH (2 mg/Kg/dia i.p) ou salina. No protocolo de reversão (PR), administrou-se AMPH ou salina por 14 dias e entre o 8º e o 14º dia os animais foram tratados com CDS, lítio ou veículo. No 14º dia, os animais foram submetidos aos testes comportamentais, campo aberto e Y Maze. Foram realizadas análises neuroquímicos para avaliar o estresse oxidativo (TBARS e GSH) no vérmis cerebelar (VC), córtex pré-frontal (PF), hipocampo (HPC) e corpo estriado (CE). Além disso, foram avaliados os níveis de BDNF, TNF-α e fosfo-Ser9-GSK-3β para as doses de 0,3 e 1 mg/Kg de CDS. Os níveis de fosfo-Ser9-GSK-3β e BDNF foram avaliados apenas no HPC e os níveis de TNF-α no HPC e VC. Em ambos os protocolos de tratamento, observou-se aumento da atividade locomotora nos grupos que receberam apenas AMPH, que foi prevenida e revertida pela CDS. Os resultados obtidos nos animais tratados com CDS + AMPH foram semelhantes aos do grupo controle e dos animais que receberam Lítio + AMPH. No teste de Y maze, a CDS conseguiu prevenir e reverter o prejuízo cognitivo causado pela AMPH e apenas as doses de CDS 0,1 no PP e 0,3 no PR não tiveram efeito, assim como o tratamento com lítio em ambos os protocolos. A CDS aumentou os níveis de GSH no HPC e VC no PP e no PF, HPC e CE no PR. Os níveis de TBARS foram reduzidos pela CDS no PF, HPC e VC no PP e no PF, HPC e CE no PR. Em ambos os protocolos de tratamento, a AMPH reduziu os níveis hipocampais de BDNF e o lítio e ambas as doses de CDS avaliadas restauraram os níveis dessa neurotrofina. No PP, a AMPH e ambas as doses de CDS reduziram o nível de fosfo-Ser9-GSK-3β que foi expressivamente aumentado pelo lítio. Os níveis de TNF-α foram aumentados pela AMPH e reduzidos pelo lítio no HPC e VC. Ambas as doses de CDS avaliadas tiveram efeito na prevenção do aumento de TNF-α no HPC e preveniram e reverteram esse aumento no VC. Juntos, os dados mostraram que a CDS, semelhante ao Li, é efetiva na prevenção e reversão de alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela AMPH, com exceção da fosfo-Ser9-GSK-3β, sugerindo que estudos sejam desenvolvidos para avaliação da atividade antimaníaca desse fármaco em pacientes bipolares, porém mais estudos pré-clínicos são necessários.

QUEIROZ, Ana Isabelle de Gois. Efeitos do dimesilato de lisdexanfetamina em ratos : relevãncia como modelo animal do episódio de mania. 2012. 83 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-08-13T13:35:38Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_aigqueiroz.pdf: 797820 bytes, checksum: 27fbdbd9eed1ccebbe75429b2686e641 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2013-08-13T14:13:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_aigqueiroz.pdf: 797820 bytes, checksum: 27fbdbd9eed1ccebbe75429b2686e641 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-13T14:13:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_aigqueiroz.pdf: 797820 bytes, checksum: 27fbdbd9eed1ccebbe75429b2686e641 (MD5) Previous issue date: 2012 / O Transtorno Afetivo Bipolar é um transtorno mental severo que acomete cerca de 1,5% da população mundial e se caracteriza pela oscilação de humor entre a depressão e a mania, interferindo no desempenho do indivíduo em termos pessoais e profissionais, bem como sendo responsável por alto número de suicídios. Todos esses fatores o caracterizam como um problema de saúde pública. Seu mecanismo fisiopatológico ainda não é totalmente conhecido e o arsenal terapêutico atual ainda é escasso, necessitando de contínuas pesquisas nesse âmbito. Observando a necessidade de maior disponibilidade de modelos animais de mania para maiores pesquisas é que o estudo objetivou investigar um novo modelo animal de mania. O desenho experimental da pesquisa seguiu os critérios para determinar um modelo animal que são: a validade de face (onde busca-se mimetizar no animal comportamento característico na doença), validade de constructo (a fisiopatologia da doença) e a validade preditiva ( se os medicamentos já estabelecidos para determinada doença são capazes de reverter e prevenir os efeitos do fármaco que induz a patologia). Logo, o presente trabalho se propôs a investigar a atividade do Dimesilado de Lisdexanfetamina (LDX), pró-fármaco que ao ser metabolizado a d-anfetamina passa a exercer sua atividade psicoestimulante como possível agente em um modelo animal de mania. O tratamento com D-ANF induz hiperlocomoção e é considerado como um modelo animal de mania bipolar já estabelecido. Por isso, procurou-se determinar as alterações comportamentais e de estresse oxidativo induzidas pela administração via oral sub-crônica de LDX, bem como a reversão e prevenção deste efeito ao tratar os ratos com lítio, medicamento protótipo como estabilizante do humor. Um aumento significativo no comportamento locomotor