Made available in DSpace on 2015-04-14T14:49:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 436381.pdf: 5238803 bytes, checksum: ca22d61f2fb4075e277ed531aee231ce (MD5) Previous issue date: 2012-01-17 / With the growth of biological experiments, solving and analyzing the massive amount of data being generated has been one of the challenges in bioinformatics, where one important research area is the rational drug design (RDD). The interaction between biological macromolecules called receptors, and small molecules called ligands, is the fundamental principle of RDD. In in-silico molecular docking experiments it is investigated the best bind and conformation of a ligand into a receptor. A docking result can be discriminated by a continue value called Free Energy of Binding (FEB). We are attempting on mining data from molecular docking results, aiming at selecting promising receptor conformations to the next docking experiments. In this sense, we have developed a comprehensive repository to store our molecular docking data. Having such repository, we were able to apply preprocessing strategies on the stored data and submit them to different data mining tasks. Among the techniques applied, the most promising results were obtained with regression model trees. Although we have already addressed important issues and achieved significant results, there are some properties in these experiments turning it difficult to properly select conformations. Hence, a strategy was proposed considering the three-dimensional (3D) properties of the receptor conformations, to predict FEB. This thesis presents the 3D-Tri, a novel algorithm able to handle and treat spatial coordinates in a x,y,z format, and induce a tree that predicts FEB value by representing such properties. The algorithm uses such coordinates to split a node in two parts, where the edges evaluate whether the atom being tested by the node is part of a given interval [(xi,xf );(yi,yf );(zi,zf )], where i indicates the initial position of the coordinate, and f its final position. The induced model can help a domain specialist to select promising conformations, based on the region of the atoms in the model, to perform new molecular docking experiments / Com o avan?o nos experimentos biol?gicos, a manipula??o e an?lise do grande volume de dadossendo gerados por esses experimentos t?m sido um dos desafios em bioinform?tica, onde umaimportante ?rea de pesquisa ? o desenho racional de f?rmacos (RDD - Rational Drug Desing). Aintera??o entre macromol?culas biol?gicas, chamadas de receptores, e pequenas mol?culas, chamadasligantes, ? o princ?pio fundamental do RDD. ? em experimentos in silico de docagem molecularque se investiga o melhor encaixe e conforma??o de um ligante em uma cavidade do receptor. Oresultado de um experimento de docagem pode ser avaliado a partir de um valor cont?nuo de energialivre de liga??o (FEB - Free Energy of Binding). Tem-se empregado esfor?os em minerar dados deresultados de docagem molecular, com o objetivo de selecionar conforma??es relevantes para reduziro tempo de futuros experimentos de docagem. Nesse sentido, foi desenvolvido um reposit?rio paraarmazenar todos os dados a respeito desses experimentos, em n?vel de detalhe. Com esse reposit?rio,os dados foram devidamente pr?-processados e submetidos a diferentes tarefas de minera??ode dados. Dentre as t?cnicas aplicadas, a que apresentou-se mais promissora para o tipo de dadossendo utilizado foi ?rvore de decis?o para regress?o. Apesar dos resultados alcan?ados por essesexperimentos serem promissores, existem algumas propriedades nos experimentos que dificultam aefetiva sele??o de conforma??es. Dessa forma, prop?e-se uma estrat?gia que considera as propriedadestridimensionais (3D) do receptor para predizer o valor de FEB. Assim, nesta Tese ? apresentadoo 3D-Tri, um algoritmo de indu??o de ?rvore de regress?o que considera essas propriedades 3D,onde essas propriedades s?o definidas como atributos no formato x,y,z. O algoritmo proposto fazuso dessas coordenadas para dividir um nodo em duas partes, onde o ?tomo sendo testado parao nodo ? avaliado em termos de sua posi??o em um bloco [(xi,xf );(yi,yf );(zi,zf )] que melhorrepresente sua posi??o no espa?o, onde i indica a posi??o inicial de uma coordenada, e f indicaa posi??o final. O modelo induzido pode ser ?til para um especialista de dom?nio para selecionarconforma??es promissoras do receptor, tendo como base as regi?es dos ?tomos que aparecem nomodelo e que indicam melhores valores de FEB

