Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Há grande variabilidade inter-individual nas adaptações cardiovasculares a treinamento com exercícios físicos e dieta, provavelmente devido a variações genéticas. Portanto o objetivo geral desta tese foi investigar o impacto de variações no gene da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) sobre adaptações da reatividade vascular e modulação autonômica induzidas por treinamento com exercícios físicos e dieta. Quatro estudos foram realizados. No estudo 1 foi desenvolvido um método de análise de fluxo sanguíneo obtido por pletismografia de oclusão venosa, que apresentou alta reprodutibilidade intra e inter avaliadores, e diminuiu o tempo para análise de dados em 40% (p<0,05). No estudo 2 foi investigado o impacto de dois polimorfismos no gene da eNOS (-786T>C e 894G>T) sobre a adaptação da reatividade vascular a treinamento com exercícios e dieta em 43 mulheres saudáveis eumonorréicas (idade entre 18 e 49 anos). A reatividade vascular foi avaliada mediante aumento da condutância vascular após 5 min de isquemia realizada antes, 10 e 60 min após um teste cardiopulmonar de esforço máximo (TCPE). A reatividade vascular aumentou 20% depois da intervenção na avaliação 10 min após o TCPE (p<0,05). Este aumento foi associado ao genótipo polimórfico (TC e CC) para a posição -786 e selvagem para a posição 894, assim como aos haplótipos contendo alelos selvagens ou polimórficos para as posições -786 e 894. A associação inesperada entre polimorfismos no gene da eNOS e aumento da reatividade vascular após a intervenção motivou a realização do estudo 3. Neste foi investigado o papel de mecanismos redundantes no controle da reatividade vascular em 10 indivíduos saudáveis (idade entre 18 e 35 anos). A inibição de adenosina, ou inibição de adenosina e NO simultaneamente não diminuiu a hiperemia reativa após exercício isquêmico (p>0,05), mostrando que na ausência destes mediadores outros mecanismos compensatórios mantiveram a resposta hiperêmica. Por fim, no estudo 4 foi investigado o impacto de três polimorfismos no gene da eNOS (-786T>C, 4b4a e 894G>T) sobre a adaptação da modulação parassimpática ao treinamento com exercícios físicos em 80 homens saudáveis (idade entre 18 e 35 anos). A modulação parassimpática não foi modificada em indivíduos com genótipos e haplótipo contendo alelos selvagens (p>0,05), mas diminuiu em indivíduos com genótipo polimórfico (TC ou CC) para a posição -786 (p<0,05), e em indivíduos com haplótipo contendo alelos polimórficos para as posições -786 e 894 (p<0,05). Em conclusão, o método semi-automático de análise de dados de pletismografia é reprodutível e mais rápido do que o método manual tradicional. Os polimorfismos -786T>C e 894G>T no gene da eNOS não necessariamente interferem na adaptação da reatividade vascular a treinamento com exercícios e dieta, provavelmente devido a mecanismos compensatórios de controle da reatividade vascular. No entanto, estes polimorfismos parecem comprometer a adaptação da modulação autonômica a treinamento com exercícios. / There is large inter-individual variability in cardiovascular adaptations induced by exercise training and diet, probably due to genetic variations. Therefore the general aim of this thesis was to investigate the impact of variations in the endothelial nitric oxide (eNOS) gene on vascular reactivity and autonomic modulation adaptations induced by exercise training and diet. Four studies were done to accomplish this aim. In the first study, we developed a novel method to analyze blood flow data obtained by venous occlusion plethysmography, which had high intra and inter-evaluators reproducibility, and reduced the amount of time required to analyze data by 40% (p<0.05). In the second study, we investigated the impact of two polymorphisms in the eNOS gene (-786T>C and 894G>T) on vascular reactivity adaptation to exercise training and diet in 43 healthy young women (18 to 49 years old). Vascular reactivity was evaluated by the increase in vascular conductance after five minutes of ischemia, which was done before, 10 and 60 min after a maximal cardiopulmonary exercise test (CPET). Vascular reactivity increased approximately 20% after the intervention at 10 min post CPET (p<0.05). This increase was associated with the polymorphic genotype for position -786 (TC and CC) and the wild type genotype for position 894, as well as haplotypes containing only wild type or only polymorphic alleles for both positions -786 and 894.The unexpected association between eNOS polymorphisms and vascular reactivity increase after the intervention suggested that redundant mechanisms probably compensated a lower NO production in polymorphic subjects. Therefore, in the third study we investigated the role of redundant mechanisms in vascular reactivity regulation in 10 healthy subjects (18 to 35 years old). It was observed that adenosine inhibition alone, or in combination with NO inhibition did not reduce the reactive hyperemia after ischemic exercise (p<0.05). Therefore, our data suggest that in the absence of these mediators other compensatory mechanisms maintained the hyperemic response. Finally, the forth study investigated the impact of three eNOS genetic polymorphisms (-786T>C, 4b4a e 894G>T) on the parasympathetic autonomic modulation adaptation induced by exercise training in 80 healthy young men (18 to 35 years old). Autonomic modulation did not change in subjects with wild type genotypes and haplotype (p>0.05). However, autonomic modulation was reduced after training in subjects with the polymorphic genotype for position -786 (TC or CC) (p<0.05), as well as in subjects with a haplotype containing polymorphic alleles for both positions -786 and 894 (p<0.05). In conclusion, the semi-automatic method for analysis of plethysmography data is reproducible and faster than the traditional manual method. The polimorphisms -786T>C and 894G>T in the eNOS gene do not necessarily interfere with the vascular reactivity adaptation to exercise training and diet, probably due to compensatory mechanisms of vascular reactivity regulation. Notwithstanding, these genetic polymorphisms seem to compromise the autonomic modulation adaptation to exercise training, which was not observed for the 4b4a polymorphism.