Les avancées des nouvelles technologies de séquençage ont permis aux études cliniques de produire des données volumineuses et complexes. Cette complexité se décline selon diverses modalités, notamment la grande dimension, l’hétérogénéité des données au niveau biologique (acquises à différents niveaux de l’échelle du vivant et à divers moments de l’expérience), l’hétérogénéité du type de données, le bruit (hétérogénéité biologique ou données entachées d’erreurs) dans les données et la présence de données manquantes (au niveau d’une valeur ou d’un individu entier). L’intégration de différentes données est donc un défi important pour la biologie computationnelle. Cette thèse s’inscrit dans un projet de recherche clinique sur l’obésité, DiOGenes, pour lequel nous avons fait des propositions méthodologiques pour l’analyse et l’intégration de données. Ce projet est basé sur une intervention nutritionnelle menée dans huit pays européens et vise à analyser les effets de différents régimes sur le maintien pondéral et sur certains marqueurs de risque cardio-vasculaire et de diabète, chez des individus obèses. Dans le cadre de ce projet, mes travaux ont porté sur l’analyse de données transcriptomiques (RNA-Seq) avec des individus manquants et sur l’intégration de données transcriptomiques (nouvelle technique QuantSeq) avec des données cliniques. La première partie de cette thèse est consacrée aux données manquantes et à l’inférence de réseaux à partir de données d’expression RNA-Seq. Lors d’études longitudinales transcriptomiques, il arrive que certains individus ne soient pas observés à certains pas de temps, pour des raisons expérimentales. Nous proposons une méthode d’imputation multiple hot-deck (hd-MI) qui permet d’intégrer de l’information externe mesurée sur les mêmes individus et d’autres individus. hd-MI permet d’améliorer la qualité de l’inférence de réseau. La seconde partie porte sur une étude intégrative de données cliniques et transcriptomiques (mesurées par QuantSeq) basée sur une approche réseau. Nous y montrons l’intérêt de cette nouvelle technique pour l’acquisition de données transcriptomiques et l’analysons par une approche d’inférence de réseau en lien avec des données cliniques d’intérêt. / The development of high-throughput sequencing technologies has lead to a massive acquisition of high dimensional and complex datasets. Different features make these datasets hard to analyze : high dimensionality, heterogeneity at the biological level or at the data type level, the noise in data (due to biological heterogeneity or to errors in data) and the presence of missing data (for given values or for an entire individual). The integration of various data is thus an important challenge for computational biology. This thesis is part of a large clinical research project on obesity, DiOGenes, in which we have developed methods for data analysis and integration. The project is based on a dietary intervention that was led in eight Europeans centers. This study investigated the effect of macronutrient composition on weight-loss maintenance and metabolic and cardiovascular risk factors after a phase of calorie restriction in obese individuals. My work have mainly focused on transcriptomic data analysis (RNA-Seq) with missing individuals and data integration of transcriptomic (new QuantSeq protocol) and clinic datasets. The first part is focused on missing data and network inference from RNA-Seq datasets. During longitudinal study, some observations are missing for some time step. In order to take advantage of external information measured simultaneously to RNA-Seq data, we propose an imputation method, hot-deck multiple imputation (hd-MI), that improves the reliability of network inference. The second part deals with an integrative study of clinical data and transcriptomic data, measured by QuantSeq, based on a network approach. The new protocol is shown efficient for transcriptome measurement. We proposed an analysis based on network inference that is linked to clinical variables of interest.

