München, Univ., Diss., 2003. / Computerdatei im Fernzugriff.

München, Univ., Diss., 2003. / Computerdatei im Fernzugriff.

Hannover, Universiẗat, Diss., 2001.

In the „Position Paper of the Division of Clinical Pharmacy of the German Pharmaceutical Society (DPhG)” clinical pharmacy is defined as the science and practice of the rational use of drugs1, which includes the individualization of drug therapy. Clinical pharmacists therefore need a profound knowledge of the pharmacokinetic properties of relevant drugs, and clinical factors that are influencing these properties. Against the background of individualizing drug therapy, pharmacokinetic and clinical factors are studied in this thesis. In order to obtain an overview of the existing data on the pharmacokinetics of imipenem / cilastatin and meropenem in critically ill patients, a literature review for each of these carbapenem antibiotics was performed. These reviews included studies in critically ill patients as well as studies in healthy volunteers. While the reported results of studies in healthy volunteers had a small variability, studies in critically ill patients show significant differences in the resulting pharmacokinetics. These differences were not only between, but also within these studies, resulting in a high variability of the pharmacokinetic parameters of the carbapenems in critically ill patients. Furthermore, the results of studies in critically ill patients indicate that clinical factors and in particular renal function have different effects on the pharmacokinetics of imipenem and cilastatin. A therapeutic drug monitoring (TDM) program for antibiotics was initiated in an intensive care unit. The calculation of the pharmacokinetics of imipenem / cilastatin and meropenem was carried out with a population pharmacokinetic approach (POP-PK) and in addition with a non-compartmental approach (NCA). The POP-PK analysis showed that the pharmacokinetics of imipenem and cilastatin could be described adequately with a 1-compartment model. The resulting mean total body clearance (CL) of imipenem and cilastatin was 11.6 L/h (4.24 to 27.5) and 6.14 L/h (0.520 to 26.6 L/h). The nonrenal clearance was estimated to be 5.30 L / h (24.9% CV) for imipenem and 0.138 L / h (33.3% CV) for cilastatin. The results of the NCA were in good agreement with the results of the POP-PK approach, as the NCA resulted in an imipenem clearance of 15.5 ± 7.3 L / hr and cilastatin clearance of 10.1 ± 9.9 L / h. The individual clearances resulting from the different pharmacokinetic approaches were in good correlation showing correlation coefficients (r) of 0.882 (p <0.001) and 0.908 (p <0.001) for imipenem and cilastatin. In summary, this study identified and quantified significant differences between the individual clearance mechanisms of imipenem and cilastatin. This is particularly true for patients with impaired renal function and sepsis. As imipenem / cilastatin is only available in a fixed dose combination, those patients might be treated inadequately with this combination. The great variability in the pharmacokinetics of imipenem and cilastatin in septic patients underscores the importance of a TDM program of both substances. For meropenem, a PK/PD model was developed that predicts the concentration gradients of meropenem, serum creatinine, C-reactive protein and procalcitonin simultaneously. A non-linear relationship between the clearance of creatinine and meropenem was identified and the resulting equation for the calculation of the total body clearance of meropenem (for a 70 kg patient) was: 0.480 L/h + 9.86 L/h. (CLCR/6L/h)0.593, with 0.480 L/h representing the nonrenal clearance of meropenem. The resulting mean meropenem clearance of the NCA was 11.9 ± 8.7 L/h. The individual clearances resulting from the different pharmacokinetic approaches were poorly correlated showing a correlation coefficient (r) of 0.502 (p <0.001). In summary, this study showed a non-linear relationship of meropenem clearance and creatinine clearance. The model shows that the renal function may change rapidly and to a significant extent in patients with sepsis and septic shock, which in turn, underscores that