Introdução: A doença de Parkinson é uma enfermidade neurodegenerativa decorrente da perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra, principalmente, e em outras regiões cerebrais. Caracteriza-se clinicamente por tremor, rigidez, bradicinesia e instabilidade postural. O tratamento é sintomático e consiste essencialmente na reposição da dopamina deficiente. A etiologia da doença de Parkinson ainda não é conhecida, mas os recentes avanços da Neurologia trouxeram novos conhecimentos acerca dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos. Disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e degradação de proteínas são alguns dos processos celulares que foram relacionados à degeneração dos neurônios dopaminérgicos. O campo da genética da doença de Parkinson tem recebido atenção especial na última década, graças à descoberta de vários genes associados ao desenvolvimento da doença. Um fator de risco genético recentemente descrito é a presença de mutações no gene da glicocerebrosidase, uma enzima lisossomal cuja deficiência resulta na doença de Gaucher. Apesar de a maioria dos estudos já publicados terem confirmado esta associação, um trabalho mais recente da Noruega não encontrou significância estatística ao analisar a presença destas mutações em pacientes com doença de Parkinson, tornando o assunto ainda controverso. Objetivo: Pesquisar a presença de mutações da glicocerebrosidase em pacientes com diagnóstico de doença de Parkinson no Brasil, acompanhados no ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e correlacionar tais achados com estudos recém-publicados que analisaram esta associação em outras populações em âmbito mundial, além de descrever possíveis características dos pacientes portadores de mutações que os diferenciem de não portadores. Métodos: Foram incluídos no estudo 65 pacientes com o diagnóstico de doença de Parkinson e idade de início da doença inferior ou igual a 55 anos e 267 controles sem a doença, emparelhados para sexo e idade. Foi realizada análise genética de material obtido a partir de raspagem da mucosa oral destes indivíduos, tendo sido pesquisadas as três mutações da glicocerebrosidase mais comuns na população brasileira: N370S, L444P e G377S. Resultados: Em dois dos 65 pacientes e em nenhum dos 267 controles foram identificadas mutações no gene da glicocerebrosidase. Os dois pacientes carreadores de mutações (L444P em um e L444P + E326K em outro) apresentavam quadro clínico indistinguível dos demais pacientes com doença de Parkinson não portadores das mutações. Conclusões: Foi observada uma associação estatisticamente significativa (P=0,0379, teste exato de Fisher) entre doença de Parkinson e mutações da glicocerebrosidase na nossa população. A prevalência de mutações da glicocerebrosidase neste grupo de pacientes foi maior do que a esperada para a população geral, porém menor do que a encontrada em estudos internacionais previamente publicados. Espera-se que a identificação desta nova associação permita uma maior compreensão dos mecanismos subjacentes à doença de Parkinson e que em um futuro próximo possa propiciar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. / Introduction: Parkinson\'s disease is a neurodegenerative disorder due to the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra, primarily, and in other brain regions. It is clinically characterized by tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability. Treatment is symptomatic and consists essentially in replacing the deficient dopamine. The etiology of Parkinson\'s disease remains unknown, but recent advances in Neurology have provided data concerning the pathophysiological mechanisms involved. Mithocondrial dysfunction, oxidative stress and protein degradation are some of the cellular processes that have been linked to dopaminergic neurons degeneration. The field of genetics in Parkinson\'s disease has gained special attention in the past decade, thanks to the discovery of several genes associated with the development of the disease. A recently described genetic risk factor for Parkinson\'s disease is the presence of glucocerebrosidase gene mutations. Glucocerebrosidase is a lysosomal enzyme which is deficient in Gaucher disease. Although most studies published to date have confirmed such association, a recent article from Norway could not find statistical significance when Parkinson\'s disease patients were analyzed for glucocerebrosidase mutations, generating controversy. Objective: To search for glucocerebrosidase mutations in Parkinson\'s disease patients in Brazil, followed at the Movement Disorders Division at Hospital das Clínicas, University of São Paulo Medical