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / É um desafio na sociedade moderna controlar a obesidade e comorbidades associadas na população. O objetivo do estudo foi avaliar o impacto do treinamento intervalado de alta intensidade no contexto da obesidade induzida por dieta em modelo animal. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com ração padrão (grupo magro - LE) ou dieta rica em gordura (grupo obeso - OB). Após 12 semanas, os animais foram divididos em grupos não treinados (LE-NT e OB-NT) e grupos treinados (LE-T e OB-T) e teve início um protocolo de exercício. Nos grupos treinados em comparação aos grupos não treinados observou-se que o treinamento intervalado de alta intensidade levou a reduções significativas na massa corporal, glicemia e tolerância oral à glicose, colesterol total, triglicérides, lipoproteína de baixa densidade-colesterol, aspartato transaminase e alanina aminotransferase no fígado. Além disso, nos grupos treinados, o protocolo de exercício melhorou a imunodensidade de insulina nas ilhotas, reduziu os níveis de citocinas inflamatórias, adiposidade e esteatose hepática. O treinamento de alta intensidade melhorou a beta-oxidação e os níveis de receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR)-alfa e reduziu os níveis de lipogênese e de PPAR-gama no fígado. No músculo esquelético, o treinamento de alta intensidade também melhorou o PPAR-alfa e transportador de glicose (GLUT) -4 e reduziu os níveis de PPAR-gama. Esses achados reforçam a noção de que o treinamento de alta intensidade é relevante como uma abordagem não farmacológica para controlar a resistência à insulina, glicemia, e esteatose hepática. Em conclusão, treinamento de alta intensidade leva à perda de massa corporal e pode atenuar os efeitos adversos causados pela ingestão crônica de uma dieta rica em gordura. Apesar de uma ingestão contínua dessa dieta, o treinamento de alta intensidade melhora as enzimas hepáticas e o perfil inflamatório. / Controlling obesity and other comorbidities in the population is a challenge in modern society. The aim of this study is to assess the impact of high-intensity interval training (HIIT) in the context of diet-induced obesity in animal model. C57BL/6 mice were fed one of two diets: standard chow (Lean group - LE) or a high-fat diet (Obese group OB). After twelve weeks, the animals were divided into non-trained groups (LE-NT and OB-NT) and trained groups (LE-T and OB-T), and began an exercise protocol. High-intensity interval training leads to significant decreases in body mass, glycaemia and oral glucose tolerance, total cholesterol, triglycerides, low-density lipoprotein cholesterol, aspartate transaminase and alanine aminotransferase in the liver in the trained groups compared to the non-trained groups. Additionally in the trained groups, the exercise protocol improves the insulin immunodensity in the islets, reduces inflammatory cytokine levels, the adiposity and the hepatic steatosis. HIIT improves beta-oxidation and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha and reduces lipogenesis and PPAR-gamma levels in the liver. In skeletal muscle, HIIT also improves PPAR-alpha and glucose transporter-4 and reduces PPAR-gamma levels. The present findings reinforce the notion that HIIT is relevant as a non-pharmacological approach to control insulin resistance, glycaemia, and hepatic steatosis. In conclusion, HIIT leads to weight loss and can attenuate the adverse effects caused by chronic ingestion of a high-fat diet, despite a continuous intake of this diet, by improving the liver enzymes and the inflammatory profile.

Submitted by Valquíria Barbieri (kikibarbi@hotmail.com) on 2018-04-17T19:55:14Z No. of bitstreams: 1 DISS_2015_Claodete Hasselstrom Neves.pdf: 1544628 bytes, checksum: c8448adc35211604eee744606435547c (MD5) / Approved for entry into archive by Jordan (jordanbiblio@gmail.com) on 2018-04-27T17:11:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DISS_2015_Claodete Hasselstrom Neves.pdf: 1544628 bytes, checksum: c8448adc35211604eee744606435547c (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-27T17:11:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISS_2015_Claodete Hasselstrom Neves.pdf: 1544628 bytes, checksum: c8448adc35211604eee744606435547c (MD5) Previous issue date: 2015-03-06 / O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos da administração crônica de digoxina e do verapamil durante treinamento físico intervalado de alta intensidade (TFI) sobre o desempenho físico, capacidade funcional e morfologia cardíaca de ratos. Para tanto, 48 ratos Wistar, com 60 dias de idade, foram aleatoriamente distribuídos em 6 grupos(N=8/grupo): controle, não treinado (C), treinado, sem administração de droga (T), digoxina sem treinamento (DIGO), verapamil sem treinamento (VERA), treinado, com administração de digoxina (TDIGO) e treinado, com administração de verapamil (TVERA). A digoxina e o verapamil foram administrados via gavagem, na dose de 30μg/kg/dia e 5,0 mg/kg/dia respectivamente, durante todo o período experimental. Os grupos T, TDIGO e TVERA foram submetidos a um programa de TFI em esteira rolante durante 60 dias. Foi aplicado o teste de esforço progressivo máximo (TEM) e determinada a concentração sérica de lactato (LAC) sanguíneo. O TFI consistiu de sessões de corrida em esteira rolante 1 h/dia, 5 dias/semana por 60 dias. A intensidade de treino foi 80% da velocidade máxima (Vmáx) atingida no teste de esforço antes do TFI por 8 min e 20% da Vmáx por 2 min. A função cardíaca foi avaliada por ecocardiograma. Foi coletado o músculo esquelético, o músculo cardíaco e a gordura corporal total (GOR) para os dados anatômicos, o ventrículo esquerdo (VE) para análise histológica e o sangue para a análise bioquímica. A comparação entre os grupos foi realizada por meio da análise de variância (ANOVA) e Kruskal Wallis para o esquema de dois fatores independentes, complementada com o teste de Bonferroni, Tukey ou Dunn. O índice de significância considerado foi de 5%. A relação VE/peso corporal final (PCF), o diâmetro diastólico do VE (DDVE) e diâmetro sistólico do VE (DSVE) foram maiores no grupo TDIGO do que o grupo T e DIGO. Os parâmetros do TEM foram maiores e a concentração de LAC foi menor em ratos treinados em relação aos não treinados. A relação GOR/PCF foi menor no TDIGO e TVERA em relação ao DIGO e VERA, respectivamente. A relação VE/PCF foi maior no TVERA em relação ao VERA. O diâmetro interno do VE (DIVE) do grupo T, TDIGO e TVERA foram maiores em relação ao C, o TDIGO teve aumento em relação ao