foi induzido por LDX (10 e 30 mg/Kg). Para determinar os efeitos de Lítio (Li) nas alterações induzidas por LDX nos ratos do grupo reversão, o protocolo seguiu a administração de LDX (10 ou 30 mg / Kg) ou solução salina durante 14 dias. Entre os dias 8o e 14o os animais receberam Li (47,5 mg / kg, ip) ou solução salina. No protocolo de prevenção, os ratos foram pré-tratados com solução salina ou Li antes da administração de LDX. Os níveis de Glutationa Reduzida (GSH) e de peroxidação lipídica foram determinados no córtex pré-frontal (PFC), hipocampo (HC) e estriado (ST) de ratos. Constatou-se que o Lítio preveniu a hiperlocomoção induzida por LDX, nas doses de 10 e 30 mg/kg, mas somente reverteu a hiperlocomoção quando utilizada a dose de 10 mg/ kg de LDX. Além disso, ambas as doses de LDX diminuíram o conteúdo de GSH (em ST e PFC), enquanto que Li foi capaz de reverter e prevenir estas alterações, principalmente no PFC. LDX (10 e 30 mg / kg) aumentou a peroxidação lipídica, que foi revertida e prevenida por Li. Diante dos resultados em termos de hiperlocomoção e estresse oxidativo demonstrou-se que o LDX conseguiu induzir tais parâmetros, se mostrando como uma promessa de modelo animal alternativo de mania.

MEDEIROS, Camila Dantas. Investigação dos mecanismos de ação do ácido ɑ-lipóico em um modelo animal de mania induzida por anfetamina. 2013. 70 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-05-11T11:52:14Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_cdmedeiros.pdf: 1612170 bytes, checksum: 609a7b47b80f08a4497a63eeec0f79f8 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-05-11T11:58:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_cdmedeiros.pdf: 1612170 bytes, checksum: 609a7b47b80f08a4497a63eeec0f79f8 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-11T11:58:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_cdmedeiros.pdf: 1612170 bytes, checksum: 609a7b47b80f08a4497a63eeec0f79f8 (MD5) Previous issue date: 2013 / Bipolar disorder (BD) is a chronic disorder, prevalent and associated with increased risk of suicide. The pathophysiology of BD remains uncertain. Several studies point to the involvement of oxidative stress in its neurobiology. The α-lipoic acid (AAL) has been tested in several pathologies of the central nervous system once it has different antioxidant activities, such as: metal chelator, regenerating endogenous antioxidants and neutralizing reactive oxygen species. The AAL showed effectiveness and safety in various preclinical and clinical studies with diseases associated with oxidative damage, such as diabetic neuropathy and ischemia-reperfusion. One of the animal models of acute mania that is best characterized nowadays is the locomotor hyperactivity induced by d-amphetamine (d-ANF). Previous studies show that mood stabilizers such as lithium and valproate can reverse and prevent the increase in locomotor activity induced by d-ANF. Many evidences show that BD is associated with increased oxidative stress. As AAL has antioxidant activity and had not been studied in BD yet, the present study aimed to test the effects of AAL in the reversal and prevention of mania induced by d-ANF in mice. In the reversal protocol, adult mice first received d- amphetamine (d-ANF) 2mg/kg intraperitoneally (i.p.) or saline for 14 days. Between day 8 and 14 animals received AAL 50 or 100 mg / kg orally, lithium (Li) 47.5 mg / kg i.p. or saline. In the prevention protocol, mice were pretreated with AAL, Li or saline before administration of d-ANF. The locomotor activity was assessed using the open field behavioral test. The activity of superoxide dismutase (SOD), the levels of reduced glutathione (GSH) and thiobarbituric acid reactive substance (TBARS) were evaluated in the prefrontal cortex (CPF), hippocampus (HC) and striatum (CE). In addition, the levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) were measured in the HC. AAL and Li prevented and reversed the increase in locomotor activity induced by d-ANF. In the prevention model, the AAL and Li when co- administered with d-ANF prevented the increase of SOD activity induced by d-ANF in HC and CE, respectively; AAL and Li prevented the alteration of GSH levels in HC and TBARS formation in all brain areas investigated. In the reversal model, AAL reversed the decrease in SOD activity in CE. The formation of TBARS was reversed by AAL and Li in all brain areas mentioned. Additionally, AAL reversed the decreased levels of BDNF and GSH in HC. Conclusively, the results showed that the AAL, similarly to Li, is effective in reversing and preventing behavioral and neurochemical changes induced by d-ANF, providing the basis for the development of clinical trials to investigate the AAL’s possible antimanic effects. / O