creatinine concentrations are not in steady state in these patients. Conversely, dose adjustment based on creatinine values might lead to inappropriate therapy. This underlines the importance of a TDM program for meropenem in critically ill patients. The two most important considerations when choosing an antibiotic for the prophylaxis of postoperative bone infections are its activity against the whole spectrum of bacteria, which might be involved in bone infections, and its ability to penetrate bone tissue and thus to achieve concentrations above the minimum inhibitory concentration (MIC) of the corresponding pathogens. In order to gain information on this data, a study was conducted which investigated the pharmacokinetics of ampicillin / sulbactam in plasma, cortical and cancellous bone. Pharmacokinetic parameters in plasma were determined using NCA. The bone penetration represents the ratio of the concentration in the bone tissue to plasma concentration at the time of bone removal. The resulting half-life of ampicillin and sulbactam in plasma was 1.60  0.37 h and 1.70  0.42 h. The elimination of both substances was in a good correlation with creatinine clearance and resulted in correlation coefficients (r) of 0.729 (p = 0.003) for ampicillin and 0.699 (p = 0.005) for sulbactam. The mean clearance and the mean volume of distribution of ampicillin and sulbactam were 10.7  3.9 and 10.3  3.3 L/h, and 23.9  7.9 and 24.3  6.8 L. The mean concentrations of ampicillin in the cortical and cancellous bone were 6.60  4.22 and 10.15  7.40 µg/g, resulting in bone penetration ratios of 9.1  5.7 and 16.2  16.9 %. For sulbactam the corresponding concentrations were 3.91  2.52 and 5.73  4.20 µg/g, resulting in bone penetration ratios of 10.6  6.3 and 17.5  16.1 %. In summary, this study shows that the bone penetration of both substances is on average rather unsatisfactory and has a high variability, which can lead to inadequate bone concentrations for the prophylaxis of bone infections. One factor that could be identified for the penetration of both substances into cancellous bone was the period between the application of the drug and the removal of the bone. Therefore, a time interval between the administration of the antibiotic and the incision should be considered. Immunosuppression is a risk factor for the development of various malignancies, including hematologic diseases. While the relationship between the use of immunosuppressive therapy with methotrexate and the development of an Epstein-Barr virus (EBV) associated lymphoproliferative disease (LPD) has been well established, this connection is less evident for immunosuppressive therapy with azathioprine. The patient presented by us was immunosuppressed with azathioprine for autoimmune hepatitis. The development of an EBV-associated Hodgkin-like lymphoma under this immunosuppressive therapy and especially the regression of the lymphoma after cessation of azathioprine confirms the relationship between this immunosuppressant, EBV-infection and the development of Hodgkin-like lymphoma. Therefore, albeit in rare cases, azathioprine-related lymphomas may respond to mere cessation of immunosuppressive therapy without need for chemotherapy. Apart from viral infections, drugs are a major cause of acute liver failure. Due to the lack of specific symptoms or tests, it is difficult to diagnose a drug-induced liver injury. We report a case of a young patient in whom different antibiotics, the analgesic and antipyretic acetaminophen or a combination of these drugs may have led to DILI resulting in life-threatening ALF. Based on this case report, we describe a procedure to exclude non-drug related causes and discuss the hepatotoxic potential of the involved drugs in this case. / Im Positionspapier der Fachgruppe für Klinische Pharmazie der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) wird Klinische Pharmazie als Wissenschaft und Praxis vom rationalen Arzneimitteleinsatz definiert1. Dies schließt auch die Therapie- und Dosisindividualisierung ein. Grundlage hierzu sind profunde Kenntnisse insbesondere der pharmakokinetischen Eigenschaften eines Arzneimittels, sowie klinischer Faktoren, welche