School, and correlate these findings with recently published studies which evaluated this association in other populations worldwide, besides describing possible features of patients carrying the mutations that may help differentiating them from non-carriers. Methods: Sixty five patients diagnosed with Parkinson’s disease, with disease onset before age 55, and 267 age and sex-matched controls were included in the study. DNA analysis of the three most common glucocerebrosidase mutations in the Brazilian population, N370S, L444P and G377S, was performed utilizing samples obtained from mouth mucus. Results: Glucocerebrosidase gene mutations were identified in two of the 65 Parkinson\'s disease patients and in none of the 267 controls. The two patients who were carriers of mutations (one of them had L444P and the other L444P+E326K) had a clinical picture indistinguishable from the other Parkinson\'s disease non-carriers patients. Conclusion: A statistically significant association (P=0,0379, Fisher\'s exact test) between Parkinson\'s disease and glucocerebrosidase mutations was observed in our population. The prevalence of glucocerebrosidase mutations was higher than expected for the general population, though lower than reported in previous international studies. It is expected that the finding of this association will allow a better understanding of Parkinson\'s disease mechanisms and that in a near future it may help providing the development of new therapeutic strategies.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A doença de Parkinson (DP) é a desordem neurodegenerativa motora mais frequente, com uma prevalência de, aproximadamente, 1% entre indivíduos com mais de 60 anos de idade, aumentando para 4 a 5% entre os indivíduos com idade superior a 85 anos. Esta condição é caracterizada pela perda seletiva dos neurônios dopaminérgicos da substância negra e pela presença de inclusões protéicas ricas em &#945;-sinucleína nos neurônios sobreviventes. Pouco se sabe sobre a etiologia e a patogênese da DP. A maioria dos casos aparece esporadicamente, podendo estar associados a diversos fatores de risco ambientais e genéticos. Na última década, estudos de ligação identificaram 15 loci cromossômicos (PARK1 a PARK15) relacionados à DP e, nestes, um novo gene, ATP13A2, tem sido associado a casos de DP de início precoce. Esse gene está situado no 1p36 e codifica a proteína ATPase tipo-P da subfamília P5, de localização lisossômica, que é expressa em diversos tecidos, principalmente no cérebro. Mutações em ATP13A2 levam à formação de proteínas truncadas que ficam retidas no reticulo endoplasmático e posteriormente são degradadas pelo proteossomo, podendo causar a disfunção proteossômica, decorrente da sobrecarga gerada pela proteína mutante, ou causar a disfunção lisossômica, ambas gerando agregação tóxica. Este trabalho tem como objetivo realizar a análise molecular do gene ATP13A2 em uma amostra de 116 pacientes brasileiros com DP, de manifestação precoce (<50 anos), de forma a avaliar se mutações neste gene representam um fator de risco para a DP. O DNA foi extraído a partir de leucócitos do sangue periférico ou de saliva e a análise molecular dos éxons 2, 3, 12, 13, 14, 15, 16, 26 e 27, bem como, dos limites íntronéxons foi realizada por sequenciamento automático dos produtos da PCR. Identificamos oito variantes de sequência: quatro variantes intrônicas (uma no íntron 2, uma no íntron 13 e duas no íntron 27) e quatro variantes silenciosas (uma no éxon 3, 16, 26 e 27). Com base em dados da literatura e através de análises in silico e comparação com amostras controle, classificamos a alteração intrônica c.3084- 3C>T, e as alterações silenciosas c.2970G>A e c.3192C>T como não patogênicas; as alterações intrônicas c.106-30G>T, c.1306+42_1306+43 insC e c.3083+24C>T, e as alterações silenciosas c.132A>G e c.1610G>T foram classificadas como provavelmente não patogênicas. Nosso achados corroboram àqueles encontrados em outras populações e indicam que mutações no gene ATP13A2 não são uma causa comum de DP na amostra de pacientes brasileiros analisados. No entanto, se faz necessário estender nossas análises para outras regiões gênicas, a fim de determinar o real papel deste gene na etiologia da DP em nossa população. / Parkinson's disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder with a prevalence of, aproximately, 1% among individuals older than 60 years, increasing to 4% or 5% among individuals older than 85 years. This condition is characterized by selective loss of dopaminergic neurons and the presence of protein inclusions rich in &#945;-sinuclein in the survivors neurons. Little is known about the etiology