transtorno afetivo bipolar (TAB) é um transtorno crônico, prevalente e associado a risco aumentado de suicídio. A fisiopatologia do TAB permanece incerta. Variados estudos apontam para o envolvimento do estresse oxidativo na neurobiologia do TAB. O ácido α- lipóico (AAL) vem sendo testado em diversas patologias do sistema nervoso central por possuir atividades antioxidantes diversas, como: quelante de metais, regenerador de antioxidantes endógenos e neutralizador de espécies reativas do oxigênio. O AAL apresentou efetividade e segurança em diversos ensaios pré-clínicos e clínicos de patologias associadas a danos oxidativos, como a neuropatia diabética e lesões de isquemia-reperfusão. Um dos modelos animais de mania aguda mais amplamente caracterizado é o da hiperatividade locomotora induzida por d-anfetamina (d-ANF). Trabalhos anteriores mostram que fármacos estabilizadores do humor, como lítio e valproato podem reverter e prevenir o aumento da atividade locomotora induzida por d-ANF. Diversas evidências demonstram que o TAB está associado a um aumento do estresse oxidativo. Como o AAL apresenta atividade antioxidante e não tinha sido estudado no TAB, o presente estudo objetivou testar os efeitos no AAL na reversão e prevenção da mania induzida por d-ANF em camundongos. No protocolo de reversão, camundongos adultos receberam primeiramente d-anfetamina (d-ANF) 2mg/kg, intraperitonealmente (i.p.) ou salina por 14 dias. Entre os dias 8 e 14, os animais receberam AAL a 50 ou 100 mg/kg oralmente, lítio (Li) 47,5 mg/kg i.p., ou salina. No protocolo de prevenção, os camundongos foram pré-tratados com AAL, Li ou salina antes da administração de d-ANF. A atividade locomotora foi avaliada com o teste comportamental campo aberto. A atividade da superóxido dismutase (SOD), os níveis de glutationa reduzida (GSH) e substância reativa ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) foram avaliados no córtex pré- frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE). Em adição, os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foram mensurados no HC. O AAL e o Li preveniram e reverteram o aumento da atividade locomotora induzida pela d-ANF. No modelo de prevenção, o AAL e o Li quando coadministrados com d-ANF preveniram o aumento da atividade da SOD induzida pela d-ANF no HC e CE, respectivamente; o AAL e o Li preveniram a alteração do GSH no HC e a formação de TBARS em todas as áreas do cérebro estudadas. No modelo de reversão, o AAL reverteu a diminuição da atividade da SOD no CE. A formação de TBARS foi revertida pelo AAL e o Li em todas as áreas cerebrais mencionadas. Adicionalmente, o AAL reverteu a diminuição dos níveis de BDNF e GSH no HC. Conclusivamente, os resultados apresentados demonstraram que o AAL, similarmente ao Li, é efetivo em reverter e prevenir alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela d-ANF, fornecendo base para o desenvolvimento de ensaios clínicos que investiguem o possível efeito antimaníaco do AAL.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC, para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / The animal model of mania induced by dextroamphetamine (d-AMPH) has been considered a good model for the study of bipolar disorder (BD). However, some studies have shown differences between amphetamines to induce both behavioral and biochemical changes. Besides, several studies have suggested that dysfunctional energy metabolism have a central role in BD. In the present study was investigated the potency of the d-AMPH and methamphetamine (m-AMPH) on the behavior and energetic dysfunction in the brain of rats. Were investigated also the effects of the lithium (Li) and valproate (VPT) on behavioral and energy metabolism changes in brain of rats undergoing treatment with the m-AMPH. Finally, was to compare serum creatine kinase (CK) levels between bipolar disorder patients, in the various phases (depressive, manic, and euthymic). The work was divided into three parts. Part 1: Wistar rats were given single intraperitoneal (i.p) injections of saline, d-AMPH (2 mg/kg) or m-AMPH (0.25, 0.5, 1 or 2 mg/kg). Locomotor behavior was assessed using the open-field task and activities of Krebs cycle enzymes (citrate synthase and succinate dehydrogenase), mitochondrial respiratory chain complexes (I, II, III and IV) and CK were measured in brain of rats. Part 2: Wistar rats were first given m-AMPH or saline for 14 days, and then, between days 8 and 14, rats were treated with Li, VPA or saline i.p. The animals were submitted to the same behavioral and biochemical tests described in Part 1. Part 3: Was compared serum CK levels between BD patients, in the various phases (depressive, manic, and euthymic), and healthy volunteers. In the first part of the study was demonstrated