DIGO. O colesterol total e o LDL foram maiores no TDIGO comparado ao DIGO. A área do cardiomiócito foi maior nos grupos VERA e T comparados ao grupo C. Conclusão: O Treinamento intervalado promoveu hipertrofia cardíaca do tipo excêntrica. Entretanto, a administração concomitante de digoxina ou de verapamil não afetaram a morfologia cardíaca, a função cardíaca e o desempenho físico em ratos submetidos ao treinamento. / The aim of this study was to investigate the effects of chronic administration of cardiotonic (digoxin) and the calcium channel blocker (verapamil) during high-intensity interval exercise training (IET) on physical performance, functional capacity and cardiac morphology of rats. For this study, 48 Wistar rats, 60 days old, were randomly distributed into 6 groups (N = 8 / group): control, untrained (C), trained without drug administration (T), digoxin untrained (DIGO), verapamil without training (VERA), trained with digoxin administration (TDIGO) and trained with verapamil administration (TVERA). Digoxin and verapamil were administered by gavage at a dose of 30μg/kg/day and 5.0 mg.kg-1, respectively, throughout the experimental period. The groups T, TDIGO and TVERA underwent a IET program on a treadmill for 60 days. The progressive maximal exercise test was applied (TPM) and determined the serum concentration of lactate (LAC) blood. The IET consisted of sessions running on a treadmill 1 h/day, 5 days/week for 60 days. The training intensity was 80% of the maximum velocity (Vmax) achieved in the stress test before the TAI for 8 min and 20% of Vmax for 2 min. Cardiac function was assessed by echocardiography. Was collected skeletal muscle, cardiac muscle and total body fat (TBF) for anatomical data, the left ventricle (LV) for histological analysis and blood for biochemical analysis. The comparison between groups was performed using analysis of variance (ANOVA) or Kruskal Wallis for the two independent factors, complemented by the Bonferroni test, Tukey or Dunn. The significance level considered was 5%. The ratio VE final body weight (FBW), LV diastolic diameter (LVDD) and LV systolic diameter (LVSD) were higher in TDIGO group than the group T and DIGO. The parameters MET were higher and the concentration of LAC was lower in rats training in relation to the untrained. The relationship GOR/FBW was lower in TDIGO and TVERA compared to DIGO and VERA respectively. The ratio VE/FBW was higher in TVERA compared to VERA. The of the LV inside diameter (LVID) T group, TDIGO and TVERA were higher compared to C, TDIGO had increased compared to DIGO. Total cholesterol and LDL were higher in TDIGO compared to DIGO. The area of cardiomyocytes was higher in VERA and T compared to group C. Conclusion: TAI induced cardiac hypertrophy of the eccentric type. However, concomitant administration of digoxin or verapamil did not affect the cardiac morphology, cardiac function and physical performance in rats submitted to training.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Há grande variabilidade inter-individual nas adaptações cardiovasculares a treinamento com exercícios físicos e dieta, provavelmente devido a variações genéticas. Portanto o objetivo geral desta tese foi investigar o impacto de variações no gene da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) sobre adaptações da reatividade vascular e modulação autonômica induzidas por treinamento com exercícios físicos e dieta. Quatro estudos foram realizados. No estudo 1 foi desenvolvido um método de análise de fluxo sanguíneo obtido por pletismografia de oclusão venosa, que apresentou alta reprodutibilidade intra e inter avaliadores, e diminuiu o tempo para análise de dados em 40% (p<0,05). No estudo 2 foi investigado o impacto de dois polimorfismos no gene da eNOS (-786T>C e 894G>T) sobre a adaptação da reatividade vascular a treinamento com exercícios e dieta em 43 mulheres saudáveis eumonorréicas (idade entre 18 e 49 anos). A reatividade vascular foi avaliada mediante aumento da condutância vascular após 5 min de isquemia realizada antes, 10 e 60 min após um teste cardiopulmonar de esforço máximo (TCPE). A reatividade vascular aumentou 20% depois da intervenção na avaliação 10 min após o TCPE (p<0,05). Este aumento foi associado ao genótipo polimórfico (TC e CC) para a posição -786 e selvagem para a posição 894, assim como aos haplótipos contendo alelos selvagens ou polimórficos para as posições -786 e 894. A associação inesperada entre polimorfismos no gene da eNOS e aumento da reatividade vascular após a intervenção motivou a realização do estudo 3. Neste foi investigado o papel de mecanismos redundantes no controle da reatividade vascular em 10 indivíduos saudáveis (idade entre 18 e 35 anos). A inibição de adenosina, ou inibição de adenosina e NO simultaneamente não diminuiu a hiperemia reativa após exercício isquêmico (p>0,05), mostrando que na ausência destes mediadores outros mecanismos compensatórios mantiveram a resposta hiperêmica. Por fim, no estudo 4 foi investigado o impacto de três polimorfismos no gene da eNOS (-786T>C, 4b4a e 894G>T) sobre a adaptação da modulação parassimpática ao treinamento com exercícios físicos em 80 homens saudáveis (idade entre 18 e 35 anos). A modulação parassimpática não foi modificada em indivíduos com genótipos e haplótipo contendo alelos selvagens (p>0,05), mas diminuiu em indivíduos com genótipo polimórfico (TC ou CC) para a posição -786 (p<0,05), e em indivíduos com haplótipo contendo alelos polimórficos para as posições -786 e 894 (p<0,05). Em conclusão, o método semi-automático de análise de dados de pletismografia é reprodutível e mais rápido do que o método manual tradicional. Os polimorfismos -786T>C e 894G>T no gene da eNOS não necessariamente interferem na adaptação da reatividade vascular a treinamento com exercícios e dieta, provavelmente devido a mecanismos compensatórios de controle da reatividade vascular. No entanto, estes polimorfismos parecem comprometer a adaptação da modulação autonômica a treinamento com exercícios. / There is large inter-individual variability in cardiovascular adaptations induced by exercise training and diet, probably due to genetic variations. Therefore the general aim of this thesis was to investigate the impact of variations in the endothelial nitric oxide (eNOS) gene on vascular reactivity and autonomic modulation adaptations induced by exercise training and diet. Four studies were done to