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-02-13T19:44:50Z No. of bitstreams: 1 MenillaMariaAlvesDeMelo_DISSERT.pdf: 3756380 bytes, checksum: ee8b551187bf0b88e2a2414cc2bfa94e (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-02-14T21:18:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 MenillaMariaAlvesDeMelo_DISSERT.pdf: 3756380 bytes, checksum: ee8b551187bf0b88e2a2414cc2bfa94e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-14T21:18:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MenillaMariaAlvesDeMelo_DISSERT.pdf: 3756380 bytes, checksum: ee8b551187bf0b88e2a2414cc2bfa94e (MD5) Previous issue date: 2016-07-29 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico (CNPq) / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / Venenos de escorpi?es constituem uma rica fonte de pept?deos, que podem ser classificados como pept?deos com liga??es dissulfeto e pept?deos sem liga??es dissulfeto. Pept?deos ani?nicos correspondem aos componentes sem liga??es dissulfeto mais abundante na pe?onha do escorpi?o Tityus stigmurus (esp?cie prevalente no nordeste brasileiro), sendo ricos em res?duos de ?cidos asp?rtico e glut?mico. Esta abordagem apresenta, pela primeira vez, a caracteriza??o estrutural e a avalia??o da atividade biol?gica de um pept?deo ani?nico presente na pe?onha do escorpi?o Tityus stigmurus, denominado TanP. A estrutura tridimensional do TanP foi predita por modelagem computacional e refinada por simula??es de din?mica molecular, sendo a estrutura secund?ria obtida por dicro?smo circular, e estabilidade estrutural avaliada em diferentes meios, pH, temperatura e presen?a de ?ons cobre. Al?m disso, utilizou-se a espectroscopia UV-vis?vel para avaliar a atividade quelante de TanP na presen?a de cobre. As atividades antimicrobiana, citot?xica, imunomoduladora e antioxidante tamb?m foram avaliadas. As an?lises de CD indicaram uma predomin?ncia de conforma??o rand?mica em meio aquoso, bem como mudan?as estruturais dependentes de pH e temperatura. Os ?ons cobre, ao se ligarem ao pept?deo, modificaram a estrutura do mesmo. Tais dados corroboraram com o que foi demonstrado na din?mica molecular. A raz?o molar de liga??o (TanP:cobre) na din?mica molecular foi 1:5, enquanto no ensaio de reatividade observou-se raz?es de 1:7 e 1:3, a depender da concentra??o de TanP na solu??o. TanP n?o induziu citotoxicidade para as c?lulas normais e cancer?genas testadas, e apresentou capacidade de inibir, in vitro, a libera??o de ?xido n?trico por macr?fagos estimulados por LPS. Desta forma, os resultados sugerem que TanP ? um pept?deo promissor para aplica??o terap?utica como um agente quelante, bem como agente imunomodulador e antioxidante. / Scorpion venoms are a rich source of peptides, which may be classified as disulfide-bridged or non-disulfide-bridged peptides. Among them, there are anionic peptides, rich in aspartic and glutamic acid residues. Despite being the most abundant component in the venom gland of Tityus stigmurus (the prevalent scorpion species in Northeast Brazil), they are poorly characterized in the literature. This work presents, for the first time, structural characterization and biological activity assays of an anionic peptide from the venom of the scorpion T. stigmurus, named TanP. The three-dimensional structure of TanP was obtained by computational modeling and refined by molecular dynamic (MD) simulations. Furthermore, we have performed circular dichroism (CD) analysis to predict TanP secondary structure, and UV-visible spectroscopy to evaluate its chelating activity. CD indicated predominance of random coil conformation in aqueous medium, as well as changes in structure depending on pH and temperature. TanP has chelating activity on copper ions, which modified the peptide?s secondary structure. These results were corroborated by MD data. The molar ratio of binding (TanP:copper) depends on the concentration of peptide. TanP was not cytotoxic to normal or cancer cell lines, and showed an ability to inhibit the in vitro release of nitric oxide by LPS-stimulated macrophages. In this way, the results suggest TanP is a promising peptide for therapeutic application as a chelating, immunomodulatory and antioxidant agent.

