L’augmentation de l’obésité durant les dernières décennies expose la population à un risque accru de problèmes métaboliques et des maladies cardiovasculaires. Ce travail étudiait, d’une part, l’association de l’obésité avec la dysfonction diastolique et la rigidité artérielle aortique vingt ans plus tard chez des adultes initialement en bonne santé. Cette étude montrait que l’obésité générale mesurée par l’indice de masse corporelle et l’adiposité abdominale mesurée par le tour de taille étaient associées positivement à la dysfonction diastolique. Mais elles semblaient jouer un rôle protecteur sur la rigidité artérielle. Le ratio “tour de taille/indice de masse corporelle” semblait mieux isoler l’adiposité abdominale/viscérale de l’obésité générale, et était associé positivement à la rigidité artérielle. Il permettrait de montrer un rôle néfaste à long terme de l’adiposité abdominale/viscérale sur la rigidité artérielle même quand le poids est normal. La présence combinée de l’obésité abdominale (mesurée par le tour de taille) et d’un taux plus élevé de triglycérides était associée à un risque élevé de dysfonction diastolique. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux individus ayant déjà une hypertension artérielle. Ce travail montrait que, parmi les sujets ayant une hypertension, ceux ayant une hypertension non-diagnostiquée avaient un profil spécifique (plus souvent de sexe masculin, un tour de taille moins élevé, et moins souvent de maladies cardiovasculaires/diabète, antécédents familiaux d’hypertension et consultations de soins primaires moins fréquents). La présence concomitante d’un nombre élevé de ces critères renforçait fortement l’absence de primo-diagnostic. Nos résultats peuvent aider dans l’identification précoce des sujets à risque, la prévention et le management thérapeutique / Worldwide increasing obesity over the last decades expose the population to an increased risk of metabolic perturbations and cardiovascular diseases. This research investigated first the association of obesity with diastolic dysfunction and aortic stiffness observed 20 years later in initially healthy adults. General obesity measured with body mass index and abdominal adiposity measured with waist circumference were positively associated with diastolic dysfunction. But, these anthropometric parameters played a protective role in aortic stiffness. The ratio “waist circumference / body mass index” appeared to better isolate abdominal adiposity from general obesity and was then positively associated with aortic stiffness. It allowed to evidence a harmful role of abdominal adiposity in aortic stiffness, even in subjects with normal body weight. The presence of abdominal adiposity (measured with waist circumference) combined with an elevated level of triglycerides was associated with a higher risk of diastolic dysfunction. In the second part, our research focused on hypertensive individuals. It showed that among hypertensive subjects, those having undiagnosed-hypertension had specific features (being more often male, having less elevated waist circumference, and having fewer cardiovascular diseases/diabetes, familial hypertension history, and primary care uses). The concomitant presence of a higher number of these criteria appeared to strongly reinforce the absence of diagnosis. Our findings may help to early identify subjects at risk, and to establish prevention and therapeutic management

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie grave caractérisée par une obstruction progressive des petites artères pulmonaires, conduisant à une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et à terme à une défaillance cardiaque droite et au décès du patient. La vasoconstriction, le remodelage vasculaire pulmonaire, la thrombose in situ et la dysfonction endothéliale sont autant de facteurs qui contribuent au développement et à la progression de la maladie. Ces travaux de doctorat ont visé à préciser et mieux comprendre le phénotype anormal de la cellule endothéliale (CE) pulmonaire de patients HTAP afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques adéquates pour corriger et restaurer la dysfonction endothéliale associée à l’hypertension pulmonaire. Plusieurs perturbations fonctionnelles liées à des anomalies moléculaires ont pu être identifiées. Les CE HTAPi sont caractérisées par une prolifération, une migration, une survie et une réponse excessive à différents facteurs de croissance : PDGF, EGF, et FGF2. Parmi les anomalies moléculaires à l’origine de ces perturbations fonctionnelles, nous avons retrouvé une production et une libération anormale de FGF2, de MMP2, de MIF, d’IL-6 et de MCP-1, mais aussi une activité constitutive de la MAPK, une surexpression des facteurs anti-apoptotiques BCL2 et BCL-xL, de FGFR2, de p130cas et de CD74. Cette meilleure compréhension de la CE-HTAPi a déjà permis d’identifier plusieurs cibles qui pourraient être évaluées et à aussi permis de soulever un certain nombre de questions qui requiert des études plus poussées. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe disease characterized by progressive obstruction of small pulmonary arteries, leading to a progressive increase in pulmonary vascular resistance and to right heart failure and death. Vasoconstriction, pulmonary vascular remodeling, in situ thrombosis and endothelial dysfunction are all factors that contribute to the development and progression of the disease. These work aimed to clarify and better understand the abnormal phenotype of the pulmonary endothelial cell (P-EC) of PAH patients to identify new therapeutic targets to correct and restore the endothelial dysfunction associated with pulmonary hypertension. Several functional disturbances related to molecular abnormalities have been identified. The IPAH-P-EC is characterized by proliferation, migration, survival and an excessive response to various growth factors: PDGF, EGF, and FGF2. Among the molecular abnormalities responsible for these functional disturbances, we found an abnormal production and release of FGF2, MMP2, MIF, IL-6 and MCP-1, but also a constitutive activity of MAPK, overexpression of anti-apoptotic factors BCL2 and BCL-xL, of FGFR2, of p130Cas and CD74. This better understanding of the EC-IPAH has already identified several targets that could be evaluated and also helped raise a number of issues requiring further study.

L’hypertension pulmonaire (HP) est définie par une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) au-delà de 25 mm de mercure (Hg) au repos en raison de l’augmentation progressive et soutenue des résistances vasculaires pulmonaires, menant à l'insuffisance cardiaque droite. La dysfonction endothéliale pulmonaire associée à l'HTAP est maintenant considérée comme un mécanisme pathogénique clé qui pourrait être préjudiciable à la fois pour la susceptibilité et le développement du remodelage vasculaire pulmonaire. Au niveau des cellules endothéliales (CE), la fixation du facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF), un des plus anciens médiateurs immunologiques connus, sur le CD74 va initier une cascade de signalisation intracellulaire clef pour la prolifération, la survie cellulaire et la production de différents facteurs inflammatoires. C’est pourquoi, ces travaux de doctorat ont visés à : 1) Etudier l’importance de la voie MIF/CD74 dans l'acquisition/maintien d’un phénotype pro-inflammatoire des CE pulmonaires dans l'HTAP ; 2) Tester l’efficacité de nouveaux antagonistes de MIF, synthétisés et brevetés par la société MIFCARE, contre ce phénotype endothélial et le développement d’HP expérimentales.Nos données mettent en lumière le rôle critique de la voie MIF/CD74 pour le phénotype aberrant des CE pulmonaires HTAP et soulignent son importance comme nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour lutter contre le remodelage vasculaire pulmonaire. Cette meilleure compréhension du rôle de la voie MIF/CD74 dans le phénotype endothélial aberrant, nous a permis l’identification d’une nouvelle molécule à forte affinité, administrable par voie orale, capable de ralentir la progression d’HP expérimentales (brevet européen en soumission). Cependant, des études plus poussées, en cours de réalisation, sont encore nécessaires avant de pouvoir transférer ces connaissances vers une utilisation clinique de ces nouveaux candidats « médicaments ». / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe progressive cardiopulmonary disorder characterized by vascular proliferation and remodeling of the small pulmonary arteries. These can lead to a progressive increase in pulmonary vascular resistance and ultimately to right ventricular failure and death. Pulmonary endothelial dysfunction and pro-inflammatory phenotype associated with PAH are now considered as a key pathogenic mechanism that could be detrimental to both the susceptibility and development of the pulmonary vascular remodeling.In pulmonary endothelial cells (EC), the binding of the immune mediator MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor), to its receptor CD74 initiates an intracellular signaling cascade leading to cell proliferation, cell survival and the secretion of various inflammatory mediators. Therefore, the present work seeks to: (1) Determine the importance of the MIF/CD74 signaling pathway in the acquisition of an abnormal pro-inflammatory EC phenotype in PAH; (2) Test the efficacies of