L’augmentation de l’obésité durant les dernières décennies expose la population à un risque accru de problèmes métaboliques et des maladies cardiovasculaires. Ce travail étudiait, d’une part, l’association de l’obésité avec la dysfonction diastolique et la rigidité artérielle aortique vingt ans plus tard chez des adultes initialement en bonne santé. Cette étude montrait que l’obésité générale mesurée par l’indice de masse corporelle et l’adiposité abdominale mesurée par le tour de taille étaient associées positivement à la dysfonction diastolique. Mais elles semblaient jouer un rôle protecteur sur la rigidité artérielle. Le ratio “tour de taille/indice de masse corporelle” semblait mieux isoler l’adiposité abdominale/viscérale de l’obésité générale, et était associé positivement à la rigidité artérielle. Il permettrait de montrer un rôle néfaste à long terme de l’adiposité abdominale/viscérale sur la rigidité artérielle même quand le poids est normal. La présence combinée de l’obésité abdominale (mesurée par le tour de taille) et d’un taux plus élevé de triglycérides était associée à un risque élevé de dysfonction diastolique. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux individus ayant déjà une hypertension artérielle. Ce travail montrait que, parmi les sujets ayant une hypertension, ceux ayant une hypertension non-diagnostiquée avaient un profil spécifique (plus souvent de sexe masculin, un tour de taille moins élevé, et moins souvent de maladies cardiovasculaires/diabète, antécédents familiaux d’hypertension et consultations de soins primaires moins fréquents). La présence concomitante d’un nombre élevé de ces critères renforçait fortement l’absence de primo-diagnostic. Nos résultats peuvent aider dans l’identification précoce des sujets à risque, la prévention et le management thérapeutique / Worldwide increasing obesity over the last decades expose the population to an increased risk of metabolic perturbations and cardiovascular diseases. This research investigated first the association of obesity with diastolic dysfunction and aortic stiffness observed 20 years later in initially healthy adults. General obesity measured with body mass index and abdominal adiposity measured with waist circumference were positively associated with diastolic dysfunction. But, these anthropometric parameters played a protective role in aortic stiffness. The ratio “waist circumference / body mass index” appeared to better isolate abdominal adiposity from general obesity and was then positively associated with aortic stiffness. It allowed to evidence a harmful role of abdominal adiposity in aortic stiffness, even in subjects with normal body weight. The presence of abdominal adiposity (measured with waist circumference) combined with an elevated level of triglycerides was associated with a higher risk of diastolic dysfunction. In the second part, our research focused on hypertensive individuals. It showed that among hypertensive subjects, those having undiagnosed-hypertension had specific features (being more often male, having less elevated waist circumference, and having fewer cardiovascular diseases/diabetes, familial hypertension history, and primary care uses). The concomitant presence of a higher number of these criteria appeared to strongly reinforce the absence of diagnosis. Our findings may help to early identify subjects at risk, and to establish prevention and therapeutic management

La dysfonction diastolique du ventricule gauche (DDVG) réfère à une rigidité ainsi qu’à des troubles de relaxation au niveau de ce ventricule pendant la phase de la diastole. Nos connaissances sur les mécanismes moléculaires sous-jacents de cette pathologie demeurent limités. Les analyses géniques sont indispensables afin de bien identifier les voies par lesquelles cette maladie progresse. Plusieurs techniques de quantification de l’expression génique sont disponibles, par contre la RT-qPCR demeure la méthode la plus populaire vu sa haute sensibilité et de ses coûts modérés. Puisque la normalisation occupe un aspect très important dans les expériences de RT-qPCR, nous avons décidé de sélectionner des gènes montrant une haute stabilité d’expression dans un modèle de DDVG de lapin. Nous avons alors exposé 18 lapins blancs soit à une diète normale (n=7) ou bien à une diète hypercholestérolémiante additionnée de vitamine D2 (n=11). La DDVG a été évaluée par des mesures échocardiographiques. L’expression de l’ARNm de dix gènes communément utilisés dans la littérature comme normalisateur (Gapdh, Hprt1, Ppia, Sdha, Rpl5, Actb, Eef1e1, Ywhaz, Pgk1, et G6pd) a été mesurée par RT-qPCR. L’évaluation de leur stabilité a été vérifiée par les algorithmes de geNorm et Normfinder. Sdha et Gapdh ont obtenu les meilleurs scores de stabilité (M<0.2) et ont été suggérés par le geNorm, comme meilleure combinaison. Par contre, l’utilisation de Normfinder mène à la sélection d’Hprt1 et Rpl5 comme meilleure combinaison de gènes de normalisation (0.042). En normalisant par ces deux combinaisons de gènes, l’expression de l’ARNm des peptides natriurétiques de type A et B (Anp et Bnp), de la protéine chimiotactique des monocytes-1 (Mcp-1) et de la sous unité Nox-2 de la NADPH oxydase ont montré des augmentations similaires chez le groupe hypercholestérolémique comparé au groupe contrôle (p<0.05). Cette augmentation d’expressions a été corrélée avec plusieurs paramètres échocardiographiques de DDVG. À notre connaissance, c’est la première étude par laquelle une sélection de gènes de référence a été