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O princípio de terapia fotodinâmica (TFD) foi introduzido por volta de 1900 mas posteriormente investgado como candidato para tratamento de cancer na década de 1970. Desde então, existem diversos trabalhos a respeito do assunto in vitro, in vivo e em estudos clínicos e grandes avanços foram alcançados. Entretanto, alguns desafios ainda não foram superados, como a variabilidade dos resultados. Este trabalho consiste na investigação de suas causas, em que o principal objetivo é avançar o estado da arte em TFD. Para isso foi usado um modelo de distribuição de limiar de dose para avaliar resistência em TFD in vitro. As distribuições de limiar de dose são obtidas pela derivação a curva de dose resposta experimental. Elas são caracterizadas pela sua largura e pela dose que corresponde ao pico, que se relaciona a homogeneidade e resistência intrínseca da população, respectivamente. Na seção 1, é apresentada a avaliação e comparação de dados obtidos de resultados publicados na literatura e, na seção 2, de experimentos realizados pela autora em diferentes linhagens celulares. Da análise da primeira etapa, foi observado que a largura da distribuição é proporcional a dose do pico e foi possível investigar a dependência do resultado da TFD com a linhagem celular, dado um fotossensibilizador (FS). Foi interessante, também, notar que as distribuições de limiar de dose correspondem a curvas de atividade de marcadores celulares de apoptose, como função da dose de luz, para a maior parte das condições analisadas. Dos experimentos realizados pela autora, foi visto que as células normais são as mais resistentes ao dano, seguida das células de câncer resistentes e sua linhagem parental, e que sua resposta foi a mais homogênea. Essas observações foram corroboradas pelas imagens obtidas de microscopia de fluorescência para avaliação da captação de FS, que mostraram que as células tumorais acumulam mais FS que as outras. Portanto, foi mostrado o potencial de se aplicar distribuições de limiar de dose na análise de resultados de TFD in vitro, ela é uma poderosa ferramenta que fornece mais informações que as curvas de dose resposta padrão. / The principle of photodynamic therapy (PDT) was introduced around 1900 but further investigated as a candidate to cancer treatment in the 1970´s. Since then, there are several papers regarding the subject in vitro, in vivo and clinical trials and great advances were achieved. However, some challenges were not yet overcome, such as results variability. This work consists in the investigation of its causes, where the main goal is to advance the state of art of PDT. For that it is being used a threshold dose distribution model to evaluate cell resistance to PDT in vitro. The threshold distributions are obtained by differentiating the experimental dose response curve. They are characterized by its width and the dose that corresponds to the peak which relates to the homogeneity and intrinsic resistance of the population, respectively. In section 1, it is presented the evaluation and comparison of data obtained from published results in literature and, in section 2, of experiments performed by the author in different cell lines. From the analysis in the first part, it was observed that the width of the distribution is proportional to its dose of the peak and it was possible to investigate the dependence of the PDT result with the cell line, given a fixed photosensitizer (PS). It was also interesting to note that the threshold distribution corresponded to the activity curves for apoptotic cell markers as a function of light dose, for most of the conditions analyzed. From the experiments performed by the author, it was seen that the normal cell line was the most resistant one, followed by the resistant cancer cells and its parental cell line, and that its response was more homogeneous. Those finding were supported by the fluorescence microscopy images obtained to evaluate PS uptake, which shown that the tumor cells accumulated more PS than the other ones. Therefore, it was shown the potential of applying the threshold distribution to analyze PDT results in vitro, it is a powerful tool that provides more information than the standard dose response curves.