and pathogenesis of PD. Most cases appear sporadically and may be associated with various environmental and genetic risk factors. In the last decade, linkage studies have identified 15 chromosomal loci (PARK1 the PARK15) related to PD and ATP13A2 is one of the most recent genes associated with cases of early onset PD. The ATP13A2 gene is located at 1p36 and encodes the ATPase protein (Ptype of P5 family) located in lysosome which is expressed in different tissues, especially in brain. Mutations in this gene lead to the formation of truncated proteins that are retained in the endoplasmic reticulum and are subsequently degraded by the proteosome. This may cause proteosomal dysfunction, resulting from the overload generated by the mutant protein, or can cause lysosomal dysfunction, both generating toxic aggregation. This study aims to perform molecular analysis of ATP13A2 gene in a sample of 116 Brazilian patients with early onset PD (<50 years), to assess whether mutations in this gene represent a risk factor for PD. The DNA was extracted from peripheral blood or saliva and molecular analysis of exons 2, 3, 12, 13, 14, 15, 16, 26 and 27 was conducted by direct sequencing of PCR products. In this study we identified eight sequence variants in ATP13A2 gene: four intronic variants (one in intron 2, one in intron 13 and two in intron 27) and four silent variant (exon 3, 16, 26 and 27). Based on literature data and the results obtained from in silico analysis and studies of control samples, we classified the intronic alteration c.3084-3C>T and the silent variants c.2970G>A and c.3192C>T as non-pathogenic; the intronic alterations c.106-30G>T, c.1306+42_1306+43 insC e c.3083+24C>T and the silent variants c.132A>G e c.1610G> as probably non-pathogenic. The data obtained in our study corroborate those found in other populations and show that mutations in the ATP13A2 are not a common cause of PD in the sample of Brazilian patients analysed. However, it is essential to extend our analysis to other gene regions in order to determine the actual role of this gene in the etiology of PD in our population.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A doença de Parkinson (DP) é a desordem neurodegenerativa motora mais frequente, com uma prevalência de, aproximadamente, 1% entre indivíduos com mais de 60 anos de idade, aumentando para 4 a 5% entre os indivíduos com idade superior a 85 anos. Esta condição é caracterizada pela perda seletiva dos neurônios dopaminérgicos da substância negra e pela presença de inclusões protéicas ricas em &#945;-sinucleína nos neurônios sobreviventes. Pouco se sabe sobre a etiologia e a patogênese da DP. A maioria dos casos aparece esporadicamente, podendo estar associados a diversos fatores de risco ambientais e genéticos. Na última década, estudos de ligação identificaram 15 loci cromossômicos (PARK1 a PARK15) relacionados à DP e, nestes, um novo gene, ATP13A2, tem sido associado a casos de DP de início precoce. Esse gene está situado no 1p36 e codifica a proteína ATPase tipo-P da subfamília P5, de localização lisossômica, que é expressa em diversos tecidos, principalmente no cérebro. Mutações em ATP13A2 levam à formação de proteínas truncadas que ficam retidas no reticulo endoplasmático e posteriormente são degradadas pelo proteossomo, podendo causar a disfunção proteossômica, decorrente da sobrecarga gerada pela proteína mutante, ou causar a disfunção lisossômica, ambas gerando agregação tóxica. Este trabalho tem como objetivo realizar a análise molecular do gene ATP13A2 em uma amostra de 116 pacientes brasileiros com DP, de manifestação precoce (<50 anos), de forma a avaliar se mutações neste gene representam um fator de risco para a DP. O DNA foi extraído a partir de leucócitos do sangue periférico ou de saliva e a análise molecular dos éxons 2, 3, 12, 13, 14, 15, 16, 26 e 27, bem como, dos limites íntronéxons foi realizada por sequenciamento automático dos produtos da PCR. Identificamos oito variantes de sequência: quatro variantes intrônicas (uma no íntron 2, uma no íntron 13 e duas no íntron 27) e quatro variantes silenciosas (uma no éxon 3, 16, 26 e 27). Com base em dados da literatura e através de análises in silico e comparação com amostras controle, classificamos a alteração intrônica c.3084- 3C>T, e as alterações silenciosas c.2970G>A e c.3192C>T como não patogênicas; as alterações intrônicas c.106-30G>T, c.1306+42_1306+43 insC e c.3083+24C>T, e as alterações silenciosas c.132A>G e c.1610G>T foram classificadas como provavelmente não patogênicas. Nosso achados corroboram àqueles encontrados em outras populações e indicam que mutações no gene ATP13A2 não são uma causa comum