that d-AMPH and m-AMPH (all doses administered) increased locomotor activity of animals. The numbers of visits to the centre were increased by d-AMPH and m-AMPH at 2 mg/kg. The m-AMPH administration at 2mg/kg increased the amount of stereotypic behavior. The amphetamines significantly decreased the activities of Krebs cycle enzymes, mitochondrial respiratory chain complexes and CK; nevertheless, this effect varied depending on the brain region evaluated. In the second part of this study we found that Li and VPA reversed m-AMPH-induced hyperactivity. Besides, Li and VPA reversed m-AMPH-induced energetic metabolism dysfunction; however, the effects of Li and VPA were dependent on the brain region analyzed. Finally, in the third part of this study was demonstrated that CK levels were higher in the manic patients than in the controls. Together these data show that: 1) at high doses, m-AMPH increased stereotyped (sniffing) behavior in rats, but d-AMPH did not. However, this study shows that d-AMPH and m-AMPH seem to have similar effects on the brains energetic metabolism; and the d-AMPH, m-AMPH is able to induced hyperactivity and energetic metabolism dysfunction, both seen in BD. In addition, Li and VPA reversed m-AMPH’s effects on locomotor activity and energetic metabolism. The clinical differences among the depressive, manic, and euthymic phases of BD are paralleled by contrasting levels of CK. However, further studies are needed in order to understand the state-dependent differences observed in serum CK activity. / O modelo animal de mania induzido por dextroanfetamina (d-AMPH) é descrito na literatura como um bom modelo animal de transtorno bipolar (TB). Entretanto, tem sido relatado diferenças entre os tipos de anfetaminas em induzir alterações comportamentais e neuroquímicas. Além disso, vários estudos sugerem que o TB está associado à disfunções no metabolismo energético. No presente estudo foi avaliado a diferença entre d-AMPH e metanfetamina (m-AMPH) sobre o comportamento e disfunção no metabolismo energético no cérebro de ratos. Foi avaliado também os efeitos de lítio (Li) e valproato (VPA) sobre as alterações comportamentais e sobre metabolismo energético induzidos por m-AMPH. Finalmente, comparamos os níveis de creatina quinase (CK) no soro de pacientes bipolares nas fases depressiva, maníaca e eutímica. Para tanto, o trabalho foi dividido em três partes. Parte 1: Ratos Wistar receberam uma injeção intraperitoneal (i.p) de salina, d-AMPH (2mg/kg) ou m-AMPH (0,25, 0,5, 1 ou 2mg/kg) e foram submetidos ao teste do campo aberto para avaliação comportamental 2 h após. Foi avaliada também a atividade das enzimas do ciclo de Krebs (citrato sintase, succinato desidrogenase e malato desidrogenase), dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial (I, II, II-III, IV) e da CK no cérebro dos ratos. Parte 2: Foi administrado m-AMPH ou salina i.p em ratos Wistar durante 14 dias e entre o 8º e o 14º dia os animais eram tratados com Li, VPA ou salina via i.p. Os animais foram submetidos aos mesmos testes comportamentais e bioquímicos descritos na Parte1. Parte 3: Foram avaliados os níveis de CK no soro de pacientes bipolares - eutímicos, depressivos e em mania – que foram comparados com voluntários saudáveis. Na primeira parte do trabalho foi demonstrado que d-AMPH e m-AMPH aumentaram a atividade locomotora nos ratos. As visitas ao centro do campo aberto aumentaram com a administração de ambas as drogas na dose de 2mg/kg. A administração de m-AMPH na dose de 2mg/kg aumentou o comportamento estereotipado dos animais (sniffing). A administração tanto de d-AMPH quanto de m-AMPH diminuiu a atividade das enzimas do ciclo de Krebs, dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial e da CK; entretanto, estes efeitos variam de acordo com a região cerebral avaliada. Na segunda parte do trabalho foi demonstrado que Li e VPA revertem a hiperatividade e alterações no metabolismo energético induzida por m-AMPH. Por fim, na terceira parte do trabalho foi demonstrado que durante a mania, os níveis de CK estão aumentados no soro dos pacientes bipolares quando comparado com voluntários saudáveis. Estes dados demonstram que a m-AMPH, mas não d-AMPH, induz comportamento estereotípico em ratos; porém, as duas drogas parecem ter efeitos similares sobre o metabolismo energético; e que, assim como a d-AMPH, a m-AMPH é capaz de induzir hiperatividade e disfunção no metabolismo energético que são revertidos por Li e VPA. As fases maníaca, depressiva e eutímica do TB, além de apresentarem sintomatologia distinta, também podem ser diferenciadas pelo nível de CK presente no soro dos pacientes. Entretanto, mais estudos são necessários para entender as diferenças observadas na atividade da CK durante as fases do TB.