A radioterapia de feixe de intensidade modulada (IMRT) no seu modo dinâmico é uma forma de radioterapia tri-dimensional (3D), na qual modula-se um feixe de forma a obter-se a irradiação com campos que possuem perfil variável. Os campos são gerados por um sistema de otimização matemático e transformado em seqüências de movimento ou abertura de lâminas dos colimadores terciários de múltiplas folhas (MLC) ou feixe colimado helicoidal, reproduzindo a fluência de radiação adequada. No processo o operador atribui valores limitantes de dose ao alvo e aos órgãos de risco circunvizinhos para que o sistema de planejamento inverso realize a otimização possível. Após a aprovação do plano de tratamento o mesmo deve ser conferido, através de um controle de qualidade (CQ), onde são verificadas as doses que deverão ser administradas ao paciente, comprovando-se as doses obtidas e aprovadas no plano do sistema de planejamento (SPC). Para este controle os mesmos feixes e campos são medidos em termos de dose absorvida e perfis, através de dosimetria na qual comprova-se que não há erro físico ou dosimétrico no plano que irá tratar o paciente com diferença aceitável de até 5%, também utilizada como tolerância para a aprovação dos 460 casos avaliados nesta tese. Foram apresentados as metodologias para a aceitação no primeiro serviço a utilizá-la no Brasil e os testes de controle de qualidade de dois serviços de radioterapia, desde agosto de 2001 à maio de 2006 e no outro serviço de outubro de 2007 a maio de 2008, com controle de qualidade que permitiram os respectivos tratamentos clínicos com dados de 4 anos, ou seja, 460 casos com 3935 campos de tratamento verificados individualmente por dosimetria. Isto possibilitou o aperfeiçoamento da metodologia e garantia da qualidade nos tratamentos de IMRT dinâmico destes pacientes. / The intensity modulated radiation therapy (IMRT) is a type of radiation therapy using dynamic sliding window which modulated the beamlets of each field which are thus obtained as a variable profile. The multiple fields are obtained by mathematic optimization in special treatment planning system. In this way, the resulted field is generated by leaf sequencing using the multi-leaf collimator (MLC) or helicoidally beam. The optimization is an interactive process with operator and planning system where the dose prescription to target and dose limit for organ of risk are inserted to obtain the acceptable beam fluence and this process is named as inverse planning. The planning approved by physician should checked by means of dosimetry in order to assure the correct dose delivery; this action is the main task of a quality control (QC) program. The QC is performed by measurements of total absorbed dose and profile for each field planned for the patient. The acceptance level is 5% for total dose and was used for all 460 cases and 3935 fields analyzed between August 2001 to May 2006 at Albert Einstein Hospital and October 2007 to May 2008 at the Centro Infantil Dr. Boldrini. This work performs an analysis of the QC of treatments plans for all patients treated with IMRT. During four years the methodologies were frequently improved and upgradated for each tumor site and could thus be assured for the required quality of all treatments with dynamic IMRT.

O princípio de terapia fotodinâmica (TFD) foi introduzido por volta de 1900 mas posteriormente investgado como candidato para tratamento de cancer na década de 1970. Desde então, existem diversos trabalhos a respeito do assunto in vitro, in vivo e em estudos clínicos e grandes avanços foram alcançados. Entretanto, alguns desafios ainda não foram superados, como a variabilidade dos resultados. Este trabalho consiste na investigação de suas causas, em que o principal objetivo é avançar o estado da arte em TFD. Para isso foi usado um modelo de distribuição de limiar de dose para avaliar resistência em TFD in vitro. As distribuições de limiar de dose são obtidas pela derivação a curva de dose resposta experimental. Elas são caracterizadas pela sua largura e pela dose que corresponde ao pico, que se relaciona a homogeneidade e resistência intrínseca da população, respectivamente. Na seção 1, é apresentada a avaliação e comparação de dados obtidos de resultados publicados na literatura e, na seção 2, de experimentos realizados pela autora em diferentes linhagens celulares. Da análise da primeira etapa, foi observado que a largura da distribuição é proporcional a dose do pico e foi possível investigar a dependência do resultado da TFD com a linhagem celular, dado um fotossensibilizador (FS). Foi interessante, também, notar que as distribuições de limiar de dose correspondem a curvas de atividade de marcadores celulares de apoptose, como função da dose de luz, para a maior parte das condições analisadas. Dos experimentos realizados pela autora, foi visto que as células normais são as mais resistentes ao dano, seguida das células de câncer resistentes e sua linhagem parental, e que sua resposta foi a mais homogênea. Essas observações foram corroboradas pelas imagens obtidas de microscopia de fluorescência para avaliação da captação de FS, que mostraram que as células tumorais acumulam mais FS que as outras. Portanto, foi mostrado o potencial de se aplicar distribuições de limiar de dose na análise de resultados de TFD in vitro, ela é uma poderosa ferramenta que fornece mais informações que as curvas de dose resposta padrão. / The principle of photodynamic therapy (PDT) was introduced around 1900 but further investigated as a candidate to cancer treatment in the 1970´s. Since then, there are several papers regarding the subject in vitro, in vivo and clinical trials and great advances were achieved. However, some challenges were not yet overcome, such as results variability. This work consists in the investigation of its causes, where the main goal is to advance the state of art of PDT. For that it is being used a threshold dose distribution model to evaluate cell resistance to PDT in vitro. The threshold distributions are obtained by differentiating the experimental dose response curve. They are characterized by its width and the dose that corresponds to the peak which relates to the homogeneity and intrinsic resistance of the population, respectively. In section 1, it is presented the evaluation and comparison of data obtained from published results in literature and, in section 2, of experiments performed by the author in different cell lines. From the analysis in the first part, it was observed that the width of the distribution is proportional to its dose of the peak and it was possible to investigate the dependence of the PDT result with the cell line, given a fixed photosensitizer (PS). It was also interesting to note that the threshold distribution corresponded to the activity curves for apoptotic cell markers as a function of light dose, for most of the conditions analyzed. From the experiments performed by the author, it was seen that the normal cell line was the most resistant one, followed by the resistant cancer cells and its parental cell line, and that its response was more homogeneous. Those finding were supported by the fluorescence microscopy images obtained to evaluate PS uptake, which shown that the tumor cells accumulated more PS than the other ones. Therefore, it was shown the potential of applying the threshold distribution to analyze PDT results in vitro, it is a powerful tool that provides more information than the standard dose response curves.