Submitted by Ricardo Cedraz Duque Moliterno (ricardo.moliterno@uefs.br) on 2016-01-13T23:50:52Z No. of bitstreams: 1 TESE-FINAL-FRANCO-HENRIQUE-CORRIGIDO-V4.pdf: 27152448 bytes, checksum: 7d448c937bb21040514eedeaa37f689f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-13T23:50:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE-FINAL-FRANCO-HENRIQUE-CORRIGIDO-V4.pdf: 27152448 bytes, checksum: 7d448c937bb21040514eedeaa37f689f (MD5) Previous issue date: 2015-11-06 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico - CNPq / According to WHO, Leishmaniasis is the second most important disease caused by protozoans. However, the available therapeutic arsenal for its treatment is limited and has low efficacy and safety profile. Once Leishmania ssp. are pteridine auxotrophs key enzymes of the folate metabolism have been targeted to circumvent this dilemma. However, Dihydrofolate Reductase-Thymidylate Synthase (DHFR-TS) inhibitors are ineffective against Leishmania major due to an alternative folate pathway regulated by Pteridine Reductase 1 (PTR1). Thus, identifying molecules that act on both enzymes is crucial to develop new leishmanicidal drugs. For that reason, the main goal of this study is to identify, through in silico approaches, (pharmacophore models), putative PTR1 inhibitors that also show structural requirements for L. major DHFR-TS inhibition. The pharmacophore models 10 and 20, PTR1 (2 H-bond donors, 4 H-bond acceptors and 3 hydrophobic centers) and DHFR-TS inhibitors (2 H-bond acceptors and 2 hydrophobic centers) respectively, show high performance to differentiate true-binders from decoys (AUCPTR1=0.90; AUCDHFR-TS=0.86) and to explain the structure-activity relationships for the inhibitors under study. Thus, these models were employed sequentially to select 10 molecules whose effect over the thermal stability of LmPTR1 was investigated by ThermoFluor?. According to this assay, two molecules stabilize LmPTR1: Z80393 (?Tm = 1.02?C) and Z33165 (?Tm = 0.9?C). Binding displacement assays with biopterin or NADPH showed that Z80393 binds within the substrate binding site, whereas Z33165 binds in the cofactor binding site. Z80303 effect over the catalytic activity of PTR1 was investigated by fluorimetry. This approach allowed us to determine the inhibitor?s potency (IC50=32.31 ? 1.18 ?M). Finally, Z80303 putative binding profile was generated by molecular docking and analyzed by Molecular Dynamics (productive phase= 15 ns). The results show that during 70% of the simulation, Z80393 H-bonds to Ser-111 and Arg-17 residues. Therefore, this study not only led to identification of a new class of LmPTR1 inhibitors, but also allowed us to determine its potency, mode of inhibition and binding profile towards its therapeutic target. / A leishmaniose tem sido indicada pela OMS como a segunda protozoose mais importante em termos de mortalidade e preval?ncia. Entretanto, o repert?rio de f?rmacos dispon?veis ? limitado e apresenta, na maioria dos casos, baixos ?ndices de efic?cia e seguran?a. Embora os protozo?rios do g?nero Leishmania sejam auxotr?ficos para folatos, inibidores da Diidrofolato Redutase-Timidilato Sintase (DHFR-TS) s?o pouco eficazes contra esse parasito. A baixa suscetibilidade se explica pela presen?a da Pteridina Redutase 1 (PTR1) que atua como via alternativa para a redu??o de ?cido f?lico ou de pteridinas n?o conjugadas, quando DHFR-TS est? inibida. Diante desse cen?rio, mol?culas que atuam sobre PTR1 e DHFR-TS de Leishmania ssp. parecem ser promissoras para o desenvolvimento de f?rmacos contra a leishmaniose. Por essa raz?o, o objetivo desse trabalho foi identificar, por triagem in silico (modelo farmacof?rico), potenciais inibidores de PTR1 que apresentem os requisitos estruturais m?nimos para inibir tamb?m DHFR de L. major. Os modelos farmacof?ricos 10 e 20, baseados em inibidores de PTR1 (2 doadores de lig. H, 4 aceitadores de lig. H e 3 centros hidrof?bicos) e DHFR-TS (2 aceitadores de lig. H e 2 centros hidrof?bicos) respectivamente, mostraram desempenho satisfat?rio em discriminar inibidores verdadeiros de falsos positivos (AUCPTR1=0,90; AUCDHFR-TS=0,86), al?m de explicarem a rela??o entre a estrutura qu?mica e a atividade biol?gica. Esses modelos foram usados sequencialmente para selecionar 10 mol?culas que tiveram seu efeito sobre a estabilidade t?rmica de LmPTR1 investigado por ThermoFluor?. Nesse ensaio foram identificadas duas mol?culas que estabilizaram LmPTR1: Z80393 (?Tm = 1,02?C) e Z33165 (?Tm = 0,9?C). Ensaios de deslocamento com biopterina ou NADPH mostraram que Z80393 compete com o substrato, enquanto Z33165 interage no s?tio do cofator. O efeito de Z80393 sobre a atividade catal?tica de LmPTR1 foi investigado por fluorimetria, permitindo determinar a pot?ncia desse inibidor (IC50=32,31 ? 1,18 ?M). Por fim, um modelo de intera??o para esse inibidor foi gerado por acoplamento molecular e a pose obtida foi analisada atrav?s de uma Din?mica Molecular com fase produtiva de 15 ns. Os resultados obtidos mostram que durante 70% da simula??o, Z80393 faz liga??es de H com os res?duos Ser-111 e Arg-17. Portanto, o presente trabalho n?o s? levou a identifica??o de uma nova classe de inibidores de LmPTR1, mas tamb?m permitiu caracterizar sua pot?ncia, modalidade de inibi??o e perfil de intera??o com seu alvo terap?utico.