réalisée dans un modèle de lapin développant une DDVG. / Left ventricular diastolic dysfunction (LVDD) is characterized by the diminution of ventricle’s performance, its incapacity to relax normally and an increase of blood filling pressure. LVDD is considered as a main cause of heart failure in approximately 50% of patients suffering from this disease. However, the molecular mechanisms underlying LVDD remain unclear. Real-time quantitative PCR (RT-qPCR) is widely used in gene-expression studies. In this study we attempt to establish normalization genes for gene expression analysis in a rabbit model of LVDD. Eighteen New-Zealand white rabbits were exposed to normal (n=7) or 0.5% hypercholesterolemic (n=11) diet supplied by vitamin D2; an LVDD animal model previously characterized in our Laboratory. LVDD was assessed by echocardiography. RT-qPCR was performed using cDNA from left ventricle samples and measuring the stability of 10 candidate genes as normalisers (Gapdh, Hprt1, Ppia, Sdha, Rpl5, Actb, Eef1e1, Ywhaz, Pgk1, and G6pd). We found that Sdha and Gapdh are the most stable genes using geNorm analysis with very high stability average M <0.2. By contrast, Hprt1 and Rpl5 were found to be the best combination for normalization with a stability value of 0.042 when using Normfinder. Comparison of both normalization strategies highlighted an increase of Anp, Bnp, Mcp-1 and Nox-2 mRNA expression in the hypercholesterolemic rabbits (p<0.05) compared to normal controls. This increase correlates with different DD parameters and validates the development of the disease in our model. To our knowledge, this is the first study highlighting stable reference genes for RT-qPCR normalization in a validated rabbit model of LVDD.

On estime qu'approximativement 20 millions de personnes dans le monde souffrent d'insuffisance cardiaque et la prévalence de cette pathologie ne cesse d'augmenter avec le vieillissement croissant de la population. L'évaluation de la fonction ventriculaire gauche par la mesure de la fraction d'éjection permet en fait de distinguer deux populations distinctes de patients insuffisants cardiaques : l'une avec et l'autre sans altération de la fraction d'éjection, encore dénommées respectivement Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (IC-FEr) et Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (IC-FEp). On ne sait pas aujourd'hui si ces deux entités représentent deux pathologies distinctes ou, au contraire, deux entités intimement liées. L'IC-FEp est actuellement observée chez environ 40 à 50% des patients présentant une insuffisance cardiaque et son évolution est semblable à celle des patients IC-FEr.Le concept d'IC-FEp soulève toutefois des difficultés conceptuelles : d'une part car la notion d'une fraction d'éjection préservée implique la connaissance de sa valeur de base et d'autre part, les valeurs dites "normales" de la fraction d'éjection sont encore à établir. Par ailleurs, la vision mécanique du cœur comme une pompe hémodynamique ou musculaire conditionne la compréhension de la physiopathologie de la IF-FEp.Dans ce contexte, nous avons mis au point un modèle porcin de dysfonction diastolique avec éjection préservée secondaire à une hypertension artérielle induite par une perfusion continue d'angiotensine II pendant 28 jours. Dans ces conditions, nous avons démontré une altération de la fonction ventriculaire gauche alors même que l'éjection était préservée. Ceci était objectivé par 1) une augmentation paradoxale des durées relatives de contraction et de relaxation isovolumiques, 2) des réponses inappropriées des phases isovolumiques du cycle cardiaque à des augmentations de la fréquence et de l'inotropisme cardiaques et 3) une étroite relation entre ces deux phases isovolumiques (couplage contraction-relaxation). L'inadéquation entre les niveaux de fréquence cardiaque et des phases isovolumiques nous a amené à évaluer les effets de la modulation pharmacologique de la fréquence cardiaque sur le couplage contraction-relaxation. Ainsi la réduction sélective de la fréquence cardiaque par l'administration d'ivabradine, un inhibiteur des canaux If, a réduit significativement la durée de ces deux phases et favorisé le remplissage. Cependant, cette normalisation n'était qu'apparente puisque le ratio entre la contraction et la relaxation isovolumiques restait augmenté à J28, en défaveur de la contraction isovolumique.En conclusion, le développement d'une dysfonction diastolique avec une éjection préservée s'accompagne d'une dysfonction systolique qui entrave une réponse adéquate du myocarde à un stress dans un contexte d'hypertension chronique. / Approximately 20 millions individuals in the world experience heart failure symptoms; heart failure prevalence is continuously rising with population aging. Left ventricular function evaluation by the ejection fraction allows distinguishing two different patient sets: one with and one other without ejection fraction alteration, respectively named Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (HF-rEF) and Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (HF-pEF). It is unknown if these two clinical presentations represent two different pathologies or two manifestations of the same clinical entity. HF-pEF is found in about 40-50% of patients with heart failure and its evolution is similar to that of patients with HF-rEF.However, several conceptual difficulties deal with the HFpEF: on one hand, talking about preserved ejection fraction implies the knowledge of its basal value; on the