accomplish this aim. In the first study, we developed a novel method to analyze blood flow data obtained by venous occlusion plethysmography, which had high intra and inter-evaluators reproducibility, and reduced the amount of time required to analyze data by 40% (p<0.05). In the second study, we investigated the impact of two polymorphisms in the eNOS gene (-786T>C and 894G>T) on vascular reactivity adaptation to exercise training and diet in 43 healthy young women (18 to 49 years old). Vascular reactivity was evaluated by the increase in vascular conductance after five minutes of ischemia, which was done before, 10 and 60 min after a maximal cardiopulmonary exercise test (CPET). Vascular reactivity increased approximately 20% after the intervention at 10 min post CPET (p<0.05). This increase was associated with the polymorphic genotype for position -786 (TC and CC) and the wild type genotype for position 894, as well as haplotypes containing only wild type or only polymorphic alleles for both positions -786 and 894.The unexpected association between eNOS polymorphisms and vascular reactivity increase after the intervention suggested that redundant mechanisms probably compensated a lower NO production in polymorphic subjects. Therefore, in the third study we investigated the role of redundant mechanisms in vascular reactivity regulation in 10 healthy subjects (18 to 35 years old). It was observed that adenosine inhibition alone, or in combination with NO inhibition did not reduce the reactive hyperemia after ischemic exercise (p<0.05). Therefore, our data suggest that in the absence of these mediators other compensatory mechanisms maintained the hyperemic response. Finally, the forth study investigated the impact of three eNOS genetic polymorphisms (-786T>C, 4b4a e 894G>T) on the parasympathetic autonomic modulation adaptation induced by exercise training in 80 healthy young men (18 to 35 years old). Autonomic modulation did not change in subjects with wild type genotypes and haplotype (p>0.05). However, autonomic modulation was reduced after training in subjects with the polymorphic genotype for position -786 (TC or CC) (p<0.05), as well as in subjects with a haplotype containing polymorphic alleles for both positions -786 and 894 (p<0.05). In conclusion, the semi-automatic method for analysis of plethysmography data is reproducible and faster than the traditional manual method. The polimorphisms -786T>C and 894G>T in the eNOS gene do not necessarily interfere with the vascular reactivity adaptation to exercise training and diet, probably due to compensatory mechanisms of vascular reactivity regulation. Notwithstanding, these genetic polymorphisms seem to compromise the autonomic modulation adaptation to exercise training, which was not observed for the 4b4a polymorphism.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / É um desafio na sociedade moderna controlar a obesidade e comorbidades associadas na população. O objetivo do estudo foi avaliar o impacto do treinamento intervalado de alta intensidade no contexto da obesidade induzida por dieta em modelo animal. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com ração padrão (grupo magro - LE) ou dieta rica em gordura (grupo obeso - OB). Após 12 semanas, os animais foram divididos em grupos não treinados (LE-NT e OB-NT) e grupos treinados (LE-T e OB-T) e teve início um protocolo de exercício. Nos grupos treinados em comparação aos grupos não treinados observou-se que o treinamento intervalado de alta intensidade levou a reduções significativas na massa corporal, glicemia e tolerância oral à glicose, colesterol total, triglicérides, lipoproteína de baixa densidade-colesterol, aspartato transaminase e alanina aminotransferase no fígado. Além disso, nos grupos treinados, o protocolo de exercício melhorou a imunodensidade de insulina nas ilhotas, reduziu os níveis de citocinas inflamatórias, adiposidade e esteatose hepática. O treinamento de alta intensidade melhorou a beta-oxidação e os níveis de receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR)-alfa e reduziu os níveis de lipogênese e de PPAR-gama no fígado. No músculo esquelético, o treinamento de alta intensidade também melhorou o PPAR-alfa e transportador de glicose (GLUT) -4 e reduziu os níveis de PPAR-gama. Esses achados reforçam a noção de que o treinamento de alta intensidade é relevante como uma abordagem não farmacológica para controlar a resistência à insulina, glicemia, e esteatose hepática. Em conclusão, treinamento de alta intensidade leva à perda de massa corporal e pode atenuar os efeitos adversos causados pela ingestão crônica de uma dieta rica em gordura. Apesar de uma ingestão contínua dessa dieta, o treinamento de alta intensidade melhora as enzimas hepáticas e o perfil inflamatório. / Controlling obesity and other comorbidities in the population is a challenge in modern society. The aim of this study is to assess the impact of high-intensity interval training (HIIT) in the context of diet-induced obesity in animal model. C57BL/6 mice were fed one of two diets: standard chow (Lean group - LE) or a high-fat diet (Obese group OB). After twelve weeks, the animals were divided into non-trained groups (LE-NT and OB-NT) and trained groups (LE-T and OB-T), and began an exercise protocol. High-intensity interval training leads to significant decreases in body mass, glycaemia and oral glucose tolerance, total cholesterol, triglycerides, low-density lipoprotein cholesterol, aspartate transaminase and alanine aminotransferase in the liver in the trained groups compared to the non-trained groups. Additionally in the trained groups, the exercise protocol improves the insulin immunodensity in the islets, reduces inflammatory cytokine levels, the adiposity and the hepatic steatosis. HIIT improves beta-oxidation and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha and reduces lipogenesis and PPAR-gamma levels in the liver. In skeletal muscle, HIIT also improves PPAR-alpha and glucose transporter-4 and reduces PPAR-gamma levels. The present findings reinforce the notion that HIIT is relevant as a non-pharmacological approach to control insulin resistance, glycaemia, and hepatic steatosis. In conclusion, HIIT leads to weight loss and can attenuate the adverse effects caused by chronic ingestion of a high-fat diet, despite a continuous intake of this diet, by improving the liver enzymes and the inflammatory profile.