Submitted by Caroline Xavier (caroline.xavier@pucrs.br) on 2017-06-29T11:48:00Z No. of bitstreams: 1 DIS_LEONARDO_VERONESE_SOLETTI_COMPLETO.pdf: 4509586 bytes, checksum: 932e17294867261485737bead0bba62c (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-29T11:48:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DIS_LEONARDO_VERONESE_SOLETTI_COMPLETO.pdf: 4509586 bytes, checksum: 932e17294867261485737bead0bba62c (MD5) Previous issue date: 2016-03-30 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico - CNPq / As a consequence of the post-genomic era an explosion of information and numerous discoveries made available large amounts of biological data. Even with the technology enhancements regarding protein structure prediction techniques, it is still not possible to find a tool to predict with precision the exact the three-dimensional structure of a given protein. This brings new challenges, starting from how to understand and organize these resources until sharing and reuse of successful experiments, as well as how to provide interoperability between data from different sources, without mentioning the diversity between tools and different user profiles. This kind of data flow is regularly addressed as command line scripts which require users to have programming skills. Such scripts have problems interfering, collecting and storing data while executing. Furthermore, these scripts and can be very complex leading to difficulties of implementation, maintenance and reuse. Another problem that arises when a set of tasks are proposed to be conducted through scripts is the possibility of missing any step in the process or running at incorrect order, leading to inconsistent results. It becomes necessary techniques and tools to ease this process in an organized way as a sequence of steps characterized by a workflow, thus automating this process. In this context, we sought to develop a scientific workflow model using bioinformatics tools and biology expertise to automate the process of protein refinement of polypeptides predicted by CReF method once the refinement process scripts were automated, it was possible to increase the amount of experiments while maintaining an acceptable quality criteria. Finally, was developed a web interface that facilitates the visualization of the results in an organized way. / Com o advento da era p?s-gen?mica surge, como consequ?ncia, uma explos?o de informa??es onde in?meras descobertas geram grande quantidade de dados biol?gicos. Mesmo com o avan?o da tecnologia nas t?cnicas de predi??o de estruturas de prote?nas, n?o ? poss?vel ainda se encontrar uma ferramenta capaz de predizer com precis?o exata a estrutura 3D de prote?nas. Em decorr?ncia disso, surgem novos desafios para entender e organizar esses recursos nas pesquisas, o compartilhamento e reuso de experimentos bem-sucedidos, assim como prover interoperabilidade entre dados e ferramentas de diferentes locais e utilizados por usu?rios com perfis distintos. As atividades de estudos do fluxo destes dados, inicialmente, baseiam-se em scripts que auxiliam na entrada, processamento e resultado final da an?lise, normalmente executados por linha de comando, o que obriga seus usu?rios a terem dom?nio de algoritmos e l?gica de programa??o. Tais scripts apresentam problemas em interferir, coletar e armazenar dados ao longo de sua execu??o, e podem ser muito complexos, ocasionando a dificuldades de implementa??o, manuten??o e reuso. Outro problema ? quando um conjunto de tarefas a serem realizadas atrav?s de scripts, podem ter o risco de faltar algum passo no processo ou n?o ser executado na ordem certa, obtendo-se com isso resultados n?o satisfat?rios. Torna-se necess?rio t?cnicas e ferramentas que facilitem esse processo, de maneira organizada como uma sequ?ncia de etapas caracterizados por um fluxo de execu??o, automatizando-se assim este processo. Neste contexto, buscou-se desenvolver um modelo de workflow cient?fico utilizando-se ferramentas de bioinform?tica e de conhecimentos da biologia para automatizar o processo de refinamento de prote?nas, do polipept?dio predito pelo m?todo CReF. Os scripts do processo de refinamento foram automatizados, com isso foi poss?vel aumentar a quantidade de experimentos, mantendo um crit?rio de qualidade aceit?vel. Para o resultado final do processo, desenvolveu-se uma interface web que facilita a visualiza??o dos resultados de uma forma organizada.