diese beeinflussen. In dieser Dissertation werden pharmakokinetische und klinische Einflussfaktoren untersucht, welche als Entscheidungsgrundlage für eine Dosis- und Therapie- Individualisierung dienen können. Um einen Überblick über bereits existierende Daten zur Pharmakokinetik der Carbapenem-Antibiotika Imipenem / Cilastatin und Meropenem bei kritisch kranken Patienten zu erhalten, wurde für beide Carbapeneme eine Literaturübersicht erstellt, welche sowohl Studien an kritisch kranken Patienten, als auch an gesunden Probanden einbezieht. Während die Studien an gesunden Probanden zu relativ ähnlichen Ergebnissen bei den pharmakokinetischen Parametern führten, ergaben die Studien an kritisch kranken Patienten zum Teil erhebliche Unterschiede in der resultierenden Pharmakokinetik. Diese Unterschiede zeigten sich nicht nur zwischen, sondern auch innerhalb der Studien, was in einer hohen Variabilität der pharmakokinetischen Parameter bei kritisch kranken Patienten resultierte. Des Weiteren deuten die Ergebnisse der Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion darauf hin, dass klinische Faktoren wie insbesondere die Nierenfunktion, einen unterschiedlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imipenem und Cilastatin haben, welche ausschließlich in fixer Kombination verabreicht werden. Im Folgenden wurde die Pharmakokinetik von Imipenem und Cilastatin bei kritisch kranken Patienten untersucht, deren Imipenem / Cilastatin Blutspiegel im Rahmen eines Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) Programms bestimmt wurden. Die Berechnung der Pharmakokinetik erfolgte hier sowohl mit einem populationspharmakokinetischen Ansatz (POP-PK), als auch mit einer nicht-kompartimentellen Analyse (NCA). Die POP-PK Analyse ergab, dass die Pharmakokinetik beider Substanzen mit einem 1-Kompartiment Modell hinreichend beschrieben werden kann. Für die Gesamt-Clearance (CL) ergaben sich Werte von 11.6 L/h (4.24 – 27.5) für Imipenem und 6.14 L/h (0.520 – 26.6) für Cilastatin. Für die nicht-renale Clearance ergab sich ein Wert von 5.30 L/h (24.9% CV) für Imipenem und 0.138 L/h (33.3% CV) für Cilastatin. Die Ergebnisse der NCA waren in guter Übereinstimmung mit den Ergebnissen des POP-PK Ansatzes. Für die Clearance von Imipenem und Cilastatin ergaben sich hier 15.5 ± 7.3 L/h bzw. 10.1 ± 9.9 L/h. Aus der Korrelation der Clearances beider PK-Analyse-Methoden ergaben sich Korrelationskoeffizienten (r) von 0.882 (p<0.001) und 0.908 (p<0.001) für Imipenem bzw. Cilastatin. In Zusammenfassung identifizierte diese Untersuchung deutliche Unterschiede der einzelnen Clearance-Mechanismen von Imipenem und Cilastatin und quantifizierte diese. Diese Unterschiede kommen bei Patienten zum Tragen, deren Nierenfunktion eingeschränkt ist, insbesondere wenn diese Patienten septisch sind. Die große Variabilität der Pharmakokinetik von Imipenem und Cilastatin bei septischen Patienten unterstreicht die Bedeutung eines TDM-Programms beider Substanzen. Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion kann die Verwendung der fixen Kombination von Imipenem / Cilastatin aufgrund der unterschiedlichen Pharmakokinetik ungeeignet sein. In einem gesonderten Ansatz wurde die Pharmakokinetik von Meropenem bei kritisch kranken Patienten untersucht, deren Meropenem Blutspiegel ebenfalls im Rahmen des genannten TDM-Programms bestimmt wurden. Wie bei Imipenem / Cilastatin erfolgte die pharmakokinetische Analyse hier ebenfalls zuerst mit einem POP-PK Ansatz, der dann mit einem NCA-Ansatz nachvollzogen wurde. Für Meropenem wurde ein PK/PD-Modell entwickelt, welches gleichzeitig die Konzentrationsverläufe von Meropenem, Serumkreatinin, C-reaktivem Protein und Procalcitonin vorhersagt. Dadurch konnte ein nicht-linearer Zusammenhang zwischen der Clearance von Meropenem und Kreatinin identifiziert werden. Die Gesamt-Clearance von Meropenem (für einen 70 kg Patienten) lässt sich anhand des Modells abschätzen nach: 0.480 L/h + 9.86 L/h . (CLCR/6 L/h)0.593, wobei 0.480 L/h die nicht-renale Clearance von Meropenem repräsentiert. Der NCA-Ansatz ergab eine Meropenem Clearance von 11.9 ± 8.7 L/h, wobei die Korrelation zum POP-PK Ansatz mit einem Korrelationskoeffizienten (r) von 0.502 (p<0.001) wesentlich schwächer war, als bei Imipenem und Cilastatin. In Zusammenfassung zeigte diese Untersuchung einen nicht-linearen Zusammenhang der Meropenem-Clearance und der Kreatinin-Clearance. Das entwickelte Modell zeigt, dass sich die Nierenfunktion bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock rapide und in erheblichem Ausmaß verändern kann, was wiederum dazu führt, dass sich die Kreatinin-Konzentrationen bei diesen Patienten in keinem Steady-State-Zustand befinden. Im Umkehrschluss bedeutet dies, dass eine Dosisanpassung anhand der Kreatinin-Werte zu einer inadäquaten Therapie führen kann. Dies unterstreicht die Bedeutung eines TDM-Programms für Meropenem bei kritisch kranken Patienten. Die zwei bedeutsamsten Überlegungen bei der Auswahl eines Antibiotikums zur Prophylaxe einer postoperativen Knocheninfektion sind dessen Aktivität gegen das in Frage kommende Erregerspektrum, sowie die Fähigkeit des Antibiotikums Gewebe und insbesondere Knochengewebe zu penetrieren und damit Konzentrationen zu erreichen, welche über der minimalen Hemm-Konzentration (MHK) entsprechender Erreger liegen. Um eine Entscheidungsgrundlage für diese Fragestellung zu liefern, wurde eine Untersuchung durchgeführt, bei der die Pharmakokinetik von Ampicillin / Sulbactam in Plasma, kortikalem und spongiösem Knochen untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Parameter im Plasma wurden dabei mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse bestimmt. Die Knochenpenetration stellt das Verhältnis der Konzentration im Knochengewebe zur Konzentration im Plasma zum Zeitpunkt der Knochenentnahme dar. Im Plasma ergab sich eine Halbwertszeit von 1.60  0.37 h für Ampicillin und 1.70  0.42 h für Sulbactam. Die Elimination beider Substanzen war damit in einer guten Korrelation mit der Kreatinin-Clearance, was in Korrelationskoeffizienten (r) von 0.729 (p=0.003) für Ampicillin und 0.699 (p=0.005) für Sulbactam resultierte. Die mittlere Clearance und das mittlere Verteilungsvolumen von Ampicillin bzw. Sulbactam waren 10.7  3.9 bzw. 10.3  3.3 L/h, und 23.9  7.9 bzw. 24.3  6.8 L. Die mittleren Konzentrationen von Ampicillin im kortikalen und spongiösen Knochen waren 6.60  4.22 und 10.15  7.40 µg/g, was in einer Knochenpenetration von 9.1  5.7 und 16.2  16.9 % resultierte. Für Sulbactam betrugen die entsprechenden Konzentrationen 3.91  2.52 und 5.73  4.20 µg/g, was in einer Knochenpenetration von 10.6  6.3 und 17.5  16.1 % resultierte. In Zusammenfassung zeigt diese Untersuchung auf, dass die Knochenpenetration beider Substanzen im Mittel eher ungenügend ist und eine hohe Variabilität besitzt, wodurch es zu inadäquaten Knochenkonzentrationen kommen kann. Ein Faktor, der zumindest für die Penetration in den spongiösen Knochen identifiziert werden konnte, war die Zeitspanne zwischen der Applikation und der Entnahme des Knochens, was eine Administration des Antibiotikums in zeitlichem Abstand zur Inzision sinnvoll erscheinen lässt. Immunsuppression ist ein Risikofaktor für die Entwicklung verschiedener maligner Erkrankungen inklusive hämatologischer Erkrankungen. Während der Zusammenhang zwischen einer immunsuppressiven Therapie mit Methotrexat und der Entwicklung einer Eppstein-Barr-Virus (EBV) assoziierten lymphoproliferativen Erkrankung (LPD) durch die Datenlage gut belegt ist, ist dieser Zusammenhang für eine immunsuppressive Therapie mit Azathioprin weniger evident. Anhand eines Fallberichtes wird die Entwicklung eines Hodgkin-Lymphoms unter Therapie einer Auto-Immunhepatitis mit Azathioprin beschrieben, welches durch alleiniges Absetzen der immunsuppressiven Therapie reversibel war. Neben viralen Erkrankungen sind Arzneimittel eine der Hauptursachen für akutes Leberversagen. Aufgrund des Fehlens spezifischer Symptome oder Tests ist es jedoch schwierig, eine Arzneimittel-induzierte Lebertoxizität zu diagnostizieren. Anhand eines Fallberichtes, welcher die Entwicklung eines akuten Leberversagens unter Therapie mit verschiedenen Antibiotika und Paracetamol beschreibt, wird ein Vorgehen zum Ausschluss sonstiger Ursachen beschrieben, sowie das lebertoxische Potential der beteiligten Arzneistoffe diskutiert.