A literatura mostra um número substancial de trabalhos que descrevem a influência do treinamento físico sobre o remodelamento ventricular em pacientes no contexto do pós-infarto agudo do miocárdio (IAM). Entretanto, essas publicações têm apresentado resultados conflitantes. O presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do treinamento físico aeróbico de moderada intensidade, realizado em pacientes pós-IAM, sobre o remodelamento ventricular, e sua correlação com a ativação neuro-humoral. Foram avaliados 14 pacientes, de ambos os gêneros, idade média de 55,1 ± 10,8 anos, acometidos por um único IAM de parede anterior, divididos em dois grupos: grupo treinado (GT) (n=07) e grupo controle (GC) (n=07). O período de seguimento para esse estudo foi de 12 semanas. Antes e após o período de seguimento, os pacientes realizaram exames laboratoriais, avaliação antropométrica, coleta da freqüência cardíaca (FC) de repouso, teste cardiopulmonar e ressonância magnética cardíaca. O GT realizou treinamento físico aeróbico supervisionado em esteira ergométrica, três vezes por semana, com intensidade definida pela FC atingida no limiar de anaerobiose ventilatório. A análise estatística foi realizada através do teste não paramétrico da Soma de Postos de Wilcoxon (análise intragrupo) e teste não paramétrico de Mann-Whitney (análise intergrupo), com nível de significância de 5%. Não houve alteração estatisticamente significante no peso, índice de massa corporal, perfil lipídico e glicemia de jejum pré e pós-intervenção tanto no GC quanto no GT. Houve redução estatisticamente significante da FC de repouso no GT, sem alteração no GC. Observou-se aumento estatisticamente significante do consumo de oxigênio no limiar de anaerobiose e no pico do esforço, bem como, no incremento do pulso de oxigênio apenas no GT. Houve redução estatisticamente significante do volume diastólico final, e tendência a significância no volume sistólico final do GC. Não se observou mudanças estatisticamente significantes nos volumes cavitários pré e pós-intervenção no GT. Não houve mudança estatisticamente significante na fração de ejeção tanto no GT quanto no GC. Houve redução estatisticamente significativa do fragmento N-terminal do proBNP na condição basal e no pico do esforço tanto no GT quanto no GC. Concluímos que o treinamento físico aeróbico, de moderada intensidade, propiciou um aumento da aptidão física e cardiorrespiratória, manutenção dos volumes cavitários e da função cardíaca, e comportamento satisfatório do status neuro-humoral no GT durante o período do estudo. / The literature shows a substantial number of studies describing the influence of physical training on ventricular remodeling in patients in the context of post-acute myocardial infarction (AMI). However, these publications have produced conflicting results. The present study was to evaluate the effects of aerobic physical training of moderate intensity, performed in patients after MI on ventricular remodeling, and its correlation with neurohumoral activation. We evaluated 14 patients of both genders, mean age 55.1 ± 10.8 years, affected by a single anterior wall AMI were divided into two groups: trained group (TG) (n = 07) and control group ( CG) (n = 07). The follow-up period for this study was 12 weeks. Before and after follow-up period, patients underwent laboratory tests, anthropometric measurements, collection of heart rate (HR) at rest, cardiopulmonary exercise testing and cardiac MRI. The TG performed supervised aerobic exercise training on a treadmill three times a week, with intensity defined by HR reached at ventilatory anaerobic threshold. Statistical analysis was performed using the nonparametric Wilcoxon Sum of stations (intragroup analysis) and nonparametric Mann-Whitney test (intergroup analysis), with a significance level of 5%. There was no statistically significant change in weight, body mass index, lipid profile and fasting glucose and post-intervention in both the CG and TG. There was a statistically significant reduction in resting HR in TG, no change in CG. There was a statistically significant increase in oxygen uptake in the anaerobic threshold and peak effort, as well as an increase in oxygen pulse only in the TG. There was a statistically significant reduction in end-diastolic volume, and a tendency to significance in end-systolic volume of the CG. There was no statistically significant changes in cavity volume before and after intervention in TG. There was no statistically significant change in ejection fraction in both the TG and GC. There was a statistically significant reduction of the N-terminal fragment of proBNP at baseline and at peak exercise in both the TG and CG. We conclude that aerobic exercise training of moderate intensity, provided an increase in cardiorespiratory fitness and, maintenance of the cavity volume and cardiac function, and satisfactory performance of the neuro-humoral status in TG during the study period.