MIF inhibitors, synthesized and patented by MIFCARE, on this abnormal pro-inflammatory EC phenotype and on the development of experimental pulmonary hypertension (PH).Our data highlight the critical role of the MIF/CD74 axis in the endothelial dysfunction and pro-inflammatory phenotype of pulmonary EC in PAH. In addition, our data emphasize its importance as a promising new therapeutic target to prevent the pulmonary vascular remodeling associated to this disorder. Furthermore, we were successful in identifying an agent from a novel class of MIF antagonists optimized for in vivo use that have the ability to partially reverse established PH in rats and to partially inhibit the pro-inflammatory EC phenotype observed in PAH.Collectively, we demonstrated the importance of the MIF/CD74 axis and that its inhibition with MIF antagonist agents could represent a promising strategy for the treatment of PAH (under patent). However, further studies are still needed before transferring this knowledge to clinical use of these new candidates.

L’insuffisance rénale chronique et la dysfonction chronique de l’allogreffe (DCA) sont associées à la fibrogenèse rénale, qui représente un enjeu majeur en santé publique et nécessite l’exploration de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons étudié l’expression des gènes modulés au cours d’un modèle reconnu de fibrogenèse chez la souris (le modèle d’obstruction urétérale unilatéral, ou OUU). L'expression du gène codant pour le récepteur cannabinoïde apparait sept fois augmentée dans les reins pathologiques comparée à leurs contrôles internes. L’expression du récepteur est également significativement augmentée dans plusieurs types de néphropathies et au cours de la DCA chez l’homme. Le système cannabinoïde se compose de deux types de récepteurs, le type 1 (CB1) et le type 2 (CB2). Ceux-ci jouent des rôles opposés au cours de la fibrose hépatique, suggérant que l’inactivation de CB1 et l’activation de CB2 pourraient constituer une thérapeutique anti-fibrosante d’intérêt, indépendamment de leur implication dans le syndrome métabolique. Ainsi, nous avons montré pour la première fois que le blocage de CB1 par invalidation génétique ou par inhibition pharmacologique permet une réduction significative de la fibrose rénale induite par OUU. La potentialisation de cet effet par l’administration d’un agoniste sélectif de CB2 ne semble en revanche pas relevante, illustrant le rôle prédominant de CB1 dans ce modèle. L’étude du mécanisme réalisée in vitro sur des myofibroblastes primaires activés au TGF-β1 révèle une expression de CB1 augmentée, associée à une synthèse de collagènes significativement bloquée après un traitement par un antagoniste sélectif de CB1. Ceci suggère que l’effet anti-fibrosant dépendant de CB1 agit directement sur le myofibroblaste. Ainsi, nos travaux montrent pour la première fois l’effet anti-fibrosant de l’inactivation de CB1, avec une action directe sur la cellule effectrice de la fibrose, suggérant que CB1 représente une nouvelle cible thérapeutique et un médiateur majeur de la fibrose rénale. Son expression dans les néphropathies humaines des reins natifs présente une forte corrélation avec le taux de créatinine et pourrait constituer un nouveau biomarqueur d’atteinte rénale. / Chronic kidney disease, secondary to renal fibrogenesis, is a burden on public health. In the present study, we show that the cannabinoid 1 receptor (CB1) may be a new pathway in renal fibrogenesis, independently of its involvement in metabolic disease. We found that CB1 expression was highly expressed in kidney biopsies of patients suffering from IgA nephropathy, diabetes, and acute interstitial nephritis. We also used an experimental model of renal fibrosis, the unilateral ureteral-obstruction model, in mice. Both genetic and pharmacological invalidation of CB1 induced a profound reduction in renal fibrosis, showing its prominent role in renal fibrosis. Cannabinoid receptor 2 is also involved in renal fibrogenesis but does not potentialize the role of CB1. CB1 expression is drastically increased in myofibroblasts upon TGFß-1 stimulation. The decrease in renal fibrosis during CB1 invalidation is explained by a direct action on myofibroblasts: CB1 blockade reduced collagen expression in vitro. In addition, CB1 also modulates the macrophage infiltrate responsible for renal fibrosis in unilateral ureteral obstruction through a decrease in MCP1 synthesis, a major chemoattractant cytokine. Our study strongly suggests a major role for CB1 in the activation of myofibroblasts, which are the main effector cells in renal fibrogenesis, and suggests that CB1 may represent a major new target for treating chronic kidney disease.

