Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-04-18T15:02:37Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Andreia Costa Rabelo Mendonça - 2015.pdf: 2352078 bytes, checksum: 52168659370d5ee5fd9ef15d5a1e7f8a (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-04-18T15:03:08Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Andreia Costa Rabelo Mendonça - 2015.pdf: 2352078 bytes, checksum: 52168659370d5ee5fd9ef15d5a1e7f8a (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-18T15:03:08Z (GMT). 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Method: We radomly evaluated 109 patients from a specialized university service in MS (Centro de Referência, Investigação e Tratamento de Esclerose Múltipla - CRIEM), in Central Brazil. They were diagnosed by experienced neurologists, according to the criteria of McDonald- 2010 and reviewed by Polman et al. - 2011, seen at CRIEM. The final sample consisted of 84 patients with MS, which were divided into two groups (BD and no-BD). Neurocognitive assessment was made by widely used instruments and researched in order to assess cognition in MS (BRB-N). For psychiatric changes, it was used BDI, BAI and screening questionnaire for BD, which was evaluated by a psychiatrist. Results: The SDMT showed statistically significant correlations with all other subtests, being the strongest correlations with PASAT3 '' PASAT2 '' and WLG. More than 60% of the sample had losses in three or four cognitive domains. As for the age groups, there were no statistically significant differences between the performance in the tests. It was possible to infer that the longer the major disease , the bigger the losses in the tests: SRT-R SRT-S, SRT-D, 10/36, SDMT, PASAT3 "and WLG. There were statistically significant differences between the groups with four to six years of diagnosis and the seven to 10 years, and this group had higher losses. We found a non-expected data in our sample, which was the finding of 14 patients with dementia. Of these, nine had symptoms consistent with the phenotype of Frontotemporal Dementia. Conclusion: Neurocognitive changes in MS have high prevalence and major impact on quality of life of patients and their families, as well as high financial costs. There was no statistically significant difference between MS patients with BD and the MS no-BD group, suggesting that cognitive changes between MS / BD overlap. Beyond depression, few studies are available in the literature on psychiatric disorders arising in MS and rather intensify the suffering of the patient. We found a prevalence of 65.5% of BD in this population, higher than the literature findings, which can be justified by a thorough assessment. No statistically significant difference between age groups, but there were differences between disease duration. In this sample, the BD group had significantly higher anxiety than no-BD group. There was presence of 14 patients with dementia, and of these, nine had symptoms consistent with the phenotype of Frontotemporal Dementia / Introdução: Esclerose Múltipla (EM) é uma doença neurológica crônica, inflamatória, autoimune, desmielinizante, degenerativa que acomete o sistema nervoso central (SNC), principalmente de adultos jovens e médios (15 a 40 anos). Além de alterações cognitivas serem mais frequente que o estimado, alterações psiquiátricas, na EM, são comuns e elas podem surgir como sintomas inaugurais mesmo sem sintomas físicos. Os pacientes de EM são mais vulneráveis a transtornos psiquiátricos, podendo dois terços deles serem acometidos, porém, os achados mostram que ela é subdiagnosticada e subtratada. De acordo com a literatura, dos transtornos psiquiátricos na EM, a depressão é a mais prevalente, seguida pela ansiedade e Transtorno Afetivo Bipolar (TAB). Método: Foram avaliados de forma aleatória, 109 pacientes provenientes de um serviço universitário especializado em EM (Centro de Referência, Investigação e Tratamento em Esclerose Múltipla - CRIEM), no Brasil Central, diagnosticada por neurologistas experientes, de acordo com os critérios de McDonald-2010, revisados por Polman et al.