A atrofia está associada ao aumento da degradação protéica em doenças sistêmicas, sendo o sistema proteolítico ubiquitina proteassoma (SUP) uma das principais vias envolvidas. Contudo, pouco é conhecido sobre a contribuição do SUP à atrofia desencadeada pela insuficiência cardíaca (IC). Sabendo dos benefícios do treinamento físico aeróbico (TFA) e que os mecanismos moleculares envolvidos na atrofia na IC ainda não estão esclarecidos, nessa dissertação investigamos: 1) a contribuição do SUP para a atrofia associada à IC em 2 modelos experimentais: um modelo genético de camundongos com hiperatividade simpática (HS), e um modelo de infarto do miocárdio (IM) em ratos e 2) o efeito do TFA sobre a atrofia associada à IC e sobre o SUP. Na HS verificamos aumento da expressão das E3 ligases, da deubiquitinase USP28, das proteínas ubiquitinadas e da atividade do proteassoma no sítio quimiotripsina, sendo que o TFA reduziu a expressão dos componentes alterados. No IM, observamos disfunção cardíaca não associada à IC, porém, com aumento da expressão de Atrogin-1; enquanto o TFA não produziu efeitos significantes. Dessa forma, os dados sugerem a participação do SUP na atrofia desencadeada pela IC na HS e, que o TFA previne a atrofia por reduzir a expressão/atividade de alguns componentes do SUP; e, que no IM, o aumento da expressão de Atrogin-1 precedeu a perda de massa muscular / Skeletal muscle atrophy is associated with increased protein degradation in systemic diseases, which seems to be mainly related to ubiquitin-proteasome system (UPS). However, little is known about UPS contribution to the heart failure-induced muscle atrophy (HF-MA). Likewise, aerobic exercise training (AET) has been established as an adjuvant therapy for HF and molecular mechanisms underlying HF-MA has not been clarified yet. The objectives of the study were: 1) to verify UPS contribution for HF-MA in 2 experimental models: sympathetic hyperactivity-induced HF (&#945;2A/&#945;2CARKO) in mice, and myocardial infarction model (MI) in rats and 2) AET effects on HF-MA and UPS. In &#945;2A/&#945;2C ARKO mice, we observed activation of UPS characterized by increased mRNA levels of E3 ligases Atrogin-1 and E3-a, deubiquitinating enzyme USP28, increased levels of ubiquitinated proteins and chymotrypsin-like proteasome activity. AET prevented HF-MA in the &#945;2A/&#945;2C ARKO by reducing of UPS activity. In MI model, rats displayed cardiac dysfunction and exercise intolerance with no signs of atrophy. However, Atrogin-1 mRNA and protein levels were increased. Therefore, alterations in Atrogin-1expression might precede atrophy and HF in this model. In conclusion, our data provide evidence for skeletal muscle anti-atrophic effect upon AET in &#945;2A/&#945;2C ARKO that is related, at least in part, to a reduced UPS

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Alguns autores têm demonstrado os benefícios de programas de exercícios para estes pacientes. Objetivos: Avaliar o efeito do exercício aeróbio realizado durante as sessões de hemodiálise na capacidade funcional, no controle pressórico e na qualidade de vida de pacientes com doença renal crônica. Pacientes e métodos: Foram estudados 14 pacientes (10 mulheres e 4 homens), com média de idade de 47,57 ± 12,79 anos, portadores de doença renal crônica sob tratamento hemodialítico por 93,71 ± 43,9 meses. Os pacientes foram avaliados ao início do estudo, após três meses de alongamentos (fase I) e ao final de três meses de treinamento aeróbio (fase II). O treinamento aeróbio foi supervisionado e realizado nas duas horas iniciais da hemodiálise, sendo constituído de aquecimento (15 minutos), condicionamento (30 minutos) e resfriamento (15 minutos). Para análise da capacidade funcional, das médias pressóricas e da qualidade de vida, os pacientes foram submetidos respectivamente ao teste de caminhada de seis minutos, a monitorização ambulatorial da pressão arterial por 24 horas e ao questionário de qualidade de vida SF-36. Para análise estatística foram utilizados o teste t e o teste de Wilcoxon (p <0,05). Resultados: Ao final do período de alongamentos, observamos ligeiro incremento na distância percorrida no teste de caminhada de 504,57 ± 99,09m para 508,71 ± 91,87m, redução da pressão arterial sistólica de 155,36 ± 22,12mmHg para 150,57 ± 18,43mmHg, redução da pressão arterial diastólica de 96,36 ± 12,73mmHg para 94,64 ± 10,5mmHg e aumento em sete das oito dimensões do SF-36. Após três meses de treinamento aeróbio, observamos aumento na distância percorrida no teste de caminhada de 508,71 ± 91,87m para 554,93 ± 105,83m (p <0,05), redução da pressão arterial sistólica de 150,57 ± 18,43mmHg para 143,5 ± 14,7mmHg (p <0,05) e redução da pressão arterial diastólica de 94,64 ± 10,5mmHg para 91,43 ± 9,65mmHg (p <0,05). Do mesmo modo, ao final do período de exercícios, observamos aumento estatisticamente significante das dimensões capacidade funcional, aspectos sociais e saúde mental do SF-36. Conclusão: A realização de exercício aeróbio, durante as sessões de hemodiálise, proporcionou aumento na capacidade funcional, redução dos níveis pressóricos e melhora na qualidade de vida de renais crônicos. / Introduction: Hypertension and cardiovascular complications are highly prevalent in hemodialysis patients, and are associated with the reduction of functional capacity and quality of life and sedentarism. Some authors have demonstrated the benefits of exercise training for hemodialysis patients. Objective: Evaluate the effect of aerobic exercise training during hemodialysis on functional capacity, blood pressure control and quality of life in end-stage renal disease patients. Patients and methods: Fourteen patients (10 women and 4 men), with a mean age of 47.57 ± 12.79 years, receiving hemodialysis therapy for 93.71 ± 43.9 months were evaluated. The patients were evaluated at the beginning of the study, after three months of stretching exercises (phase I) and at the end of three months of aerobic exercise training (phase II). Aerobic exercise training was supervised and performed in the first two hours of hemodialysis, composed of a warm-up (15 minutes), a conditioning (30 minutes) and cool-down (15 minutes). For analysis of the functional capacity, blood pressure and quality of life, the patients underwent respectively sixminute walking test, 24 hour ambulatory blood pressure monitoring and SF-36 quality of life questionnaire. For statistical analysis were used t test and Wilcoxon test (p <0.05). Results: After the stretching period, we observed an increased slightly in the sixminute walking test distance from 504.57 ± 99.09m to 508.71 ± 91.87m, a reduction in systolic blood pressure from 155.36 ± 22.12mmHg to 150.57 ± 18.43mmHg, a reduction in diastolic blood pressure from 96.36 ± 12.73mmHg to 94.64 ± 10.5mmHg and an increased in seven of the eight dimensions of the SF-36 questionnaire. After three months of aerobic exercise training, we observed an increase in the six-minute walking test distance from 508.71 ± 91.87m to 554.93 ± 105.83m (p <0.05), a reduction in systolic blood pressure from 150.57 ± 18.43mmHg to 143.5 ± 14.7mmHg (p <0.05) and reduction in diastolic blood pressure from 94.64 ± 10.5mmHg to 91.43 ± 9.65mmHg (p <0.05). Similarly, at the end of the exercise training period, we observed a significant increase in the physical functioning, social functioning and mental health dimensions of the SF-36. Conclusion: Aerobic exercise training during hemodialysis increased functional capacity, reduced blood pressure levels and improved quality of life in patients with end-stage renal disease.