Les nouvelles biotechnologies offrent aujourd'hui la possibilité de récolter une très grande variété et quantité de données biologiques (génomique, protéomique, métagénomique...), ouvrant ainsi de nouvelles perspectives de recherche pour la compréhension des processus biologiques. Dans cette thèse, nous nous sommes plus spécifiquement intéressés aux données transcriptomiques, celles-ci caractérisant l'activité ou le niveau d'expression de plusieurs dizaines de milliers de gènes dans une cellule donnée. L'objectif était alors de proposer des outils statistiques adaptés pour analyser ce type de données qui pose des problèmes de "grande dimension" (n<<p), car collectées sur des échantillons de tailles très limitées au regard du très grand nombre de variables (ici l'expression des gènes).La première partie de la thèse est consacrée à la présentation de méthodes d'apprentissage supervisé, telles que les forêts aléatoires de Breiman et les modèles de régressions pénalisées, utilisées dans le contexte de la grande dimension pour sélectionner les gènes (variables d'expression) qui sont les plus pertinents pour l'étude de la pathologie d'intérêt. Nous évoquons les limites de ces méthodes pour la sélection de gènes qui soient pertinents, non pas uniquement pour des considérations d'ordre statistique, mais qui le soient également sur le plan biologique, et notamment pour les sélections au sein des groupes de variables fortement corrélées, c'est à dire au sein des groupes de gènes co-exprimés. Les méthodes d'apprentissage classiques considèrent que chaque gène peut avoir une action isolée dans le modèle, ce qui est en pratique peu réaliste. Un caractère biologique observable est la résultante d'un ensemble de réactions au sein d'un système complexe faisant interagir les gènes les uns avec les autres, et les gènes impliqués dans une même fonction biologique ont tendance à être co-exprimés (expression corrélée). Ainsi, dans une deuxième partie, nous nous intéressons aux réseaux de co-expression de gènes sur lesquels deux gènes sont reliés si ils sont co-exprimés. Plus précisément, nous cherchons à mettre en évidence des communautés de gènes sur ces réseaux, c'est à dire des groupes de gènes co-exprimés, puis à sélectionner les communautés les plus pertinentes pour l'étude de la pathologie, ainsi que les "gènes clés" de ces communautés. Cela favorise les interprétations biologiques, car il est souvent possible d'associer une fonction biologique à une communauté de gènes. Nous proposons une approche originale et efficace permettant de traiter simultanément la problématique de la modélisation du réseau de co-expression de gènes et celle de la détection des communautés de gènes sur le réseau. Nous mettons en avant les performances de notre approche en la comparant à des méthodes existantes et populaires pour l'analyse des réseaux de co-expression de gènes (WGCNA et méthodes spectrales). Enfin, par l'analyse d'un jeu de données réelles, nous montrons dans la dernière partie de la thèse que l'approche que nous proposons permet d'obtenir des résultats convaincants sur le plan biologique, plus propices aux interprétations et plus robustes que ceux obtenus avec les méthodes d'apprentissage supervisé classiques. / Today's, new biotechnologies offer the opportunity to collect a large variety and volume of biological data (genomic, proteomic, metagenomic...), thus opening up new avenues for research into biological processes. In this thesis, what we are specifically interested is the transcriptomic data indicative of the activity or expression level of several thousands of genes in a given cell. The aim of this thesis was to propose proper statistical tools to analyse these high dimensional data (n<<p) collected from small samples with regard to the very large number of variables (gene expression variables). The first part of the thesis is devoted to a description of some supervised learning methods, such as random forest and penalized regression models. The following methods can be used for selecting the most relevant disease-related genes. However, the statistical relevance of the selections doesn't determine the biological relevance, and particularly when genes are selected within a group of highly correlated variables or co-expressed genes. Common supervised learning methods consider that every gene can have an isolated action in the model which is not so much realistic. An observable biological phenomenum is the result of a set of reactions inside a complex system which makes genes interact with each other, and genes that have a common biological function tend to be co-expressed (correlation between expression variables). Then, in a second part, we are interested in gene co-expression networks, where genes are linked if they are co-expressed. More precisely, we aim to identify communities of co-expressed genes, and then to select the most relevant disease-related communities as well as the "key-genes" of these communities. It leads to a variety of biological interpretations, because a community of co-expressed genes is often associated with a specific biological function. We propose an original and efficient approach that permits to treat simultaneously the problem of modeling the gene co-expression network and the problem of detecting the communities in network. We put forward the performances of our approach by comparing it to the existing methods that are popular for analysing gene co-expression networks (WGCNA and spectral approaches). The last part presents the results produced by applying our proposed approach on a real-world data set. We obtain convincing and robust results that help us make more diverse biological interpretations than with results produced by common supervised learning methods.

Deux parties principales composent cette thèse. La première d'entre elles est consacrée à la valvométrie, c'est-à-dire ici l'étude de la distance entre les deux parties de la coquille d'une huître au cours du temps. La valvométrie est utilisée afin de déterminer si de tels animaux sont en bonne santé, pour éventuellement tirer des conclusions sur la qualité de leur environnement. Nous considérons qu'un processus de renouvellement à quatre états sous-tend le comportement des huîtres étudiées. Afin de retrouver ce processus caché dans le signal valvométrique, nous supposons qu'une densité de probabilité reliée à ce signal est bimodale. Nous comparons donc plusieurs estimateurs qui prennent en compte ce type d'hypothèse, dont des estimateurs à noyau.Dans un second temps, nous comparons plusieurs méthodes de régression, dans le but d'analyser des données transcriptomiques. Pour comprendre quelles variables explicatives influent sur l'expression de gènes, nous avons réalisé des tests multiples grâce au modèle linéaire FAMT. La méthode SIR peut être envisagée pour trouver des relations non-linéaires. Toutefois, elle est principalement employée lorsque la variable à expliquer est univariée. Une version multivariée de cette approche a donc été développée. Le coût d'acquisition des données transcriptomiques pouvant être élevé, la taille n des échantillons correspondants est souvent faible. C'est pourquoi, nous avons également étudié la méthode SIR lorsque n est inférieur au nombre de variables explicatives p. / There are two main parts in this thesis. The first one concerns valvometry, which is here the study of the distance between both parts of the shell of an oyster, over time. The health status of oysters can be characterized using valvometry in order to obtain insights about the quality of their environment. We consider that a renewal process with four states underlies the behaviour of the studied oysters. Such a hidden process can be retrieved from a valvometric signal by assuming that some probability density function linked with this signal, is bimodal. We then compare several estimators which take this assumption into account, including kernel density estimators.In another chapter, we compare several regression approaches, aiming at analysing transcriptomic data. To understand which explanatory variables have an effect on gene expressions, we apply a multiple testing procedure on these data, through the linear model FAMT. The SIR method may find nonlinear relations in such a context. It is however more commonly used when the response variable is univariate. A multivariate version of SIR was then developed. Procedures to measure gene expressions can be expensive. The sample size n of the corresponding datasets is then often small. That is why we also studied SIR when n is less than the number of explanatory variables p.