El consumo de 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA o éxtasis) se realiza habitualmente en ambientes festivos y es frecuente el uso de varias dosis a lo largo de una noche de fiesta. En la literatura científica no se han descrito hasta la fecha estudios controlados a dosis repetidas de MDMA que permitan vislumbrar sí con el consumo repetido de esta sustancia aparecen fenómenos de tolerancia o sensibilidad que puedan favorecer la presentación de toxicidad. El objetivo de esta Tesis fue conocer la farmacología de la MDMA tras la administración de dos dosis consecutivas de MDMA separadas por un intervalo de cuatro horas, profundizando especialmente en su farmacocinética y en la posible aparición de fenómenos de tolerancia aguda. Se diseñó un ensayo clínico a doble ciego, cruzado, controlado con placebo, con asignación aleatoria de las condiciones de tratamiento según un cuadrado latino de 4x4 balanceado. Participaron un total de ocho voluntarios sanos consumidores habituales de MDMA. Cada sujeto participo en cuatro sesiones, una para cada condición de tratamiento, separadas por al menos una semana de periodo de blanqueo. Las cuatro condiciones de tratamiento fueron: MDMA 100 mg + placebo (MDMA primera administración); placebo + MDMA 100 mg (MDMA segunda administración), MDMA 100 mg + MDMA 100 mg (MDMA dosis múltiple) y placebo + placebo (Placebo).Tras la administración repetida se observaron aumentos significativos de la presión arterial sistólica, la frecuencia cardiaca y la temperatura respecto a la dosis única. Estos aumentos no alcanzaron los esperables por el principio de superposición o suma simple de los efectos de las dos dosis. En el caso de la presión arterial diastólica la segunda administración de la dosis múltiple registró aumentos similares a los esperados por superposición. Ello sugiere que podría existir tolerancia aguda en algunas de estas variables. El rendimiento psicomotor y la tensión muscular medida por la esoforia en el ala de Maddox mostraron cambios significativos respecto a la dosis única. Los incrementos fueron incluso mayores de los esperables por el principio de superposición tras la dosis repetida. No parece existir tolerancia, y en el caso de la tensión muscular podría incluso existir una posible sensibilización. En el caso de los efectos subjetivos, la dosis repetida produjo globalmente incrementos mayores que la dosis única en las escalas de euforia, estimulación, efectos desagradables y cambios en las percepciones. En el caso de los efectos de euforia y estimulación fueron parecidos a los previstos según el principio de superposición. En ningún caso se presentaron alucinaciones ni síntomas sugestivos de alteraciones psicóticas. Las concentraciones plasmáticas de cortisol y prolactina tras la dosis repetida fueron similares a las obtenidas tras una dosis única, sugiriendo tolerancia. La concentración plasmática máxima de la MDMA tras la segunda administración de la dosis repetida superó en un 20% la que hubiera sido esperable por la suma de las dos dosis administradas. En cuanto a la concentración de HMMA, prácticamente no aumentó tras la segunda dosis, observándose niveles similares a los obtenidos tras una dosis única y por ello un 45 % menores de los esperados. La formación de la HMMA parece inhibirse por la presencia previa de MDMA y/o sus metabolitos. Integrando los efectos farmacológicos y las concentraciones plasmáticas de MDMA, se observa una clara tolerancia aguda en todas las variables estudiadas excepto para la tensión muscular y el rendimiento psicomotor.La administración de dos dosis consecutivas de MDMA produce una cierta acumulación en las concentraciones plasmáticas de MDMA pero globalmente los efectos farmacológicos son menores de los esperables para esas elevadas concentraciones. Todo ello sugiere la aparición de un fenómeno de tolerancia aguda, que posiblemente es de origen farmacodinámico. / 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) is usually consumed in multiple doses along a party session. Till now there aren´t published controlled clinical trial after repetated administration looking for the presentation of acute tolerance or up-regulation that implies toxicity. The goal of this thesis was know the pharmacology of MDMA after repeated administration with an interval of four hours between doses considering pharmacokinetic and the possibility of acute tolerance.The study design was