Em quadros mais avançados da insuficiência cardíaca (IC), além do comprometimento do miocárdio, observa-se uma importante perda de massa muscular esquelética, a qual contribui para o mau prognóstico e orbimortalidade dos pacientes. As espécies reativas de oxigênio (ROS) parecem estar diretamente envolvidas no desenvolvimento e progressão da atrofia muscular em doenças crônico-degenerativas. De fato, já é sabido que a IC está associada ao estresse oxidativo na musculatura esquelética, o qual parece contribuir para o catabolismo proteico culminando em atrofia muscular na síndrome, apesar desta relação de causa e efeito ainda ser pouco investigada. No entanto, as fontes envolvidas na produção exacerbada de ROS na musculatura esquelética em ratos com infarto do miocárdio ainda não foram caracterizadas. Como a NADPH oxidase é um complexo enzimático especializado em produzir ROS, e sabendo que esta família de enzimas pró-oxidantes é ativada for agentes pró-inflamatórios e alguns agonistas de receptores acoplados à proteína G que estão aumentados na IC, na primeira parte do projeto de pesquisa testou-se a hipótese de que as NADPH oxidases estariam hiperativadas nos músculos plantar e sóleo de ratos submetidos ao infarto do miocárdio, contribuindo para um quadro de estresse oxidativo e consequente hiperativação do sistema proteolítico ubiquitina proteassoma (SUP), culminando assim na atrofia deste tecido. Para testar esta hipótese, ratos Wistar foram submetidos à cirurgia de infarto do miocárdio ou Sham e, quatro semanas pós-cirurgias, foram submetidos a oito semanas de tratamento com uma substância inibidora da NADPH oxidase (apocinina) ou placebo. Foram quantificados nos músculos plantar e sóleo: níveis de mRNA de componentes da família Nox da NADPH oxidase presentes no tecido muscular, bem como a atividade desse complexo enzimático; marcadores de estresse oxidativo; atividade de enzimas antioxidantes e concentração total de glutationa; níveis de mRNA de componentes do SUP e atividade do proteassoma; e o trofismo muscular (Subprojeto 1). A segunda parte deste projeto testou a hipótese de que o treinamento físico aeróbico (TFA) previniria a hiperativação das NADPH oxidases na musculatura esquelética de ratos submetidos ao infarto do miocárdio, contribuindo para uma diminuição do quadro de estresse oxidativo e menor ativação do SUP, prevenindo assim a atrofia deste tecido. Para testar esta hipótese, ratos Sham e infartados foram submetidos a oito semanas de TFA ou permaneceram sedentários (Subprojeto 2). As variáveis estudadas foram as mesmas relacionadas ao subprojeto 1. Os resultados do subprojeto 1 demonstraram que o infarto do miocárdio em ratos promove atrofia do músculo plantar desencadeada em parte pela ativação da NADPH oxidase, promovendo uma maior produção de ROS e consequente hiperativação do SUP. Além disso, o infarto do miocárdio promove atrofia do músculo sóleo, a qual também está associada a um aumento dos níveis de ROS e da atividade do proteassoma, porém independente da ativação da NADPH oxidase. Em relação ao subprojeto 2, nossos dados também demonstram que o TFA previne parcialmente a atrofia do músculo plantar de ratos infartados, prevenindo a hiperativação da NADPH oxidase e a hiperativação do SUP induzida pelo infarto do miocárdio. Essa intervenção não farmacológica também previne a atrofia do músculo sóleo dos ratos infartados associada à redução das ROS e à redução da hiperativação do SUP induzida pelo infarto do miocárdio, porém de forma independente da atividade do complexo enzimático NADPH oxidase. Dessa forma, concluímos que a NADPH oxidase está envolvida de maneira músculo-específica com a produção de ROS levando a ativação do SUP e à atrofia muscular associada ao infarto crônico do miocárdio. O TFA é capaz de prevenir a atrofia muscular esquelética induzida pelo infarto do miocárdio associada a redução das ROS em ambos os músculos estudados. No musculo plantar, esta resposta esta relacionada a uma redução na hiperativação do complexo enzimático NADPH oxidase, ressaltando a contribuição desse complexo para a geração de ROS em músculos glicolíticos de ratos infartados. O TFA consiste em importante ferramenta não farmacológica agindo na homeostase redox e proteica no musculo esquelético de ratos infartados / Although heart failure (HF) is a syndrome of cardiac origin, it promotes significant skeletal muscle atrophy in more advanced stages, which contributes to poor prognosis and increased mortality rate. Reactive oxygen species (ROS) seem to be directly involved in the development and progression of muscle atrophy in chronic degenerative diseases. In fact, HF is associated with skeletal muscle oxidative stress, which seems to contribute to protein catabolism and muscle atrophy. However, it is important to highlight that the sources involved in the exacerbated skeletal muscle ROS production in HF have not been characterized yet. NADPH oxidase enzyme complex is an important source of ROS production activated by proinflammatory cytokines and some G-protein-coupled receptors, which are increased in HF. Therefore, in the first part of the thesis, we tested whether NADPH oxidases would be overactivated in plantaris and soleus muscles of rats submitted to myocardial infarction, thus contributing to oxidative stress and consequent ubiquitin proteasome proteolytic system (UPS) hyperactivation, ultimately leading