- 2011, atendidos no CRIEM. A amostra final contou com 84 pacientes com EM, que foram divididos em dois grupos (TAB e ñ-TAB). A avaliação neurocognitiva foi feita utilizando instrumentos vastamente usados e pesquisados para avaliar cognição na EM (BRB-N). Para alterações psiquiátricas, foram utilizados BDI, BAI e questionário de screening para TAB e avaliados por psiquiatra. Resultados: O SDMT apresentou correlações estatisticamente significativas com todos os demais subtestes, sendo as correlações mais fortes com o PASAT3’’, PASAT2’’ e WLG. Mais de 60% da amostra apresentou prejuízos em três ou quatro domínios cognitivos. Quanto às faixas etárias não houveram diferenças estatisticamente significativas entre o desempenho nos testes. Foi possível inferir que quanto maior o tempo de doença maiores os prejuízos nos testes: SRT-R, SRT-S, SRT-D, 10/36, SDMT, PASAT3” e WLG. Houveram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos com quatro a seis anos de diagnóstico e o de sete a 10 anos, sendo que este grupo apresentou maiores prejuízos. Não houve diferença estatisticamente significativa entre alterações cognitivas dos gupos TAB e ñ-TAB, porém o grupo TAB apresenta ansiedade significativamente maior que o grupo ñ-TAB. Encontramos um dado não esperado em nossa amostra que foi o achado de 14 pacientes com síndrome demencial. Destes, nove apresentaram sintomatologia compatível com o fenótipo de Demência Frontotemporal. Conclusão: Alterações neurocognitivas na EM apresentam alta prevalência e grande impacto na qualidade de vida do paciente e familiares, bem como altos custos financeiros. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os portadores de EM com TAB e o grupo EM ñ-TAB, sugerindo que as alterações cognitivas entre essas comorbidade, EM/TAB, se sobrepõem. Além da depressão, poucos estudos estão disponíveis na literatura sobre as alterações psiquiátricas que surgem na EM e intensificam bastante o sofrimento do paciente. Encontrou-se uma prevalência TAB nesta população superior aos achados da literatura, o que pode ser justificado por uma avaliação minuciosa. Não apresentou diferença estatisticamente significativa entre grupos etários, mas houve diferença entre tempo de doença. Nesta amostra, o grupo TAB apresentou ansiedade significativamente mais elevada que o grupo ñ-TAB. Houve presença de pacientes com síndrome demêncial, sendo que sua maioria, apresentaram sintomatologia compatível com o fenótipo de Demência Frontotemporal.

Os mecanismos bioquímicos envolvidos na maioria das doenças psiquiátricas ainda não estão esclarecidos. Estudos recentes têm sugerido a participação de espécies ativas de oxigênio em diversas patologias. Baseados em informações pre liminares da literatura, propusemo-nos a investigar o possível envolvimento de radicais de oxigênio e enzimas antioxidantes na esquizofrenia e psicose maníaco-depressiva. A análise das atividades eritrocitárias da superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GSH-Px) nestes pacientes mostrou níveis significativamente elevados de SOD (cerca de 1,5 vezes) em relação aos indivíduos normais. A comparação das atividades enzimáticas, em pacientes esquizofrênicos tratados e não-tratados com neurolépticos, tais como clorpromazina, haloperidol e prometazina, mostrou que o aumento da atividade de SOD não e dependente da farmacoterapia. O efeito da medicação sobre os níveis de atividade da SOD e GSH-Px foi avaliado em estudos-modelo com ratos, constatando-se que o tratamento agudo com clorpromazina e Li2C03 não alterou a atividade destas enzimas em eritrócitos, fígado ou cérebro. O tratamento crônico com clorpromazina resultou em uma diminuição significativa na atividade de SOD eritrocitária e da SOD total dos hemisférios cerebrais e cerebelo Um modelo para a geração de \"stress oxidativo\" cerebral foi proposto administrando-se a neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-0HDA) no cérebro de ratos por via intraventricular. Com este modelo estudou-se a indução de SOD pela 6-hidroxidopamina, a nível cerebral e eritrocitário, observando-se aumento significante da atividade de SOD nos dois tecidos. O tratamento prévio com clorpromazina não modificou o efeito da 6-0HDA sobre a atividade da SOD sugerindo que o tratamento com neurolépticos não exclui a ocorrência de um \"stress oxidativo\" no cérebro embora tenha atuado como inibidor de peroxidação lipídica em estudos-modelo. A indução de lipoperoxidação por 6-OHDA em meio aerado tamponado foi demostrada em lipossomos multilamelares de lecitina de ovo, constatando-se inibição do processo pela clorpromazina. Analisando-se o efeito de SOD, catalase e sequestradores de radical hidroxila sobre a velocidade de peroxidase, constatou-se que este radical é o provável agente iniciador do processo. Pela técnica de ressonância paramagnética eletrônica usando captador de spin demonstrou-se a formação de radical hidroxila durante a autoxidação de 6-0HDA em pH fisiológico. Postulou-se que os efeitos lesivos da 6-0HDA possam ser devidos em parte à peroxidação lipídica induzida pelo radical hidroxila, gerado na autoxidação de 6-0HDA no cérebro. A formação de 6-OHDA, \"in vivo\", é um tema controverso na literatura. Tentou-se detectar a formação de cromatografia liquida de alta