double-blind, randomized, crossover, and controlled. Treatment conditions were randomly using a balanced 4x4 Latin -square design. Eight healthy male recreational MDMA users participated in four sessions with a 1-week washout period. They were administered twice with a 4 hours interval on each of four experimental sessions. Drug conditions were: MDMA 100mg+ placebo(MDMA first dose), placebo+ MDMA 100mg (MDMA second dose), MDMA 100mg+MDMA 100mg (MDMA repeated administration) and placebo+ placebo (placebo).Repeated administration significantly increased sistolic blood presure, heart rate and temperature as compared with the first administration. These increases didn´t reach the expected by the superposition criteria. The diastolic blood presure after the second administration increased like the expected by superposition criteria. There were acute tolerance in some of these physiological variables. Psychomotor performance and muscular tension measured by the esoforia in the Maddox -wing increased more than expected considering the pharmacokinetic superposition criteria. Maddox-wing and psychomotor tasks seemed not to be affected by acute tolerance and in the Maddox -wing probably there were a up-regulation phenomenon.Subjective effects after the repeated administration were increased more as compared with the first administration in scales related to euphoria, stimulated, bad effects and changes in perceptions. The effects related to euphoria and stimulated were similar with the expected by the superposition criteria. No hallucinations or psychotic episodes were observed among subjects during the study.Plasma concentrations of cortisol and prolactina after the repeated administration were similar as compared with the concentrations after the first administration, this suggested the development of tolerance.Peak concentration of MDMA after the second administration of the repeated administration was 20% higher than the expected by the superposition criteria. Peak concentration of HMMA after the repeated administration was 45% lower than the expected, this metabolite maybe inhibited by his precursor MDMA or their metabolites.In summary, the pharmacologic effects observed in relation with the plasma concentrations of MDMA, suggested the development of almost complete tolerance for all the variables essayed except Maddox-wing and psicomotor performance.Repeated administration of MDMA made plasma accumulation of MDMA but the pharmacologic effects were fewer than expected by these higher concentrations. All of this suggested the development of acute tolerance maybe pharmacodynamic.

Würzburg, University, Diss., 2007.

Zugl.: Marburg, Universiẗat, Diss., 2009.

Zugl.: Berlin, Freie Universiẗat, Diss., 2009.

Regensburg, Univ., Diplomarb., 2005.

Dosis® är en digital doseringsask från Victrix AB som med hjälp av en inbyggd datorenhet kan ställas in för att påminna patienter om doseringstillfällen genom alarm, röstmeddelande och vibration. För att vidareanpassa Dosis® till patienter med kognitiva nedsättningar vill Victrix AB implementera en låsfunktion till doseringsfacken. Facken skall endast kunna öppnas under doseringstillfällen för att undvika felmedicinering. Detta arbete fokuserar på att skapa underlag för utvecklingen av denna låsfunktion till Dosis®. Genom att bryta ned låsets funktion i delfunktioner har koncept strategiskt kunnat utvecklas. Genom ett morfologiskt schema har utvalda konceptfragment från alla låsets delfunktioner slutligen kombinerats till sex potentiella lösningar. / Dosis® is a digital pill box from Victrix AB which has a built in computer unit that can be set to remind patients of when it’s time to take their medicine through alarm, voice messages and vibrations. To adapt Dosis® for patients with cognitive dysfunctions Victrix AB wants to implement an automated locking system. The locking system is supposed to prevent patients from opening pill compartments outside of the pre-set time for medication. By doing this Victrix AB hopes to decrease the risk of these patience overdosing. This work is focused on producing a basis from which an automated locking system could be designed. The function of the locking system was broken down into sub functions, making it possible to strategically develop new solutions. Through a morphological schedule chosen concept fragments where combined from all sub functions to finally produce six potential solutions.