L’endothélium est une barrière semi-perméable assurant le maintien de l’homéostasie vasculaire. C’est un régulateur clé du tonus vasculaire, des processus de coagulation et de fibrinolyse, et de l’inflammation. Sa dysfonction est à l’origine de nombreuses pathologies parmi lesquelles figurent les complications vasculaires liées au diabète, notamment les maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité chez les patients diabétiques. Le stress oxydant associé aux produits avancés de glycation (AGEs), dont la formation est favorisée par l’hyperglycémie, constitue l’élément central de la dysfonction endothéliale. Ce stress correspond à un déséquilibre entre les défenses antioxydantes et les espèces prooxydantes cellulaires en faveur de ces dernières, et peut être d’origine mitochondriale. L’objectif de mon travail de thèse a été de déterminer les effets des AGEs dérivant de l’albumine (la protéine plasmatique la plus abondante) sur le fonctionnement des mitochondries de cellules endothéliales en culture, en parallèle à une analyse des mécanismes moléculaires impliqués dans le stress oxydant intracellulaire, et des fonctions endothéliales. L’étude mitochondriale s’est principalement axée sur la description des états respiratoires et a révélé des phénotypes associés aux AGEs, variant en fonction du modèle cellulaire endothélial et de la confluence. Par ailleurs, deux autres résultats phares issus de mes investigations correspondent à la mise en évidence de : 1) l’altération des propriétés antioxydantes de l’albumine, ainsi que l’acquisition d’un pouvoir pro-oxydant après glycoxydation ; 2) la contribution des mitochondries au stress oxydant, à travers une communication possible avec la NADPH oxydase, une enzyme produisant des anions superoxydes. Ce travail apporte ainsi un nouvel éclairage sur le déséquilibre redox observé chez les cellules endothéliales dans le cadre de la pathologie diabétique, en relation avec l’aspect mitochondrial. / The endothelium ensures the maintenance of vascular homeostasis. It is a fundamental regulator of vascular tone, coagulation, fibrinolysis, and inflammation. Its dysfunction mediates numerous pathologies, including, among others, diabetes vascular complications, particularly cardiovascular diseases, the major cause of mortality in diabetic patients.Oxidative stress related to advanced glycation end products (AGEs), whose formation is enhanced by hyperglycemia, represents the central element of endothelial dysfunction. This stress is defined as “an imbalance between oxidants and anti-oxidants in favor of the oxidants”, and can originate from mitochondria. The objective of my thesis was to determine the effects of AGEs derived from albumin (the most abundant protein in plasma) on mitochondria of cultured endothelial cells, in parallel to an analysis of the molecular mechanisms involved in intracellular oxidative stress, and endothelial functions.Mitochondrial exploration mainly focused on the description of the respiratory states and revealed AGEs-associated phenotypes, depending on endothelial cell model and cell confluence. Furthermore, two other key results from my investigations correspond to the highlighting of: 1) the alteration of albumin antioxidant properties, as well as the acquisition of a pro-oxidant capacity after glycoxidation processes; 2) the involvement of mitochondria in oxidative stress, through a potential communication with NADPH oxidase, an enzyme that produces superoxide anions.This work brings novel insights into the redox imbalance observed in endothelial cells during diabetes, in relation to the mitochondrial aspect.

