La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa, progresiva y compleja que fue descrita por primera vez hace más de 100 años. Está considerada dentro del grupo de las demencias, siendo de estas la más frecuente (López-Pousa et al., 1999). Clínicamente la enfermedad se presenta con la pérdida progresiva de la memoria de corto alcance y a medida que avanza se produce la pérdida de la memoria de larga duración y el pensamiento abstracto. En la etapa más tardía de la enfermedad los pacientes se vuelven confusos y pierden la orientación del lugar y del tiempo. Estas manifestaciones clínicas son el resultado de una serie de cambios moleculares que se producen en el cerebro del paciente, relacionados con varias alteraciones histopatológicas que incluyen dos lesiones principales, las placas seniles extraneuronales y los ovillos neurofibrilares (ONF) (Selkoe, 2001). Se produce una degeneración de las neuronas involucradas en los procesos de la memoria, que incluye la muerte selectiva de algunas células nerviosas, la pérdida de sinapsis y la disminución en los niveles de determinados neurotransmisores (DeKosky and Scheff, 1990; Scheff et al., 1991; Masliah et al., 2001).En el estudio patológico de los cerebros de los pacientes de la EA podemos observar un tamaño medio más pequeño que el de las personas sanas, atrofia cortical simétrica con afectación de todos los lóbulos, atrofia del lóbulo temporal medio y afectación de las áreas de asociación con respecto a las áreas motoras y sensoriales (Hof et al., 1990). Las estructuras subcorticales se hallan normalmente conservadas, excepto la amígdala que se encuentra gravemente afectada.Desde el descubrimiento de la EA y hasta nuestros días muchos han sido las investigaciones realizadas con el objetivo de comprender el proceso de esta enfermedad; así como en la búsqueda de un tratamiento efectivo para cortar el curso de la misma. Si bien es cierto que mucho se ha avanzado en la comprensión bioquímica, molecular y clínica de la EA, mejorando en un alto grado la calidad de vida de los pacientes, no se ha podido encontrar un tratamiento que sea lo suficientemente efectivo para parar el avance progresivo de esta patología.En los últimos años ha tomado fuerza el tratamiento de la enfermedad mediante técnicas de intervención conductual que pueden afectar beneficiosamente la salud cerebral y general del organismo, como el ejercicio físico (EF) y el enriquecimiento ambiental. Para empezar, diversos estudios en modelos animales revelan las ventajas del EF sobre la salud y la función cerebral, muestran los efectos beneficiosos del inicio temprano de acceso a corto o largo plazo a una rueda de actividad, reduciendo el desarrollo de déficit cognoscitivos. Además, el EF también puede actuar sobre las afectaciones conductuales que afectan al enfermo de Alzheimer, como la ansiedad, la emotividad y los aspectos motoresPor lo que respecta al enriquecimiento ambiental, se trata en incrementar la estimulación y proporcionar oportunidades más ricas y variadas de interacción con el entorno social y físico del paciente. En este estudio hemos utilizado el tratamiento de EF y el tratamiento con melatonina, un potente antioxidante, teniendo a la vista una serie de objetivos marcados de antemano, y que podríamos clasificar en un Objetivo General y seis Objetivos Específicos, detallados a continuación:A) OBJETIVO GENERAL:Determinar el valor preventivo y/o terapéutico del ejercicio físico voluntario en la enfermedad de Alzheimer, mediante su aplicación en el modelo de ratón tripletransgénico 3xTg-AD.B) OBJETIVOS ESPECÍFICOS:1- Caracterizar las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.2- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.3- Determinar el estado de estrés oxidativo cerebral del ratón 3xTg-AD y el efecto del ejercicio físico voluntario sobre éste.4- Determinar el valor terapéutico de la melatonina así como su combinación con el ejercicio físico en etapas avanzadas de la enfermedad en el ratón macho 3xTg-AD.5- Determinar variaciones de proteínas neuronales relacionadas con los mecanismos cognitivos en la enfermedad de Alzheimer y con el ejercicio físico en el ratón 3xTg-AD.6- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen por el déficit de las hormonas femeninas en el ratón hembra 3xTg-AD.

Adolescence is a critical developmental period in which the brain emerges from an immature state to adulthood. This process of brain development is associated to greater cognitive capacity but also to altered emotional behaviour, such as anxiety and depressive symptoms; as well as increased sensation-seeking and risk taking behaviour. The proper development of brain and behaviour into adulthood can be negatively affected by external factors such as drug abuse and environmental conditions. This work consists firstly on, studying the impact of binge ethanol, 3, 4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and its combination in adolescent mice. Secondly, study the consequences of early-life stressful experiences (social isolation) into adulthood. Main results obtained from the first objective are that the combination of binge ethanol and MDMA induces emotional-like alterations. These alterations can be prevented by antidepressant treatment. In addition, MDMA induces memory impairments that may be associated to oxidative damage to specific proteins in the hippocampus. Neuroinflammation is also present after MDMA treatment, but not after binge ethanol treatment, in mice striatum. Metabolomic studies indicate that brain metabolism is altered after binge ethanol, MDMA or its combination. Even though these are only preliminary results, these alterations might be due to an imbalance in tryptophan metabolism. Regarding the second objective, our findings indicate that social isolation during adolescence induces an altered response to novel and stressful situations. These alterations are probably due to altered HPA axis activity. / L'adolescència és un període crític en el desenvolupament de l’individu en el qual el cervell va d’un estat immadur a l’edat adulta. Aquest procés va acompanyat d’una elevada capacitat cognitiva però també de freqüents alteracions de tipus emocional, com l’ansietat o els símptomes depressius, així com la cerca de sensacions de risc. Un bon desenvolupament del cervell i del comportament es pot veure negativament afectat per factors externs com són l’abús de drogues i les condicions ambientals desfavorables. Aquest projecte consisteix en primer lloc, a estudiar l'impacte de l’alcohol en excés, la 3, 4-Metilendioximetamfetamina (MDMA) i la seva combinació en ratolins adolescents. En segon lloc, estudiar les conseqüències en l’edat adulta d’experiències estressants durant l’adolescència. Els principals resultats obtinguts referents al primer objectiu són que la combinació d'alcohol en excés i MDMA provoca alteracions de tipus emocional. Aquestes alteracions poden ser previngudes pel tractament amb antidepressius. A més, la MDMA indueix un deteriorament de la memòria que pot estar associada amb el dany oxidatiu a proteïnes específiques de l'hipocamp. També s’ha observat una resposta neuroinflamatòria en el cos estriat dels ratolins després del tractament amb MDMA, però no després del tractament amb etanol en excés. Finalment, estudis de metabolòmica indiquen que el metabolisme cerebral es veu alterat després de l’alcohol en excés, la MDMA o la seva combinació. Tot i que només són resultats preliminars, aquestes alteracions poden ser conseqüència d'un desequilibri en el metabolisme del triptòfan. Referent al segon objectiu, els nostres resultats indiquen que l'aïllament social durant l’adolescència indueix una resposta alterada a situacions novelles i estressants. Aquestes respostes anormals són probablement conseqüència d’alteracions en l’activitat de l’eix HPA.