pressão, em homogenatos do corpo estriado de ratos tratados com inibidores da monoamino oxidase e da catecol-O-metil transferase e com D-anfetamina. Este tratamento foi realizado com o objetivo de simular uma condição onde ocorre uma hiperatividade dopaminérgica, como é proposto na esquizofrenia. Nossos resultados mostraram a formação de uma substância com o mesmo tempo de retenção da 6-OHDA, que, no entanto, não foi identificada como 6-OHDA. Sugere-se que esta substância possa ser outro produto hidroxilado da dopamina, tal como a 5-hidroxidopamina. O modelo experimental sugerido neste trabalho foi adequado para estudar a indução de \"stress oxidativo\" cerebral e deverá ser utilizado em estudos futuros, enfocando a indução de lesões a nível de barreira hemotoencefálica por espécies ativas de oxigênio, geradas por produtos da hidroxilados da dopamina. A formação exacerbada de espécies ativas de oxigênio por substratos endógenos autoxidáveis tais como derivados hidroxilados da dopamina, poderia provocar lesões em estruturas importantes do sistema nervoso central. O aumento da atividade eritrocitária de SOD, em pacientes psiquiátricos, pode ser interpretado como uma resposta da defesa do organismo contra os efeitos deletérios de espécies ativas de oxigênio, geradas no cérebro por estas substâncias endógenas, passiveis de romper a barreira hematoencefálica e atingir eritroblastos, a nível de medula óssea, onde poderiam induzir a síntese de SOD. / The biochemical mechanisms underlying the psychiatric disorders still are to be elucidated. Recent studies have suggested the participation of active oxygen species in a number of normal and pathological processes, including mental diseases. We have then decided to investigate the role of oxyradicals and anti-oxidant enzymes in the cases of schizophrenia and manic-depressive psychosis. The erythrocytic activities of superoxide dismutase (SOD) and of glutathione peroxidase (GSH-Px) in blood obtained from schizophrenic and manic-depressive patients were shown to be 1.5 times higher than in normal individuals. Medication with neuroleptic agents such as chlorpromazine, holoperidol and promethazine did not affect the enzyme activities. In the case of manic-depression carriers, the trends for high anti-oxidant enzyme activities were also shown to be independent of lithium therapy. Model studies carried out with rats revealed that acute treatment with chlorpromazine and Li2C03 does not alter the enzyme activities in either blood, liver or brain. Chronic treatment with chlorpromazine led to significant decrease of erythrocytic SOD and total SOD in cerebral hemispheres and cerebelum. Oxidative stress in the brain of rats triggered by 6-hydroxydopamine (6-0HDA) - a well known neurotoxin is here described as a model aiming to shed some light to the present knowledge of the biochemical basis for those mental disorders. In fact, intraventricular administration of 6-0HDA to the brain of rats resulted in increased SOD levels of blood and brain tissues. Pre-treatment with chlorpromazine did not modify the SOD values, indicating that neuroleptic agents probably do not abolish the cerebral oxydative stress. In vitro studies showed that chlorpromazine does not affect the rate of 6-0HDA aerobic oxidation but inhibits the peroxidation of egg lechitin liposomes. That hydroxyl radicals generated during 6-0HDA autoxidation iniciates the lipoperoxidation is indicated by the observed inhibitory effect of added SOD, catalase and hydroxyl scavengers. Using EPR trapping techniques, hydroxyl radical formation during 6-0HDA autoxidation was confirmed. In vivo occurrence of 6-0HDA still remains a controverse fact in the literature. Using HPLC, we have tried to detect the accummulation of hydroxylated dopamines in homogenates prepared from the brain \"striatum\" of anphetamine-treated rats under concomitant treatment with monoamine oxidase and cathecol-O-methyltransferase inhibitors. Inject a component with approximately the same retention time as that of 6-0HDA was found in the chromatogram, perhaps the 5-0HDA. Based on those events we have tentatively proposed that active oxygen species produced by cerebral endogenous autoxidazable substracts such as 6-0HDA can indeed cause chemical lesions to important structures of the central nervous system, resulting neuro-psychiatria manifestations. In this study, we have interpreted the elevated erythrocytic SOD activities found in mental patients as a response against the deleterious effects of active oxygen species generated in the brain by such autoxidazable substracts which might cross the brain blood barrier, reach the erythroblasts and there induce the SOD biosynthesis.