de DP na amostra de pacientes brasileiros analisados. No entanto, se faz necessário estender nossas análises para outras regiões gênicas, a fim de determinar o real papel deste gene na etiologia da DP em nossa população. / Parkinson's disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder with a prevalence of, aproximately, 1% among individuals older than 60 years, increasing to 4% or 5% among individuals older than 85 years. This condition is characterized by selective loss of dopaminergic neurons and the presence of protein inclusions rich in &#945;-sinuclein in the survivors neurons. Little is known about the etiology and pathogenesis of PD. Most cases appear sporadically and may be associated with various environmental and genetic risk factors. In the last decade, linkage studies have identified 15 chromosomal loci (PARK1 the PARK15) related to PD and ATP13A2 is one of the most recent genes associated with cases of early onset PD. The ATP13A2 gene is located at 1p36 and encodes the ATPase protein (Ptype of P5 family) located in lysosome which is expressed in different tissues, especially in brain. Mutations in this gene lead to the formation of truncated proteins that are retained in the endoplasmic reticulum and are subsequently degraded by the proteosome. This may cause proteosomal dysfunction, resulting from the overload generated by the mutant protein, or can cause lysosomal dysfunction, both generating toxic aggregation. This study aims to perform molecular analysis of ATP13A2 gene in a sample of 116 Brazilian patients with early onset PD (<50 years), to assess whether mutations in this gene represent a risk factor for PD. The DNA was extracted from peripheral blood or saliva and molecular analysis of exons 2, 3, 12, 13, 14, 15, 16, 26 and 27 was conducted by direct sequencing of PCR products. In this study we identified eight sequence variants in ATP13A2 gene: four intronic variants (one in intron 2, one in intron 13 and two in intron 27) and four silent variant (exon 3, 16, 26 and 27). Based on literature data and the results obtained from in silico analysis and studies of control samples, we classified the intronic alteration c.3084-3C>T and the silent variants c.2970G>A and c.3192C>T as non-pathogenic; the intronic alterations c.106-30G>T, c.1306+42_1306+43 insC e c.3083+24C>T and the silent variants c.132A>G e c.1610G> as probably non-pathogenic. The data obtained in our study corroborate those found in other populations and show that mutations in the ATP13A2 are not a common cause of PD in the sample of Brazilian patients analysed. However, it is essential to extend our analysis to other gene regions in order to determine the actual role of this gene in the etiology of PD in our population.

Introdução: A doença de Parkinson é uma enfermidade neurodegenerativa decorrente da perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra, principalmente, e em outras regiões cerebrais. Caracteriza-se clinicamente por tremor, rigidez, bradicinesia e instabilidade postural. O tratamento é sintomático e consiste essencialmente na reposição da dopamina deficiente. A etiologia da doença de Parkinson ainda não é conhecida, mas os recentes avanços da Neurologia trouxeram novos conhecimentos acerca dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos. Disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e degradação de proteínas são alguns dos processos celulares que foram relacionados à degeneração dos neurônios dopaminérgicos. O campo da genética da doença de Parkinson tem recebido atenção especial na última década, graças à descoberta de vários genes associados ao desenvolvimento da doença. Um fator de risco genético recentemente descrito é a presença de mutações no gene da glicocerebrosidase, uma enzima lisossomal cuja deficiência resulta na doença de Gaucher. Apesar de a maioria dos estudos já publicados terem confirmado esta associação, um trabalho mais recente da Noruega não encontrou significância estatística ao analisar a presença destas mutações em pacientes com doença de Parkinson, tornando o assunto ainda controverso. Objetivo: Pesquisar a presença de mutações da glicocerebrosidase em pacientes com diagnóstico de doença de Parkinson no Brasil, acompanhados no ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e correlacionar tais achados com estudos recém-publicados que analisaram esta associação em outras populações em âmbito mundial, além de descrever possíveis características dos pacientes portadores de mutações que os diferenciem de não portadores. Métodos: Foram incluídos no estudo 65 pacientes com o diagnóstico de doença de Parkinson e idade de início da doença inferior ou