to muscle atrophy. To test this hypothesis, Wistar rats underwent myocardial infarction or Sham surgery and, four weeks post-surgery, rats underwent eight weeks of treatment with an NADPH oxidase inhibitor (apocynin) or placebo. It was quantified in plantaris and soleus muscles: mRNA levels of skeletal muscle-NOX family, as well as NADPH oxidase activity; oxidative stress markers; antioxidant enzymes activity and total glutathione concentration; mRNA levels of UPS components and proteasome activity; and muscle trophicity (Subproject 1). In the second part of the thesis we tested whether aerobic exercise training (AET) would prevent NADPH oxidases overactivity in plantaris and soleus muscles of rats submitted to myocardial infarction, thus decreasing oxidative stress and UPS hyperactivation, preventing skeletal muscle atrophy. To test this hypothesis, Sham and infarcted rats underwent eight weeks of AET or remained sedentary (Subproject 2). The variables studied were the same as in Subproject 1. The results of the subproject 1 demonstrated that myocardial infarction in rats induces plantaris muscle atrophy triggered in part by overactivation of NADPH oxidase promoting increased ROS production paralleled by UPS hyperactivation. Moreover, myocardial infarction induced soleus muscle atrophy, which was also associated with increased ROS levels and proteasome overactivity, but independently of NADPH oxidase activation. Regarding the subproject 2, our data showed that AET partially prevented plantaris muscle atrophy in infarcted rats, preventing myocardial infarction-induced NADPH oxidase hyperactivation and UPS hyperactivation. AET also prevented soleus muscle atrophy in infarcted rats, which was associated with a ROS levels reduction and prevention of myocardial infarction-induced UPS hyperactivation, but independently of NADPH oxidase activity. Collectively, our data give support for the involvement of NADPH oxidase as a source of ROS production leading to UPS activation and skeletal muscle atrophy associated with chronic myocardial infarction, however this occurs in a muscle specific pattern. AET prevents myocardial infarction-induced skeletal muscle atrophy and exacerbated ROS levels in both plantaris and soleus muscles. In plantaris muscle, this response is related to a prevention of NADPH oxidase hyperactivation, highlighting the contribution of this enzyme complex to ROS production in glycolytic muscles of infarcted rats. Finally, AET is an important nonpharmacologic tool acting in skeletal muscle redox and protein homeostasis of infarcted rats

Evidências na literatura demonstraram que o aumento da adiposidade confere maior suscetibilidade ao desenvolvimento de diabetes tipo 2, pois o tecido adiposo branco (TAB) atua na regulação da homeostasia energética e da sensibilidade à insulina através da sua atividade endócrina e de interações com reguladores neuroendócrinos. O treinamento físico aeróbio tem sido fortemente recomendado para a prevenção e tratamento do diabetes tipo 2, pois promove adaptações no metabolismo energético que contribuem diretamente para a melhora da resposta glicêmica e para o controle de peso corporal. Embora esteja claro na literatura o papel do treinamento físico contra o desenvolvimento de distúrbios no metabolismo da glicose e obesidade, uma lacuna de conhecimento ainda existe quando buscamos informações a respeito da participação metabólica do TAB na prevenção do diabetes tipo 2 através do treinamento físico aeróbio. Dessa forma, o presente estudo teve como objetivo testar a hipótese de que o efeito protetor do treinamento físico contra o desenvolvimento de diabetes tipo 2 é mediado por adaptações funcionais do TAB. Para isso, foram utilizados camundongos alimentados com dieta normocalórica e de cafeteria submetidos ou não ao treinamento físico aeróbio. O treinamento físico aeróbio foi eficaz para a prevenção do diabetes tipo 2, e essa resposta foi associada à menor adiposidade corporal resultante do aumento da lipólise e da capacidade oxidativa do TAB induzido pela maior ativação via da AMPK/ACC / Evidence in the literature have shown that increased adiposity confers greater susceptibility to developing type 2 diabetes and white adipose tissue (WAT) acts in the regulation of energy homeostasis and insulin sensibility through its endocrine activity and interaction with neuroendocrine regulators. Aerobic physical training has been strongly recommended for the prevention and treatment of type 2 diabetes because it promotes adaptations in the energy metabolism that contribute directly to the improvement of glycemic metabolism and body weight control. Although it is clear in the literature the role of physical training against the development of disturbances in the glucose metabolism and obesity, the role of WAT to prevent type 2 diabetes through physical training was poorly investigated. Thus, the present study aimed to test the hypothesis that the protective effect of physical training against the development of type 2 diabetes is mediated by functional adaptations of WAT. For this, we used mice fed with control or cafeteria diet and submitted or not to aerobic physical training. The physical training was effective for the prevention of type 2 diabetes, and this response was associated with lower body fat due to increased lipolysis and oxidative capacity of WAT induced by the activation of AMPK/ACC