L'analyse bioinformatique des données de transcriptomique a pour but d'identifier les gènes qui présentent des variations d'expression entre différentes situations, par exemple entre des échantillons de tissu sain et de tissu malade et de caractériser ces gènes à partir de leurs annotations fonctionnelles. Dans ce travail de thèse, je propose quatre contributions pour la prise en compte des connaissances du domaine dans ces méthodes. Tout d'abord je définis une nouvelle mesure de similarité sémantique et fonctionnelle (IntelliGO) entre les gènes, qui exploite au mieux les annotations fonctionnelles issues de l'ontologie GO ('Gene Ontology'). Je montre ensuite, grâce à une méthodologie d'évaluation rigoureuse, que la mesure IntelliGO est performante pour la classification fonctionnelle des gènes. En troisième contribution je propose une approche différentielle avec affectation floue pour la construction de profils d'expression différentielle (PED). Je définis alors un algorithme d'analyse de recouvrement entre classes fonctionnelles et ensemble des références, ici les PEDs, pour mettre en évidence des gènes ayant à la fois les mêmes variations d'expression et des annotations fonctionnelles similaires. Cette méthode est appliquée à des données expérimentales produites à partir d'échantillons de tissus sains, de tumeur colo-rectale et de lignée cellulaire cancéreuse. Finalement, la mesure de similarité IntelliGO est généralisée à d'autres vocabulaires structurés en graphe acyclique dirigé et enraciné (rDAG) comme l'est l'ontologie GO, avec un exemple d'application concernant la réduction sémantique d'attributs avant la fouille. / Bioinformatic analyses of transcriptomic data aims to identify genes with variations in their expression level in different tissue samples, for example tissues from healthy versus seek patients, and to characterize these genes on the basis of their functional annotation. In this thesis, I present four contributions for taking into account domain knowledge in these methods. Firstly, I define a new semantic and functional similarity measure which optimally exploits functional annotations from Gene Ontology (GO). Then, I show, thanks to a rigorous evaluation method, that this measure is efficient for the functional classification of genes. In the third contribution, I propose a differential approach with fuzzy assignment for building differential expression profiles (DEPs). I define an algorithm for analyzing overlaps between functional clusters and reference sets such as DEPs here, in order to point out genes that have both similar functional annotation and similar variations in expression. This method is applied to experimental data produced from samples of healthy tissue, colorectal tumor and cancerous cultured cell line. Finally the similarity measure IntelliGO is generalized to another structured vocabulary organized as GO as a rooted directed acyclic graph, with an application concerning the semantic reduction of attributes before mining.

L'analyse bioinformatique des données de transcriptomique a pour but d'identifier les gènes qui présentent des variations d'expression entre différentes situations, par exemple entre des échantillons de tissu sain et de tissu malade et de caractériser ces gènes à partir de leurs annotations fonctionnelles. Dans ce travail de thèse, je propose quatre contributions pour la prise en compte des connaissances du domaine dans ces méthodes. Tout d'abord je définis une nouvelle mesure de similarité sémantique et fonctionnelle (IntelliGO) entre les gènes, qui exploite au mieux les annotations fonctionnelles issues de l'ontologie GO ('Gene Ontology'). Je montre ensuite, grâce à une méthodologie d'évaluation rigoureuse, que la mesure IntelliGO est performante pour la classification fonctionnelle des gènes. En troisième contribution je propose une approche différentielle avec affectation floue pour la construction de profils d'expression différentielle (PED). Je définis alors un algorithme d'analyse de recouvrement entre classes fonctionnelles et ensemble des références, ici les PEDs, pour mettre en évidence des gènes ayant à la fois les mêmes variations d'expression et des annotations fonctionnelles similaires. Cette méthode est appliquée à des données expérimentales produites à partir d'échantillons de tissus sains, de tumeur colo-rectale et de lignée cellulaire cancéreuse. Finalement, la mesure de similarité IntelliGO est généralisée à d'autres vocabulaires structurés en graphe acyclique dirigé et enraciné (rDAG) comme l'est l'ontologie GO, avec un exemple d'application concernant la réduction sémantique d'attributs avant la fouille.