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-12-15T18:17:06Z No. of bitstreams: 1 IsaacDeMacedoFelix_DISSERT.pdf: 16244301 bytes, checksum: 298e0141a76245a28ff867f88d1a8925 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-12-20T21:18:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 IsaacDeMacedoFelix_DISSERT.pdf: 16244301 bytes, checksum: 298e0141a76245a28ff867f88d1a8925 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-20T21:18:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 IsaacDeMacedoFelix_DISSERT.pdf: 16244301 bytes, checksum: 298e0141a76245a28ff867f88d1a8925 (MD5) Previous issue date: 2016-03-29 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / A capacidade de manipular propriedades t?rmicas de super-redes pode ajudar na descoberta de materiais mais promissores para aplica??es na nanotecnologia. Por meio de simula??es de din?mica molecular de n?o-equil?brio, investigamos o transporte t?rmico em nanofitas BNC, revezando periodicamente quantidades equivalentes de grafeno e nitreto de boro ao longo do seu comprimento, nomeando de per?odo de rede o tamanho de cada par de dom?nio (grafeno-nitreto de boro). Este trabalho revela que a condutividade t?rmica nessa super-rede varia n?o-monotonicamente com o per?odos de rede, podendo dessa forma ser controlada de acordo com os dom?nios de grafeno e nitreto de boro. Isso possibilita identificar o per?odo de rede que fornece a menor condu??o de calor nessa super-rede. Nesse sentido, para nanofitas com per?odo de rede de 3,43 nm, registramos uma condutividade t?rmica de ~ 89 W/m?K. Este valor ? muito menor do que o encontrado para grafeno e nitreto de boro isolados. O transporte t?rmico em nanofitas BNC ? dominado por vibra??es na sua rede cristalina (f?nons). Associamos o comportamento n?o-monot?nico da condutividade t?rmica dessa super-rede com o transporte t?rmico de f?nons coerentes e incoerentes. Por meio da densidade de estados vibracionais (VDOS) e da dispers?o de f?nons, analisamos seu espectro vibracional. / The ability to manipulate thermal properties of superlattices can help in finding the most promising materials for applications in nanotechnology. Through nonequilibrium molecular dynamics simulations, we investigate the thermal transport in graphene-boron nitride nanoribbons (BNC nanoribbons), alternating periodically equivalent amounts of graphene and boron nitride along its length, by naming the size of each domain pair (graphene-boron nitride) a lattice period. This work shows that the thermal conductivity in BNC nanoribbons varies non-monotonically for different lattice periods, which can thus be controlled according to the domains of graphene and boron nitride. This allows the identification of a lattice period that provides the lowest heat conduction in these superlattices. Accordingly, for nanoribbons with lattice period 3; 43 nm, we find a thermal conductivity of 89 W=m K. This value is much lower than the value found for both graphene and boron nitride isolated. The thermal transport in BNC nanoribbons is dominated by vibrations in their crystal lattice (phonons). We associate this non-monotonic behavior of the thermal conductivity of this super-lattice with the thermal transport of coherent and incoherent phonons. Through the density of vibrational states (VDOS) and phonon dispersion we analyze its vibrational spectrum.