Os mecanismos bioquímicos envolvidos na maioria das doenças psiquiátricas ainda não estão esclarecidos. Estudos recentes têm sugerido a participação de espécies ativas de oxigênio em diversas patologias. Baseados em informações pre liminares da literatura, propusemo-nos a investigar o possível envolvimento de radicais de oxigênio e enzimas antioxidantes na esquizofrenia e psicose maníaco-depressiva. A análise das atividades eritrocitárias da superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GSH-Px) nestes pacientes mostrou níveis significativamente elevados de SOD (cerca de 1,5 vezes) em relação aos indivíduos normais. A comparação das atividades enzimáticas, em pacientes esquizofrênicos tratados e não-tratados com neurolépticos, tais como clorpromazina, haloperidol e prometazina, mostrou que o aumento da atividade de SOD não e dependente da farmacoterapia. O efeito da medicação sobre os níveis de atividade da SOD e GSH-Px foi avaliado em estudos-modelo com ratos, constatando-se que o tratamento agudo com clorpromazina e Li2C03 não alterou a atividade destas enzimas em eritrócitos, fígado ou cérebro. O tratamento crônico com clorpromazina resultou em uma diminuição significativa na atividade de SOD eritrocitária e da SOD total dos hemisférios cerebrais e cerebelo Um modelo para a geração de \"stress oxidativo\" cerebral foi proposto administrando-se a neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-0HDA) no cérebro de ratos por via intraventricular. Com este modelo estudou-se a indução de SOD pela 6-hidroxidopamina, a nível cerebral e eritrocitário, observando-se aumento significante da atividade de SOD nos dois tecidos. O tratamento prévio com clorpromazina não modificou o efeito da 6-0HDA sobre a atividade da SOD sugerindo que o tratamento com neurolépticos não exclui a ocorrência de um \"stress oxidativo\" no cérebro embora tenha atuado como inibidor de peroxidação lipídica em estudos-modelo. A indução de lipoperoxidação por 6-OHDA em meio aerado tamponado foi demostrada em lipossomos multilamelares de lecitina de ovo, constatando-se inibição do processo pela clorpromazina. Analisando-se o efeito de SOD, catalase e sequestradores de radical hidroxila sobre a velocidade de peroxidase, constatou-se que este radical é o provável agente iniciador do processo. Pela técnica de ressonância paramagnética eletrônica usando captador de spin demonstrou-se a formação de radical hidroxila durante a autoxidação de 6-0HDA em pH fisiológico. Postulou-se que os efeitos lesivos da 6-0HDA possam ser devidos em parte à peroxidação lipídica induzida pelo radical hidroxila, gerado na autoxidação de 6-0HDA no cérebro. A formação de 6-OHDA, \"in vivo\", é um tema controverso na literatura. Tentou-se detectar a formação de cromatografia liquida de alta pressão, em homogenatos do corpo estriado de ratos tratados com inibidores da monoamino oxidase e da catecol-O-metil transferase e com D-anfetamina. Este tratamento foi realizado com o objetivo de simular uma condição onde ocorre uma hiperatividade dopaminérgica, como é proposto na esquizofrenia. Nossos resultados mostraram a formação de uma substância com o mesmo tempo de retenção da 6-OHDA, que, no entanto, não foi identificada como 6-OHDA. Sugere-se que esta substância possa ser outro produto hidroxilado da dopamina, tal como a 5-hidroxidopamina. O modelo experimental sugerido neste trabalho foi adequado para estudar a indução de \"stress oxidativo\" cerebral e deverá ser utilizado em estudos futuros, enfocando a indução de lesões a nível de barreira hemotoencefálica por espécies ativas de oxigênio, geradas por produtos da hidroxilados da dopamina. A formação exacerbada de espécies ativas de oxigênio por substratos endógenos autoxidáveis