Universiẗat, Diss., 2001--Osnabrück.

Universiẗat, Diss., 2004--Kiel.

Universiẗat, Diss., 2001--Kiel.

Techn. Universiẗat, Diss., 2004--Darmstadt.

Universiẗat, Diss., 2004--Jena.

Techn. Universiẗat, Diss., 2005--Berlin.

Techn. Universiẗat, Diss., 2005--Darmstadt.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem Zusammenhang zwischen Eisenstoffwechsel, Adipositas, Metabolischem Syndrom und dem Inflammationsprozess peripherer Nerven. Die periphere Neuropathie ist eine Erkrankung, die sich im Rahmen von Stoffwechselentgleisungen entwickeln kann. Bekannt ist der Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und dem Auftreten der peripheren Neuropathie. Bislang gibt es nur wenige Studien, die den Zusammenhang zwischen der peripheren Neuropathie und anderen Stoffwechselsituationen untersuchten. Wir haben uns mit dem gleichzeitigen Auftreten der Adipositas, des MetS und der peripheren Neuropathie beschäftigt. Dabei wurde der Einfluss des Eisenstoffwechsels in diesem Zusammenhang genauer betrachtet. In dieser Studie konnte am Mausmodell gezeigt werden, dass eine Degeneration der Nervenfasern an peripheren Nerven der Fußsohle und des Nervus ischiadicus durch Eisenmangel gefördert wird. Hingegen konnte ein durch exogene Eisenaufnahme entstandener erhöhter Eisengehalt diesen degenerativen Prozess verlangsamen. Unsere Untersuchungen konnten periphere Nervenschäden aufzeigen, wobei es vor allem zu einer Gewebsdegeneration distaler Axone kam. Vermutlich stellt die umgebende Entzündungsreaktion, die wir anhand der hohen Anzahl von Monozyten und autokriner Zytokine detektierten, einen ausschlaggebenden Faktor im Pathomechanismus der peripheren Neuropathie dar. TNF-α wird von den Entzündungszellen oder von Zellen im Fettgewebe sezerniert, die zu Veränderungen an der Blut-Nervenschranke führen. Dadurch kann es zu schädigenden Effekten im Nervengewebe kommen. Außerdem kann TNF-α als Entzündungsmediator weitere immunkompetente Zellen, wie Leukozyten, Makrophagen oder T- Zellen anlocken, die in das Endoneurium eindringen (Baum et al., 2016). Es konnte festgestellt werden, dass die Ausschüttung proinflammatorischer Mediatoren an peripheren Nerven auch ohne gleichzeitigem Auftreten einer Hyperglykämie induziert wird. Des Weiteren sahen wir, dass dieser Pathomechanismus durch freies Eisen beeinflusst werden kann. Bei den ob/ob-Mäusen, die eine Mangeleisendiät bekamen, konnte eine gesteigerte Anzahl proinflammatorischer Zellen, sowie eine vermehrte Expression des TNF-α-Proteins nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis lässt uns auf einen proinflammatorischen Einfluss durch Eisenmangel schließen. Ein genauer Zusammenhang dieses Effekts zwischen Eisenmangel und Adipositas bzw. MetS ist noch unklar. Bemerkenswerterweise zeigen neueste Studien, dass Adipositas einen modulierenden Effekt auf den Eisengehalt von Adipozytenmakrophagen und der Ausschüttung von Gewebseisen hat (Orr et al., 2014). Eine hochkalorische Diät erhöhte die absolute Makrophagenzahl im Fettgewebe. Dieser Anstieg konnte vor allem bei geringem Eisengehalt nachgewiesen werden. Eine verminderte Genexpression antiinflammatorischer Faktoren und eine verstärkte Expression proinflammatorischer Mediatoren konnte bei mangelndem Eisen aufgezeigt werden (Orr et al., 2014). Ein gestörter Eisenstoffwechsel bei Makrophagen mit hohem Eisengehalt war mit einer Eisenüberladung in Adipozyten und einem Eisenmangel in der Leber verbunden. Mit zunehmender Eisenkonzentration wurden weniger entzündungsstimulierende Signale durch Makrophagen gesendet. Die Produktion und Sekretion proinflammatorischer Zytokine waren in Gegenwart von Eisen vermindert (Gan et al., 2017). In der Pathologie der peripheren Neuropathie und der modulatorischen Rolle des Eisenstoffwechsels ließ sich kein Zusammenhang zum Blutglukosespiegel herstellen. In unserer Studie konnte auch ohne Vorliegen einer Hyperglykämie eine Inflammation an peripheren Nerven beobachtet werden. Eine chronische Inflammation des Fettgewebes geht mit einer gestörten Signalübertragung des Insulinhaushaltes und einem kompromittierten Triglyzeridspeicher einher (O’Brien et al., 2017). Wir konnten aufzeigen, dass der Funktionsverlust peripherer Nerven bei länger anhaltendem Eisenmangel ausgeprägter ist als bei einer Eisenüberladung. Der Einfluss des Eisenstoffwechsels im peripheren Nervensystem ist noch relativ unklar und wenig beschrieben. Für uns ist es wichtig, die Rolle des Eisens im Entstehungsprozess der peripheren Neuropathie näher zu beleuchten, um adäquate Behandlungsstrategien beim Menschen entwickeln zu können. Um Langzeiteffekte aufzeigen zu können, waren 4 Monate des Experiments nicht ausreichend. Um jedoch Therapiestrategien zur Behandlung von Nervenschädigungen bzw. -entzündungen entwickeln zu können, wären Langzeituntersuchungen über die Wirkung des Eisenstoffwechsels auf Adipositas und MetS wichtig.:Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 1.1. Adipositas 1.2. Metabolisches Syndrom 1.3. Periphere Neuropathie 1.4. Eisen 1.4.1. Eisen und Adipositas 1.4.2. Eisen und oxidativer Stress 1.4.3. Eisen und neurodegenerative Erkrankungen 2. Ziel der Arbeit 3. Material/Methoden 4. Publikation 5. Zusammenfassung 6. Literaturverzeichnis 7. Anhang 7.1. Tabellenverzeichnis 7.2. Abbildungsverzeichnis 8. Darstellung des eigenen Beitrags 9. Erklärung über die eigene Abfassung der Arbeit 10. Lebenslauf 11. Danksagung