Submitted by Caroline Xavier (caroline.xavier@pucrs.br) on 2017-06-05T14:58:52Z No. of bitstreams: 1 TES_RENATA_DE_PARIS_COMPLETO.pdf: 8873897 bytes, checksum: 43b2a883518fc9ce39978e816042ab5f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-05T14:58:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TES_RENATA_DE_PARIS_COMPLETO.pdf: 8873897 bytes, checksum: 43b2a883518fc9ce39978e816042ab5f (MD5) Previous issue date: 2016-10-28 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico - CNPq / O uso de conforma??es obtidas por trajet?rias da din?mica molecular nos experimentos de docagem molecular ? a abordagem mais precisa para simular o comportamento de receptores e ligantes em ambientes moleculares. Entretanto, tais simula??es exigem alto custo computacional e a sua completa execu??o pode se tornar uma tarefa impratic?vel devido ao vasto n?mero de informa??es estruturais consideradas para representar a expl?cita flexibilidade de receptores. Al?m disso, o problema ? ainda mais desafiante quando deseja-se utilizar modelos de receptores totalmente flex?veis (Fully-Flexible Receptor - FFR) para realizar a triagem virtual em bibliotecas de ligantes. Este estudo apresenta um m?todo inovador para otimizar a triagem virtual baseada em docagem molecular de modelos FFR por meio da redu??o do n?mero de experimentos de docagem e, da invoca??o escalar de workflows de docagem para m?quinas virtuais de plataformas em nuvem. Para esse prop?sito, o workflow cient?fico basedo em nuvem, chamado e-FReDock, foi desenvolvido para acelerar as simula??es da docagem molecular em larga escala. e-FReDock ? baseado em um m?todo seletivo sem param?tros para executar experimentos de docagem ensemble com m?ltiplos ligantes. Como dados de entrada do e-FReDock, aplicou-se seis m?todos de agrupamento para particionar conforma??es com diferentes caracter?sticas estruturais no s?tio de liga??o da cavidade do substrato do receptor, visando identificar grupos de conforma??es favor?veis a interagir com espec?ficos ligantes durante os experimentos de docagem. Os resultados mostram o elevado n?vel de qualidade obtido pelos modelos de receptores totalmente flex?veis reduzidos (Reduced Fully-Flexible Receptor - RFFR) ao final dos experimentos em dois conjuntos de an?lises. O primeiro mostra que e-FReDock ? capaz de preservar a qualidade do modelo FFR entre 84,00% e 94,00%, enquanto a sua dimensionalidade reduz em uma m?dia de 49,68%. O segundo relata que os modelos RFFR resultantes s?o capazes de melhorar os resultados de docagem molecular em 97,00% dos ligantes testados quando comparados com a vers?o r?gida do modelo FFR. / The use of conformations obtained from molecular dynamics trajectories in the molecular docking experiments is the most accurate approach to simulate the behavior of receptors and ligands in molecular environments. However, such simulations are computationally expensive and their execution may become an infeasible task due to the large number of structural information, typically considered to represent the explicit flexibility of receptors. In addition, the computational demand increases when Fully-Flexible Receptor (FFR) models are routinely applied for screening of large compounds libraries. This study presents a novel method to optimize docking-based virtual screening of FFR models by reducing the size of FFR models at docking runtime, and scaling docking workflow invocations out onto virtual machines from cloud platforms. For this purpose, we developed e-FReDock, a cloud-based scientific workflow that assists in faster high-throughput docking simulations of flexible receptors and ligands. e-FReDock is based on a free-parameter selective method to perform ensemble docking experiments with multiple ligands from a clustered FFR model. The e-FReDock input data was generated by applying six clustering methods for partitioning conformations with different features in their substrate-binding cavities, aiming at identifying groups of snapshots with favorable interactions for specific ligands at docking runtime. Experimental results show the high quality Reduced Fully-Flexible Receptor (RFFR) models achieved by e-FReDock in two distinct sets of analyses. The first analysis shows that e-FReDock is able to preserve the quality of the FFR model between 84.00% and 94.00%, while its dimensionality reduces on average 49.68%. The second analysis reports that resulting RFFR models are able to reach better docking results than those obtained from the rigid version of the FFR model in 97.00% of the ligands tested.