igual a 55 anos e 267 controles sem a doença, emparelhados para sexo e idade. Foi realizada análise genética de material obtido a partir de raspagem da mucosa oral destes indivíduos, tendo sido pesquisadas as três mutações da glicocerebrosidase mais comuns na população brasileira: N370S, L444P e G377S. Resultados: Em dois dos 65 pacientes e em nenhum dos 267 controles foram identificadas mutações no gene da glicocerebrosidase. Os dois pacientes carreadores de mutações (L444P em um e L444P + E326K em outro) apresentavam quadro clínico indistinguível dos demais pacientes com doença de Parkinson não portadores das mutações. Conclusões: Foi observada uma associação estatisticamente significativa (P=0,0379, teste exato de Fisher) entre doença de Parkinson e mutações da glicocerebrosidase na nossa população. A prevalência de mutações da glicocerebrosidase neste grupo de pacientes foi maior do que a esperada para a população geral, porém menor do que a encontrada em estudos internacionais previamente publicados. Espera-se que a identificação desta nova associação permita uma maior compreensão dos mecanismos subjacentes à doença de Parkinson e que em um futuro próximo possa propiciar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. / Introduction: Parkinson\'s disease is a neurodegenerative disorder due to the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra, primarily, and in other brain regions. It is clinically characterized by tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability. Treatment is symptomatic and consists essentially in replacing the deficient dopamine. The etiology of Parkinson\'s disease remains unknown, but recent advances in Neurology have provided data concerning the pathophysiological mechanisms involved. Mithocondrial dysfunction, oxidative stress and protein degradation are some of the cellular processes that have been linked to dopaminergic neurons degeneration. The field of genetics in Parkinson\'s disease has gained special attention in the past decade, thanks to the discovery of several genes associated with the development of the disease. A recently described genetic risk factor for Parkinson\'s disease is the presence of glucocerebrosidase gene mutations. Glucocerebrosidase is a lysosomal enzyme which is deficient in Gaucher disease. Although most studies published to date have confirmed such association, a recent article from Norway could not find statistical significance when Parkinson\'s disease patients were analyzed for glucocerebrosidase mutations, generating controversy. Objective: To search for glucocerebrosidase mutations in Parkinson\'s disease patients in Brazil, followed at the Movement Disorders Division at Hospital das Clínicas, University of São Paulo Medical School, and correlate these findings with recently published studies which evaluated this association in other populations worldwide, besides describing possible features of patients carrying the mutations that may help differentiating them from non-carriers. Methods: Sixty five patients diagnosed with Parkinson’s disease, with disease onset before age 55, and 267 age and sex-matched controls were included in the study. DNA analysis of the three most common glucocerebrosidase mutations in the Brazilian population, N370S, L444P and G377S, was performed utilizing samples obtained from mouth mucus. Results: Glucocerebrosidase gene mutations were identified in two of the 65 Parkinson\'s disease patients and in none of the 267 controls. The two patients who were carriers of mutations (one of them had L444P and the other L444P+E326K) had a clinical picture indistinguishable from the other Parkinson\'s disease non-carriers patients. Conclusion: A statistically significant association (P=0,0379, Fisher\'s exact test) between Parkinson\'s disease and glucocerebrosidase mutations was observed in our population. The prevalence of glucocerebrosidase mutations was higher than expected for the general population, though lower than reported in previous international studies. It is expected that the finding of this association will allow a better understanding of Parkinson\'s disease mechanisms and that in a near future it may help providing the development of new therapeutic strategies.