other, the normality needs to be established. Moreover, considering the heart either as a hemodynamic pump or as a muscular pump may modify the understanding of HFpEF physiopathology.We therefore set up a swine model of diastolic dysfunction with preserved ejection induced by chronic hypertension, which was obtained by continuous perfusion of angiotensin II during 28 days. In these conditions, we clearly demonstrated a LV function impairment, while the ejection phase parameters remained preserved. The LV impairment is demonstrated by: 1) the paradox increase of the relative durations of isovolumic contraction and relaxation; 2) the blunted responses of the isovolumic phases of cardiac cycle to heart rate augmentation and cardiac inotropisme; 3) a straight relationship between these two isovolumic phases (contraction-relaxation relationship).The mismatch between the heart rate and the isovolumic phases behaviour led us to investigate the possible effects of the heart rate pharmacological modulation on the contraction-relaxation coupling. The selective reduction of the heart rate by ivabradine administration (a selective If channel inhibitor) was able to significantly reduce the isovolumic contraction and relaxation phases' durations, thus improving filling phase dynamics. Anyway, this “normalisation” was only apparent, because the contraction to relaxation ratio was increased at day 28, to the detriment of the isovolumic contraction.In conclusion, chronic hypertension induces a diastolic dysfunction with a preserved ejection fraction paralleled by a systolic dysfunction which is responsible of a blunted myocardial response to stress.

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Le syndrome métabolique (SM) est associé avec une augmentation du risque de survenue d’évènements cardiovasculaires et plus particulièrement d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEp). L’ICFEp représente environ 50% des IC totales, cependant, à ce jour, aucun traitement n’a permis de diminuer significativement la mortalité. L’ICFEp associée au SM, bien que d’origine multifactorielle, est caractérisée par une activation du système endothélinergique, une surexpression du récepteur minéralocorticoïde ainsi qu’une dysfonction mitochondriale participant à l’établissement et au maintien de la pathologie. Nous avons évalué dans trois études distinctes les effets à court-terme (1 semaine) et long-terme (3 mois) de trois médicaments ciblant ces systèmes biologiques, sur les dysfonctions cardiovasculaires observées dans un modèle d’ICFEp associée au SM, le rat Zucker fa/fa. Ainsi nous avons utilisé un antagoniste des récepteurs de l’endothéline, le macitentan, un antagoniste du récepteur minéralocorticoide, la finérénone, ainsi que d’une molécule diminuant la dysfonction mitochondriale, l’iméglimine. Dans les trois études à court-terme nous avons retrouvé une amélioration de la dysfonction diastolique, une augmentation de la perfusion cardiaque ainsi qu’une restauration de la relaxation coronaire endothélium dépendante. Ces améliorations étaient associées à une diminution de la production d’espèces réactives de l’oxygène au niveau du ventricule gauche. Dans les trois études à long-terme nous avons obtenus les mêmes résultats sur les fonctions vasculaire et cardiaque avec au niveau structurel une diminution du collagène interstitiel cardiaque. La production d’espèces réactives de l’oxygène était également diminuée avec les trois traitements Cette étude montre que, dans un modèle d’ICFEp associée au SM, le blocage des récepteurs de l’endothéline ou du récepteur minéralocorticoide, ou la prévention de la dysfonction mitochondriale permettent d’améliorer les dysfonctions cardiaque et vasculaire probablement via une diminution du stress oxydant / Metabolic Syndrome (MS) is associated with an increase in cardiovascular adverse events and specifically with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). HFpEF represents up to 50% of HF however, no treatment effective on mortality has been yet identified. MS related-HFpEF is a multifactorial syndrome in which an increase in endothelin signaling, in mineralocorticoid receptor activation as well as mitochondria dysfunction is found and participate to the pathology. The present goal of the thesis was to evaluate in three different projects the effects of short- (1 week) and long-term (3 months) treatments, each targeting one of these biological systems, on cardiovascular dysfunction observed in a rat model of MS associated HFpEF. We have chosen the endothelin receptors antagonist macitentan, the mineralocorticoid receptor antagonist finerenone and the new glucose-lowering agent imeglimin. Our results clearly show after the short-term studies an improvement in diastolic dysfunction, an increase in myocardial perfusion as well as restoration of endothelium-dependent coronary relaxation with the 3 treatments. All these improvements were associated with a decrease in left ventricular (LV) reactive oxygen species production (ROS). We obtained the same results after the long-term studies with a decrease in LV interstitial collagen deposition. ROS production was also decreased with the 3 components. This study clearly shows that in a rat model of MS related-HFpEF, blocking endothelin receptors or mineralocorticoid receptors as well as preventing mitochondrial dysfunction is associated with an improvement in cardiac and vascular dysfunctions. These improvements probably involve, among other mechanisms, a decrease in oxidative stress.