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:42:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FabianoESG_TESE.pdf: 2562039 bytes, checksum: f41fc74bb604ad5b4eb0383a80628c68 (MD5) Previous issue date: 2010-03-30 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico / Among the new drugs launched into the market since 1980, up to 30% of them belong to the class of natural products or they have semisynthetic origin. Between 40-70% of the new chemical entities (or lead compounds) possess poor water solubility, which may impair their commercial use. An alternative for administration of poorly water-soluble drugs is their vehiculation into drug delivery systems like micelles, microemulsions, nanoparticles, liposomes, and cyclodextrin systems. In this work, microemulsion-based drug delivery systems were obtained using pharmaceutically acceptable components: a mixture Tween 80 and Span 20 in ratio 3:1 as surfactant, isopropyl mirystate or oleic acid as oil, bidistilled water, and ethanol, in some formulations, as cosurfactants. Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems (SMEDDS) were also obtained using propylene glycol or sorbitol as cosurfactant. All formulations were characterized for rheological behavior, droplet size and electrical conductivity. The bioactive natural product trans-dehydrocrotonin, as well some extracts and fractions from Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae), Anacardium occidentale L. (Anacardiaceae) e Phyllanthus amarus Schum. & Thonn. (Euphorbiaceae) specimens, were satisfactorily solubilized into microemulsions formulations. Meanwhile, two other natural products from Croton cajucara, trans-crotonin and acetyl aleuritolic acid, showed poor solubility in these formulations. The evaluation of the antioxidant capacity, by DPPH method, of plant extracts loaded into microemulsions evidenced the antioxidant activity of Phyllanthus amarus and Anacardium occidentale extracts. For Phyllanthus amarus extract, the use of microemulsions duplicated its antioxidant efficiency. A hydroalcoholic extract from Croton cajucara incorporated into a SMEDDS formulation showed bacteriostatic activity against colonies of Bacillus cereus and Escherichia coli bacteria. Additionally, Molecular Dynamics simulations were performed using micellar systems, for drug delivery systems, containing sugar-based surfactants, N-dodecylamino-1-deoxylactitol and N-dodecyl-D-lactosylamine. The computational simulations indicated that micellization process for N-dodecylamino-1- deoxylactitol is more favorable than N-dodecyl-D-lactosylamine system. / Dos novos f?rmacos lan?ados no mercado a partir de 1980, cerca de 30% apresentam origem natural ou semissint?tica. Entre 40 e 70% destes novos prot?tipos de f?rmacos (naturais ou sint?ticos) apresentam baixa solubilidade aquosa, o que pode inviabilizar a sua utiliza??o comercial. Uma das alternativas encontrada pela ind?stria farmac?utica foi a veicula??o dessas subst?ncias a partir de ve?culos ou sistemas de libera??o de f?rmacos, tais como: micelas, microemuls?es, lipossomos, nanopart?culas e ciclodextrinas. Neste trabalho, sistemas microemulsionados biologicamente compat?veis foram obtidos utilizando a mistura Tween 80 e Span 20, na propor??o 3:1, como tensoativo, miristato de isopropila ou ?cido ol?ico como fase oleosa, ?gua bidestilada, e em alguns sistemas, etanol como cotensoativo. Tamb?m foram obtidos sistemas auto-microemulsificantes (SMEDDS) utilizando propilenoglicol ou sorbitol como cotensoativo. As microemuls?es obtidas foram caracterizadas quanto ao comportamento reol?gico, tamanho das got?culas e condutividade el?trica. O produto natural bioativo trans-desidrocrotonina (DCTN), bem como extratos e fra??es das esp?cies vegetais Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae), Anacardium occidentale L. (Anacardiaceae) e Phyllanthus amarus Schum. & Thonn. (Euphorbiaceae), foram solubilizados satisfatoriamente nos sistemas microemulsionados obtidos, enquanto que outros produtos tamb?m isolados da esp?cie Croton cajucara, trans-crotonina e ?cido acetilaleurit?lico, n?o apresentaram resultados satisfat?rios em termos de solubilidade. A avalia??o da propriedade antioxidante, pelo m?todo do DPPH, dos extratos vegetais incorporados nos sistemas microemulsionados obtidos evidenciou a capacidade antioxidante dos extratos de Phyllanthus amarus e Anacardium occidentale, bem como a atua??o dos sistemas microemulsionados, que para o caso do extrato etan?lico de Phyllanthus amarus dobrou a sua atividade antioxidante quando solubilizado em microemuls?es. O extrato hidroalco?lico de Croton cajucara incorporado em um sistema auto-microemulsificante mostrou atividade bacteriost?tica frente a col?nias de bact?rias Bacillus cereus e Escherichia coli. Adicionalmente, foi realizado um estudo de simula??o computacional por Din?mica Molecular de sistemas micelares para uso farmacol?gico contendo tensoativos derivados de a??cares, N-dodecilamino-1-deoxilactitol e N-dodecil- -lactosilamina, que indicou que o processo de miceliza??o do primeiro sistema ? mais favor?vel que o segundo.