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie grave caractérisée par une obstruction progressive des petites artères pulmonaires, conduisant à une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et à terme à une défaillance cardiaque droite et au décès du patient. La vasoconstriction, le remodelage vasculaire pulmonaire, la thrombose in situ et la dysfonction endothéliale sont autant de facteurs qui contribuent au développement et à la progression de la maladie. Ces travaux de doctorat ont visé à préciser et mieux comprendre le phénotype anormal de la cellule endothéliale (CE) pulmonaire de patients HTAP afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques adéquates pour corriger et restaurer la dysfonction endothéliale associée à l'hypertension pulmonaire. Plusieurs perturbations fonctionnelles liées à des anomalies moléculaires ont pu être identifiées. Les CE HTAPi sont caractérisées par une prolifération, une migration, une survie et une réponse excessive à différents facteurs de croissance : PDGF, EGF, et FGF2. Parmi les anomalies moléculaires à l'origine de ces perturbations fonctionnelles, nous avons retrouvé une production et une libération anormale de FGF2, de MMP2, de MIF, d'IL-6 et de MCP-1, mais aussi une activité constitutive de la MAPK, une surexpression des facteurs anti-apoptotiques BCL2 et BCL-xL, de FGFR2, de p130cas et de CD74. Cette meilleure compréhension de la CE-HTAPi a déjà permis d'identifier plusieurs cibles qui pourraient être évaluées et à aussi permis de soulever un certain nombre de questions qui requiert des études plus poussées.

Nous ne sommes plus autorisés à parler de la BPCO comme d'une simple maladie respiratoire mais plutôt comme une maladie générale. Parmi les atteintes systémiques, la dysfonction musculaire apparaît comme un facteur clé dans la physiopathologie de la BPCO car elle domine l'évolution de la maladie. Par ailleurs, le mystère autour de l'origine exacte de cette dysfonction reste encore entier. Il est maintenant bien établi qu'au cours des épisodes d'exacerbations, la dysfonction musculaire atteint son paroxysme, de plus en absence d'accompagnement musculaire spécifique la récupération est quasi nulle. Ainsi, les objectifs de ce travail de thèse ont étés la compréhension des mécanismes impliqués, d'une part, dans la dysfonction musculaire périphérique des patients BPCO stables et instables (après épisode d'exacerbation) et, d'autre part, dans l'amélioration de la fonction musculaire après différents programmes de réentraînements à l'effort. Dans le cadre de notre première étude, nous avons rapporté que l'oxydation des protéines, plus particulièrement les protéines mitochondriales était plus élevée dans le quadriceps des patients avec une BPCO stable. De plus, nous avons montré que les épisodes d'exacerbations sont associés à une augmentation de l'oxydation des protéines, au niveau mitochondriales et contractiles, corrélée à une dysfonction musculaire. Dans un second temps, nous avons envisagé un réentrainement par électrostimulation chez les patients en cours d'exacerbation et un réentrainement individualisé au seuil ventilatoire (intensité modérée) pour les patients cliniquement stables. Nos résultats indiquent que les deux programmes d'entraînement proposés préviennent le stress oxydant musculaire et améliorent la fonction musculaire périphérique chez les patients BPCO. Cependant, les adaptations mitochondriales restent limitées chez les patients BPCO stables comparativement aux sujets contrôles. En conclusion, nos résultats montrent que les protéines contractiles et mitochondriales sont la cible d'une augmentation du stress oxydant musculaire particulièrement au cours d'une exacerbation. Par ailleurs, des programmes de réentraînement adaptés à la sévérité de la fonction musculaire préviennent les dommages liés au stress oxydant musculaire et contribuent à l'amélioration de la fonction musculaire périphérique. Ainsi, nous pensons que nos résultats pourront probablement favoriser l'amélioration de la prescription du réentraînement à l'effort chez les patients BPCO. / We