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum com uma prevalência aproximada de 3% em pacientes com mais de 64 anos. A doença é esporádica, mas o parkinsonismo primário (PP) familiar, decorrente de defeitos genéticos específicos, tem sido encontrado em cerca de 10% dos casos diagnosticados como DP. Os objetivos deste trabalho são analisar o DNA de pacientes com PP acompanhados no ambulatório do Grupo de Estudo de Distúrbios do Movimento da Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da FMUSP que apresentam início precoce (< 40 anos) ou história familiar positiva com o intuito de rastrear mutações responsáveis pela doença e descrever as características clínicas desse grupo de pacientes e dos familiares acometidos. Entre Janeiro de 2004 a Janeiro de 2006 foram selecionados 53 probandos com PP, sendo que 29 eram esporádicos, 16 com história familiar sugestiva de herança autossômica dominante (AD) e 8 com história familiar sugestiva de herança de autossômica recessiva (AR). No total, 100 amostras de DNA foram coletadas, 70 de pacientes ou familiares com PP, 1 com parkinsonismo secundário ao uso de neuroléptico e o restante de familiares sem PP. Dos casos afetados, 45 eram do sexo masculino e 25 feminino, a idade média de início dos sintomas foi de 38,3 anos (10-72) e a média de idade no momento da investigação foi de 49,8 anos (22-72). Todos apresentaram instalação assimétrica do quadro, curso lento e progressivo e boa resposta ao tratamento com levodopa ou agonista dopaminérgico. Pacientes com padrão de herança AD foram testados para a mutação Gli2019Ser que é o defeito mais comum do gene LRRK2 (PARK8) sendo encontradas duas famílias afetadas. A análise mutacional dos genes PARK6 e PARK7 está em andamento. Todos os casos esporádicos e com padrão de transmissão AR foram testados para mutações do gene PARK2 e foram encontradas as seguintes mutações homozigóticas em 4 famílias: 255delA, deleção de exon 3-4, deleção do exon 2-3 e uma nova mutação IVS1+1G/T. Num paciente com parkinsonismo juvenil (idade de início dos sintomas <21 anos) foi encontrada uma nova mutação homozigótica no gene ATP13A2 (PARK9) no exon 15 que determina a substituição Gli504Arg na proteína codificada. Em grande parte dos casos estudados os achados genéticos e clínicos são similares aos descritos na literatura. Entretanto, encontramos novas mutações do gene PARK2 e PARK9 e no paciente com a mutação ATP13A2 os achados clínicos diferem em alguns aspectos da descrição clássica. / Parkinson disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder affecting approximately 3% of the population over age 64. Most cases of PD manifest in sporadic form, but familial primary parkinsonism (PP) due to specific genetical abnormalities has been found in about 10% of cases diagnosed as PD. The aims of this study were to analyze the DNA of PP patients seen at the Group for the Study of Movement Disorders of the Neurology Department of Hospital das Clinicas of the University of São Paulo who presented early onset of the disease (< 40 years of age) or positive family history, with the purpose of screening possible candidate mutations for the disease, and to describe the clinical features of this group of patients and affected members of their families. Between January 2004 and January 2006, 53 probands were selected of whom, 29 were sporadic cases, 16 had probable autosomical dominant (AD) pattern of inheritance, and 8 autosomical recessive (AR). In total 100 samples of DNA were collected, 70 from PP patients or affected relatives, one case with neuroleptic-induced parkinsonism, and the rest from not affected members. Forty five affected individuals were men and 25 women, the median age of the symptoms onset was 38.3 years (10-72), and the median age at the moment of the examination was 49.8 years (22-72). All patients had asymmetric installation of the disease, slow progression of the PP, and good response to levodopa or dopaminergic agonist therapy. Patients with AD inheritance were screened for Gly2019Ser mutation, which is the most common defect in PD due to LRRK2 gene, and two families carried this mutation. The screening of PARK6 and PARK7 is ongoing. All sporadic and AR inheritance cases were tested for mutation of (PARK2) and the following mutation were found in 4 families in homozygous state: 255delA, exon 3-4 deletion, exon 2-3 deletion, and a novel mutation IVS1+1G/T. In a juvenile parkinsonism proband (age of onset < 21 years) a novel missense homozygous mutation in ATP13A2 (PARK9) gene was found in exon 15 which resulted the Gly504Arg change in the encoded protein. In general the genetical and clinical findings of this series of patients are similar to those reported in the literature, although novel mutation in PARK2 and PARK9 were obtained. Some clinical features of the patient with ATP13A2 mutation differed from the classical descriptions.