Die Anwendung von körperfremden Materialien zur Behandlung verschiedenster Krankheitsbilder, wie zum Beispiel als Zahnersatz oder Knochenstabilisierung, ist seit Jahrtausenden fester Bestandteil in der Medizin. Während damals hauptsächlich stabile Materialien genutzt wurden, die möglichst wenig mit dem menschlichen Körper interagieren, wird heutzutage ein anderer Ansatz verfolgt. Intelligente Materialien können nicht nur passiv die Heilung unterstützen, sondern aktiv zu ihr beitragen. Ein berühmtes Beispiel hierfür ist das Formgedächtnismaterial Nitinol, das in Stents zur Behandlung verengter Arterien eingesetzt wird. Diese Arbeit beschäftigt sich mit Eisen-Palladium, einem neuen Formgedächtnismaterial, bei dem der Effekt nicht wie bei Nitinol über eine Temperaturänderung sondern durch ein äußeres Magnetfeld induziert wird. Da man somit körpertemperaturbedingte Restriktionen in biomedizinischen Anwendungen umgehen kann, birgt Eisen-Palladium ein hohes Potential für Drug-Delivery Systeme oder mikromechanische Pumpen. Da eine optimale Verträglichkeit des Materials mit seiner biologischen Umgebung absolut unabdingbar ist, untersucht diese Arbeit verschiedene Möglichkeiten, die Oberfläche zu modifizieren und somit die Adhäsion biologischer Zellen zu unterstützen. Zu diesem Zweck wurden das Peptid RGD als spezifische Zelladhäsionssequenz, ein Plasmapolymer auf L-Lysin Basis als unspezifische Beschichtung und die Nanostrukturierung der Eisen-Palladium Oberfläche durch Glanzwinkeldeposition untersucht. Die verwendeten Methoden beinhalten Immunofluoreszenztests zur Quantifizierung der fokalen Kontakte zwischen Zellen und Material, theoretische Dichtefunktionaltheorie Rechnungen, sowie Kontraktilitätsmessungen mittels eines selbst entwickelten Biegebalkenaufbaus. Somit gelingt es in dieser Arbeit, die gegenseitigen Beziehungen des Materials mit der jeweiligen Oberflächenmodifikation mit den lebenden Zellen aus verschiedenen Blickwinkeln zu analysieren. Durch eine Kombination aus experimentellen und theoretischen Methoden werden die Stärken und Schwächen der einzelnen Funktionalisierungsmethoden beleuchtet und die Bildung fokaler Kontakte für eine verbesserte Zelladhäsion wird maßgeblich verbessert.