are no longer allowed to consider COPD as a simple respiratory disease but rather as a systemic disease. Among the systemic effects, muscle dysfunction appears to be a key factor in the pathogenesis of COPD because it strongly influences how the disease will progress. However, the exact origin of muscle dysfunction is still unknown. It is acknowledged that during COPD exacerbations muscle dysfunction is worsened and that, in the absence of post-exacerbation muscle training, recovery is slow and partial. Thus, the objectives of this thesis were first to try to understand the cellular mechanisms involved in the peripheral muscle dysfunction in patients with stable and unstable (after exacerbations) COPD and, then, to assess different programs of physical training to improve muscle function in such patients.Concerning the identification of the mechanisms underlying peripheral muscle dysfunction, we found that protein oxidation, particularly mitochondrial protein oxidation, is higher in the quadriceps of patients with stable COPD than in control subjects. In addition, we have shown that COPD exacerbations are associated with increased muscle oxidative damage of mitochondrial and contractile proteins that is correlated with the level of muscle dysfunction. We then assessed a training protocol using neuromuscular electrostimulation for patients during COPD exacerbation and a training program of moderate intensity (ventilatory threshold) for clinically stable patients. Our results indicate that the two training programs prevent oxidative stress and improve muscle function in COPD patients. However, mitochondrial adaptation is limited in patients with stable COPD compared with controls. In conclusion, our results show that contractile and mitochondrial proteins are the target of increased oxidative stress particularly during COPD exacerbation. However, training programs tailored to the severity of muscle dysfunction can prevent further oxidative damage and contribute to improving muscle function. Our findings might help improving the choice of training programs for patients with COPD.

Résumé : Introduction : Parmi les structures anatomiques impliqués dans la statique pelvienne, la continence urinaire et anale, le muscle élévateur de l’anus (MEA), le sphincter urétral (SU) et son innervation ont un rôle déterminant. Au cours de la grossesse, de l’accouchement par voie vaginale, de la chirurgie radicale pelvienne, des lésions des muscles du plancher pelvien ou de son innervation peuvent survenir. Ces lésions sont à l’origine de dysfonctions du plancher pelvien telle que le prolapsus uro-génital ou l’incontinence urinaire. Une meilleure connaissance de l’anatomie musculaire et nerveuse pelvi-périnéale est nécessaire pour diminuer la survenue et traiter ces troubles fonctionnels. Classiquement les muscles du plancher pelvien sont décrits comme entièrement striés sous contrôle somatique (nerf du MEA et/ou nerf pudendal (NP)). La dissection Anatomique Assisté par Ordinateur (DAAO) en utilisant des marqueurs nerveux et musculaires spécifiques peut aujourd’hui compléter les données établies par la dissection conventionnelle classique de sujets anatomiques.Objectif : L’objectif était de décrire l’innervation (origine, topographie, trajet, rapports, fonction) et la structure musculaire du MEA, de décrire l’innervation (origine, topographie, trajet, rapports, fonction) du sphincter urétral pour mettre en perspective les implications potentielles dans les dysfonctions du plancher pelvien.Méthodes : Nous avons étudié 9 fœtus humains (6 féminins et 3 masculins). Des coupes histologiques sériées de 5 µm d’épaisseur ont été effectuées dans les régions pelviennes de 7 fœtus âgés de 18 à 40 semaines de gestation. Pour chaque niveau de coupe, des lames ont été colorées puis traitées en immunohistochimie pour détecter : l’ensemble des fibres nerveuses (anticorps anti-protéine S100), les fibres autonomes cholinergiques (anti-VAChT), les fibres autonomes adrénergiques (anti-TH), les fibres autonomes nitrergiques (anti-nNOS), les fibres somatiques (anti-PMP 22), les fibres