tais como derivados hidroxilados da dopamina, poderia provocar lesões em estruturas importantes do sistema nervoso central. O aumento da atividade eritrocitária de SOD, em pacientes psiquiátricos, pode ser interpretado como uma resposta da defesa do organismo contra os efeitos deletérios de espécies ativas de oxigênio, geradas no cérebro por estas substâncias endógenas, passiveis de romper a barreira hematoencefálica e atingir eritroblastos, a nível de medula óssea, onde poderiam induzir a síntese de SOD. / The biochemical mechanisms underlying the psychiatric disorders still are to be elucidated. Recent studies have suggested the participation of active oxygen species in a number of normal and pathological processes, including mental diseases. We have then decided to investigate the role of oxyradicals and anti-oxidant enzymes in the cases of schizophrenia and manic-depressive psychosis. The erythrocytic activities of superoxide dismutase (SOD) and of glutathione peroxidase (GSH-Px) in blood obtained from schizophrenic and manic-depressive patients were shown to be 1.5 times higher than in normal individuals. Medication with neuroleptic agents such as chlorpromazine, holoperidol and promethazine did not affect the enzyme activities. In the case of manic-depression carriers, the trends for high anti-oxidant enzyme activities were also shown to be independent of lithium therapy. Model studies carried out with rats revealed that acute treatment with chlorpromazine and Li2C03 does not alter the enzyme activities in either blood, liver or brain. Chronic treatment with chlorpromazine led to significant decrease of erythrocytic SOD and total SOD in cerebral hemispheres and cerebelum. Oxidative stress in the brain of rats triggered by 6-hydroxydopamine (6-0HDA) - a well known neurotoxin is here described as a model aiming to shed some light to the present knowledge of the biochemical basis for those mental disorders. In fact, intraventricular administration of 6-0HDA to the brain of rats resulted in increased SOD levels of blood and brain tissues. Pre-treatment with chlorpromazine did not modify the SOD values, indicating that neuroleptic agents probably do not abolish the cerebral oxydative stress. In vitro studies showed that chlorpromazine does not affect the rate of 6-0HDA aerobic oxidation but inhibits the peroxidation of egg lechitin liposomes. That hydroxyl radicals generated during 6-0HDA autoxidation iniciates the lipoperoxidation is indicated by the observed inhibitory effect of added SOD, catalase and hydroxyl scavengers. Using EPR trapping techniques, hydroxyl radical formation during 6-0HDA autoxidation was confirmed. In vivo occurrence of 6-0HDA still remains a controverse fact in the literature. Using HPLC, we have tried to detect the accummulation of hydroxylated dopamines in homogenates prepared from the brain \"striatum\" of anphetamine-treated rats under concomitant treatment with monoamine oxidase and cathecol-O-methyltransferase inhibitors. Inject a component with approximately the same retention time as that of 6-0HDA was found in the chromatogram, perhaps the 5-0HDA. Based on those events we have tentatively proposed that active oxygen species produced by cerebral endogenous autoxidazable substracts such as 6-0HDA can indeed cause chemical lesions to important structures of the central nervous system, resulting neuro-psychiatria manifestations. In this study, we have interpreted the elevated erythrocytic SOD activities found in mental patients as a response against the deleterious effects of active oxygen species generated in the brain by such autoxidazable substracts which might cross the brain blood barrier, reach the erythroblasts and there induce the SOD biosynthesis.