A radioterapia de feixe de intensidade modulada (IMRT) no seu modo dinâmico é uma forma de radioterapia tri-dimensional (3D), na qual modula-se um feixe de forma a obter-se a irradiação com campos que possuem perfil variável. Os campos são gerados por um sistema de otimização matemático e transformado em seqüências de movimento ou abertura de lâminas dos colimadores terciários de múltiplas folhas (MLC) ou feixe colimado helicoidal, reproduzindo a fluência de radiação adequada. No processo o operador atribui valores limitantes de dose ao alvo e aos órgãos de risco circunvizinhos para que o sistema de planejamento inverso realize a otimização possível. Após a aprovação do plano de tratamento o mesmo deve ser conferido, através de um controle de qualidade (CQ), onde são verificadas as doses que deverão ser administradas ao paciente, comprovando-se as doses obtidas e aprovadas no plano do sistema de planejamento (SPC). Para este controle os mesmos feixes e campos são medidos em termos de dose absorvida e perfis, através de dosimetria na qual comprova-se que não há erro físico ou dosimétrico no plano que irá tratar o paciente com diferença aceitável de até 5%, também utilizada como tolerância para a aprovação dos 460 casos avaliados nesta tese. Foram apresentados as metodologias para a aceitação no primeiro serviço a utilizá-la no Brasil e os testes de controle de qualidade de dois serviços de radioterapia, desde agosto de 2001 à maio de 2006 e no outro serviço de outubro de 2007 a maio de 2008, com controle de qualidade que permitiram os respectivos tratamentos clínicos com dados de 4 anos, ou seja, 460 casos com 3935 campos de tratamento verificados individualmente por dosimetria. Isto possibilitou o aperfeiçoamento da metodologia e garantia da qualidade nos tratamentos de IMRT dinâmico destes pacientes. / The intensity modulated radiation therapy (IMRT) is a type of radiation therapy using dynamic sliding window which modulated the beamlets of each field which are thus obtained as a variable profile. The multiple fields are obtained by mathematic optimization in special treatment planning system. In this way, the resulted field is generated by leaf sequencing using the multi-leaf collimator (MLC) or helicoidally beam. The optimization is an interactive process with operator and planning system where the dose prescription to target and dose limit for organ of risk are inserted to obtain the acceptable beam fluence and this process is named as inverse planning. The planning approved by physician should checked by means of dosimetry in order to assure the correct dose delivery; this action is the main task of a quality control (QC) program. The QC is performed by measurements of total absorbed dose and profile for each field planned for the patient. The acceptance level is 5% for total dose and was used for all 460 cases and 3935 fields analyzed between August 2001 to May 2006 at Albert Einstein Hospital and October 2007 to May 2008 at the Centro Infantil Dr. Boldrini. This work performs an analysis of the QC of treatments plans for all patients treated with IMRT. During four years the methodologies were frequently improved and upgradated for each tumor site and could thus be assured for the required quality of all treatments with dynamic IMRT.

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Made available in DSpace on 2014-10-09T12:51:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T13:56:23Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Dissertacao (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP

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