sensorielles (anti-CGRP), les fibres musculaires lisses (anti-SMA) et les fibres musculaires striées (anti-MYOG). Les coupes ont ensuite été numérisées par un scanner de haute résolution optique et les images ont été reconstruites en 3D avec le logiciel Winsurf®. Un fœtus additionnel a été entièrement destiné à réaliser de la microscopie électronique afin de confirmer nos résultats au niveau architectural musculaire.Résultats : Nous avons observé une innervation à la fois autonome (plexus hypogastrique inférieur (PHI)) et somatique (nerf du MEA et NP) du MEA. Nous avons individualisé des zones de cellules musculaires lisses au sein du plancher pelvien notamment de la partie médiane sous contrôle autonome (PHI) que nous nommons « compartiment médian musculaire lisse ».Nous avons systématisé le plancher pelvien musculaire en une zone médiale lisse sous contrôle nerveux autonome réalisant une interface entre les viscères pelviens, et une zone musculaire striée latérale sous contrôle nerveux somatique.Enfin, nous avons mis en évidence une double innervation à la fois somatique et autonome du sphincter urétral.Conclusion : La DAAO a permis de mettre en évidence une innervation pelvi-périnéale complexe avec l’intrication du système nerveux somatique et autonome. La fonction du contingent musculaire lisse pelvien reste à préciser. / Abstract : Levator ani muscle (LAM), urethral sphincter (US), and their innervation play a major role in pelvic status, urinary continence and anal continence. During pregnancy, vaginal delivery, pelvic radical surgery, damage of pelvic floor muscles or of their innervation may occur. These lesions are responsible for pelvic floor dysfunction such as urogenital prolapse or urinary incontinence. Better knowledge of pelvi-perineal muscle and nerve anatomy is needed to reduce the occurrence and treat these pelvic floor dysfunctions. Classically pelvic floor muscles are described as entirely striated under somatic control (levator ani nerve (LAN) and /or pudendal nerve (PN)). Computer Assisted Anatomical Dissection (CAAD) using specific nerve and muscle markers can nowadays complete data established by conventional dissection of anatomical subjects.The objective was to describe the innervation and the muscular structure of the levator ani muscle, to describe nerve supply of the urethral sphincter in order to better understand pelvic floor dysfunction.Methods : We studied nine human fetuses (6 female and 3 male). Serial histological sections of 5 μm of thickness were performed in the lumbar and pelvic regions of seven human fetuses aged 18 to 40 weeks of gestation. For each level, slides were stained and then treated in immunohistochemistry to detect: general nerve fibers (anti-protein S100), autonomic cholinergic fibers (anti-VAChT), autonomic adrenergic fibers (anti-tyrosine hydroxylase), autonomic nitrergic fibers (anti-nNOS), somatic nerve fibers (anti-peripheral myelin protein 22), sensory fibers (anti-CGRP), smooth muscle fibers (anti-SMA) and striated muscle fibers (anti-MYOG). The slides were then digitized by a high-resolution optical scanner and the images were reconstructed in 3D using the Winsurf® software. One fetus was entirely reserved for electronic microscopy in order to confirm our results.Results: We observed that LAM innervation is supplied by both autonomic (inferior hypogastric plexus (IHP)) and somatic (LAN and PN). We have individualized areas of smooth muscle cells in the pelvic floor, particularly the median part controlled by the autonomic system that we named “smooth muscle medial compartment”.We systematized within the pelvic floor muscle a smooth medial part under an autonomic nervous control as interface between the pelvic viscera and a lateral striated muscle part under somatic nervous control.Finally, we have demonstrated a dual innervation both somatic and autonomic sphincter urethral.Conclusion : CAAD has demonstrated complex pelvic-perineal innervation with the interaction of the somatic and autonomic nervous system. The function of the pelvic smooth muscle contingent remains to be clarified.