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum com uma prevalência aproximada de 3% em pacientes com mais de 64 anos. A doença é esporádica, mas o parkinsonismo primário (PP) familiar, decorrente de defeitos genéticos específicos, tem sido encontrado em cerca de 10% dos casos diagnosticados como DP. Os objetivos deste trabalho são analisar o DNA de pacientes com PP acompanhados no ambulatório do Grupo de Estudo de Distúrbios do Movimento da Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da FMUSP que apresentam início precoce (< 40 anos) ou história familiar positiva com o intuito de rastrear mutações responsáveis pela doença e descrever as características clínicas desse grupo de pacientes e dos familiares acometidos. Entre Janeiro de 2004 a Janeiro de 2006 foram selecionados 53 probandos com PP, sendo que 29 eram esporádicos, 16 com história familiar sugestiva de herança autossômica dominante (AD) e 8 com história familiar sugestiva de herança de autossômica recessiva (AR). No total, 100 amostras de DNA foram coletadas, 70 de pacientes ou familiares com PP, 1 com parkinsonismo secundário ao uso de neuroléptico e o restante de familiares sem PP. Dos casos afetados, 45 eram do sexo masculino e 25 feminino, a idade média de início dos sintomas foi de 38,3 anos (10-72) e a média de idade no momento da investigação foi de 49,8 anos (22-72). Todos apresentaram instalação assimétrica do quadro, curso lento e progressivo e boa resposta ao tratamento com levodopa ou agonista dopaminérgico. Pacientes com padrão de herança AD foram testados para a mutação Gli2019Ser que é o defeito mais comum do gene LRRK2 (PARK8) sendo encontradas duas famílias afetadas. A análise mutacional dos genes PARK6 e PARK7 está em andamento. Todos os casos esporádicos e com padrão de transmissão AR foram testados para mutações do gene PARK2 e foram encontradas as seguintes mutações homozigóticas em 4 famílias: 255delA, deleção de exon 3-4, deleção do exon 2-3 e uma nova mutação IVS1+1G/T. Num paciente com parkinsonismo juvenil (idade de início dos sintomas <21 anos) foi encontrada uma nova mutação homozigótica no gene ATP13A2 (PARK9) no exon 15 que determina a substituição Gli504Arg na proteína codificada. Em grande parte dos casos estudados os achados genéticos e clínicos são similares aos descritos na literatura. Entretanto, encontramos novas mutações do gene PARK2 e PARK9 e no paciente com a mutação ATP13A2 os achados clínicos diferem em alguns aspectos da descrição clássica. / Parkinson disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder affecting approximately 3% of the population over age 64. Most cases of PD manifest in sporadic form, but familial primary parkinsonism (PP) due to specific genetical abnormalities has been found in about 10% of cases diagnosed as PD. The aims of this study were to analyze the DNA of PP patients seen at the Group for the Study of Movement Disorders of the Neurology Department of Hospital das Clinicas of the University of São Paulo who presented early onset of the disease (< 40 years of age) or positive family history, with the purpose of screening possible candidate mutations for the disease, and to describe the clinical features of this group of patients and affected members of their families. Between January 2004 and January 2006, 53 probands were selected of whom, 29 were sporadic cases, 16 had probable autosomical dominant (AD) pattern of inheritance, and 8 autosomical recessive (AR). In total 100 samples of DNA were collected, 70 from PP patients or affected relatives, one case with neuroleptic-induced parkinsonism, and the rest from not affected members. Forty five affected individuals were men and 25 women, the median age of the symptoms onset was 38.3 years (10-72), and the median age at the moment of the examination was 49.8 years (22-72). All patients had asymmetric installation of the disease, slow progression of the PP, and good response to levodopa or dopaminergic agonist therapy. Patients with AD inheritance were screened for Gly2019Ser mutation, which is the most common defect in PD due to LRRK2 gene, and two families carried this mutation. The screening of PARK6 and PARK7 is ongoing. All sporadic and AR inheritance cases were tested for mutation of (PARK2) and the following mutation were found in 4 families in homozygous state: 255delA, exon 3-4 deletion, exon 2-3 deletion, and a novel mutation IVS1+1G/T. In a juvenile parkinsonism proband (age of onset < 21 years) a novel missense homozygous mutation in ATP13A2 (PARK9) gene was found in exon 15 which resulted the Gly504Arg change in the encoded protein. In general the genetical and clinical findings of this series of patients are similar to those reported in the literature, although novel mutation in PARK2 and PARK9 were obtained. Some clinical features of the patient with ATP13A2 mutation differed from the classical descriptions.