Eisen-Palladium-Legierungen sind besonders interessante Funktionsmaterialien, die vielfältige physikalische Eigenschaften besitzen, wie z. B. einen thermischen und magnetischen Formgedächtniseffekt sowie pseudoelastisches und pseudoplastisches Verhalten. In der Zusammensetzung Fe7Pd3 weist dieses Materialsystem zudem Biokompatibilität und eine hohe Duktilität auf, weshalb sich diese Legierung als Material für Implantate oder Aktuatoren im medizinischen Bereich eignet. Der magnetfeldinduzierte Formgedächtniseffekt wird in Fe7Pd3 ausschließlich in einer verzwillingten, kubisch-tetragonalen, martensitischen Struktur beobachtet und hängt von der Beweglichkeit der Zwillingsgrenzen im Material und der magnetischen Anisotropieenergie ab. Mit dem Ziel, Informationen über die Entstehung und das Verhalten von Zwillingsstrukturen an der Probenoberfläche und im Probeninneren zu gewinnen, befasst sich diese Arbeit mit den mechanischen Eigenschaften von freistehenden einkristallinartigen Fe7Pd3-Dünnschichten mit 500 nm Dicke. Bei Dehnungsexperimenten kann der spannungsinduzierte martensitische Phasenübergang in freistehenden Fe7Pd3-Dünnschichten in-situ mit Elektronenmikroskopie beobachtet werden. Während der Dehnung der Proben kann bei diesen Messungen außerdem die spannungsinduzierte Bewegung von Zwillingsstrukturen nachgewiesen werden. Die Beweglichkeit der Zwillingsgrenzen in den Proben wird zudem mit einem Aufbau zur Detektion akustischer Emissionen während Nanoindentations-Messungen untersucht. Bei diesen Messungen kann die spannungsinduzierte abrupte Bewegung von Zwillingsgrenzen festgehalten werden. Hierbei zeigt sich, dass diese in polykristallinen Fe7Pd3-Volumenproben unter Spannung in Bewegung versetzt werden, wohingegen dieses Verhalten in freistehenden Dünnschichten nicht nachgewiesen werden kann. Mit Dehnungsexperimenten und Nanoindentations-Messungen wird zusätzlich der Elastizitätsmodul der Proben bestimmt, der stark von der globalen bzw. lokalen Probenmorphologie beeinflusst wird und 2,2-8,3 GPa bzw. 3,5-10,2 GPa beträgt. Des Weiteren wird die mit Stoßwellen induzierte martensitische Umwandlung untersucht, indem die Ergebnissen von Molekulardynamik-Simulationen ausgewertet werden. Hierbei wird festgestellt, dass diese Behandlung, je nach Oberflächenmorphologie der Probe, eine Transformation zu einzelvariantem oder multivariantem Martensit induziert. Um die Qualität der Probenoberflächen zu verbessern, erfolgt zudem eine systematische Untersuchung des verwendeten Herstellungsverfahrens von Fe7Pd3-Dünnschichten.