Résumé: Mise en contexte : Les infarctus antérieurs avec élévation du segment ST (IMAEST) causent fréquemment une dysfonction ventriculaire gauche. Une diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FeVG) est associée à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral (AVC). Les lignes directrices recommandaient jusqu’à récemment (Classe I, niveau d’évidence C) l’anticoagulation des patients qui, après un IMAEST, étaient jugés à haut risque d’embolie systémique tels que les infarctus étendus ou de la paroi antérieure. Généralement, ces patients reçoivent une anticoagulation d’une durée de trois mois en combinaison avec une double thérapie antiplaquettaire pour au moins quatre semaines. Si les anomalies régionales de la contractilité se normalisaient avant trois mois, la durée de l’anticoagulation pourrait potentiellement être écourtée. La cinétique de récupération des infarctus antérieurs revascularisés par angioplastie primaire est mal décrite. Objectif : Chez des patients ayant subi un IMAEST de la paroi antérieure revascularisés par angioplastie primaire, évaluer si la FeVG et la récupération de l’akinésie antérieure et apicale est différente à un mois et trois mois post infarctus. Méthode : De façon prospective, nous avons recruté 42 patients présentant une FEVG de 45% ou moins et une akinésie de la paroi antérieure ou apicale lors de l’échocardiographie réalisée 48 heures post IMAEST. Des échocardiographies étaient obtenues à un mois et trois mois post IMAEST. Chaque échocardiographie était interprétée par deux cardiologues indépendants à l’aveugle des données cliniques. Résultats : Lorsque comparée à la FeVG à 48 heures post IMAEST, la FeVG à un mois s’était déjà améliorée de façon significative (38% à 42%, p=0.03). Il n’y avait pas d’amélioration significative supplémentaire entre un mois et trois mois (42% à 44%, p=NS). La dynamique des segments apicaux et antérieurs s’améliorait de façon significative entre 48 heures et un mois, mais aussi entre un mois et trois mois. Conclusion : Vu l’amélioration significative de la FeVG et de l’akinésie antérieure et apicale à un mois post IMAEST, il pourrait être justifié de ré-évaluer la FeVG plus précocement chez les patients anticoagulés pour cette indication afin de minimiser la durée de l’anticoagulation et le risque de saignement qui y est associé. / Abstract: Background: Anterior ST-elevation myocardial infarction (STEMI) frequently causes left ventricular dysfunction. Worsening left ventricular ejection fraction (LVEF) is associated a higher stroke rate. Prior guidelines recommended anticoagulation for patients after STEMI who are at high risk for systemic emboli and specified that large or anterior myocardial infarctions (MI) are part of that group (Class I, level of Evidence C). The 2013 Guidelines made it a Class IIB recommendation and restricted the recommendation to those with anterior or apical akinesia and dyskinesia. These patients are usually given three months of anticoagulation. If the regional wall motion abnormalities were to normalize earlier, the duration of anticoagulation could be shortened. However, the kinetics of recovery after an anterior MI revascularized with primary percutaneous intervention are not well described. Objective: To evaluate if LVEF and apical and anterior akinesia recuperation is different at one month and three months after STEMI in patients treated with primary percutaneous angioplasty. Methods: We prospectively recruited 42 patients who had a LVEF of 45% or less and apical or anterior akinesia on echocardiography at 48 hours post STEMI. Echocardiography was repeated one month and three months post STEMI. Each echocardiogram was interpreted by two different cardiologists who were blinded to clinical information. Results: When compared to 48 hours post STEMI, LVEF at one month had already improved significantly (38% to 42%, p=0.03) and there was no further significant improvement at three months (44%, p=NS). Anterior and apical akinesia decreased significantly between the 48 hours and one month echocardiograms, but also between one month and three months. Conclusion: Given that LVEF and anterior/apical akinesia improve significantly within the first post STEMI month, it may be worth re-evaluating the LVEF earlier in patients in whom the decision was made to start anticoagulation for that indication in order to minimize the duration of anti-coagulation and the associated bleeding risk.