La malaltia d'Alzheimer (MA) representa avui la forma més comuna de demència en la població envellida. Malgrat fa 100 anys que va ser descoberta, encara avui no existeix cap tractament preventiu i/o curatiu ni cap agent de diagnostic que permeti valorar quantitativament l'evolució d'aquesta malaltia. L'objectiu en el que s'emmarca aquest treball és contribuir a aportar solucions al problema de la manca d'agents terapèutics i de diagnosi, unívocs i rigorosos, per a la MA. Des del camp de la química bioinorgànica és fàcil fixar-se en l'excessiva concentració d'ions Zn(II) i Cu(II) en els cervells de malalts de MA, plantejar-se la seva utilització com a dianes terapèutiques i, en conseqüència, cercar agents quelants que evitin la formació de plaques senils o hi contribueixin a la seva redissolució. Inspirats en la tioflavina-T (ThT), un agent de tinció tradicional d'agregats amiloides, s'ha dissenyat un esquelet molecular amb propietats intercaladores i quelants. L'utilització de tècniques in silico ha estat un procés cabdal per a la cerca de molècules comercials que contenen l'esquelet molecular anteriorment esmentat i la posterior selecció dels millors candidats en base als següents requeriments: (a) potencialment antioxidant, (b) facilitat de iodació a fi d'utilitzar-les per a fins de diagnòstic (c) cumpliment de determinades propietats farmacocinètiques que estableixin el seu possible ús com a fàrmac (d) hidrofobicitat adequada per travessar la BBB. Com a resultat d'aquest procés s'han seleccionat tres candidats per a realitzar el posterior treball experimental 2-(2-hidroxifenil)benzoxazol (HBX), 2-(2-hidroxifenil)benzotiazol (HBT) i 2-(2-aminofenil)-1H-benzimidazol (BM).Els compostos seleccionats han estat exitosament iodats, obtenint-se HBXI, HBTI i BMI. Les constants de formació dels complexos amb Cu(II) i Zn(II) juntament amb experiments de turbidimetria han confirmat que són lligands adequats per a segrestar els ions metàl·lics enllaçats al pèptid Ab. D'altra banda, els canvis que experimenten les propietats òptiques dels compostos HBX, HBT i dels seus anàlegs iodats en presència de fibres amiloides és una prova de la seva interacció mútua. En base a aquests resultats in vitro, l'aplicació d'aquests compostos en teràpia i diagnòstic de la MA mereix una atenció especial, la qual cosa ens han portat a iniciar una sèrie d'assajos in vivo amb ratolins transgènics malalts d'Alzheimer.Si bé la ThT és l'agent de tinció tradicional de fibres amiloides i ha inspirat el disseny dels lligands quelants en aquest treball, encara avui es desconeix com interacciona a nivell molecular el seu catió amb les fibres. Així la darrera part del treball ha estat contribuir en aquest coneixement determinant l'estructura cristal·lina del catió ThT+ i s'han realitzat estudis teòrics per determinar la posició i l'orientació més probables que estableix el catió ThT+ en el sí de les fibres Ab així com les interaccions que regeixen el procés d'incorporació. / Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia among older people. Although the etiology of AD is still poorly understood, the pathology is known and has been caracterized for over 100 years since Alois Alzheimer first described "a peculiar disease of cerebral cortex". Despite tremendous research efforts, current treatment as well as diagnostic options for AD are limited, consequently there is a need for the development of new effective therapies and biomarkers for the earlier detection in vivo of this disease.The mounting evidence supporting the role(s) of metal ions in the pathology of AD has rendered metal-ion chelation therapy a promising treatment strategy. Appropiate chelators can be designed to potentially disrupt amyloid-beta (Ab) pathology. Inspired by the traditional dye Thioflavin-T, we have designed new multifunctional molecules, which contain both amyloid-binding and metal chelating properties. In silico techniques have enabled us to identify commercial compounds that enclose the designed molecular framework, include potential antioxidant properties, facilitate iodine-labelled derivatives and can be permeable through the blood-brain barrier. The chelating properties of the selected compounds, 2-(2-hydroxyphenyl)benzoxazole (HBX), 2-(2-hydroxyphenyl)benzothiazole (HBT) and 2-(2-aminophenyl)-1H-benzimidazole (BM), and corresponding iodinated derivatives, HBXI, HBTI and BMI, towards copper(II) and zinc(II) have been examined in the solid phase and in solution. The calculated stability constants for the ML2 complexes evidence that HBXI, HBTI and BMI can be efficient chelators for sequestering the Cu(II) and Zn(II) metal ions that are present in soluble Ab peptide forms, and this result was also confirmed by Ab aggregation turbidimetry assays, especially in the case of Cu(II). Finally, the fluorescence measurements on HBX, HBT, BM and corresponding iodinated derivatives, together with fluorescence microscopy studies on two types of pre-grown fibrils, have shown that HBX and HBT compounds could behave as potential markers for the presence of amyloid fibrils whereas HBXI and HBTI may be especially suitable for radioisotopic detection of Ab deposits. Overall, these preliminary findings are evidence of the potential of thioflavin-based intercalation compounds with integrated metal chelating properties as candidates for targeting Alzheimer's amyloidogenesis. Studies on the understanding of the binding of the ThT+ cation to amyloid fibrils and on the suitability of the above compounds to cross the BBB in transgenic mice are now in progress.

Aquest estudi ha avaluat la relació entre l’exposició oral a l’alumini (Al) administrat a diferents dosis i durant diferents períodes de temps, i la malaltia d’Alzheimer a nivell conductual, cognitiu, neural i bioquímic en dos poblacions de ratolins amb diferent vulnerabilitat genètica per desenvolupar la malaltia d’Alzheimer. Els resultats d’aquest treball permeten concloure que l’exposició a l’Al genera efectes en totes les àrees estudiades. A nivell conductual, l’exposició al metall augmenta l’ansietat i l’activitat en els grups tractats amb alumini. A nivell cognitiu genera dèficits, sobretot en la població de ratolins susceptible genèticament per desenvolupar signes de la malaltia d’Alzheimer. Finalment, efectes del metall són observats a nivell neural ja que afecta la proliferació cel•lular i a nivell bioquímic donat que les exposicions perllongades a l’Al augmenten els nivells del pèptid β-amiloide 1-42. Aquest fet és important, ja que l’agregació d’aquest pèptid és un eix central de la malaltia d’Alzheimer. / In this study we evaluated the relationship between oral exposure to aluminum (Al) administered at different doses and for different periods of time and Alzheimer's disease at behavioral, cognitive, biochemical and neural domains in two populations of mice with different genetic vulnerability to develop Alzheimer's disease. The findings of this study indicated that the exposure to Al induced effects in all the domains studied. First at behavioral level, since exposure to aluminum increased anxiety and activity in the groups exposed. Second, at the cognitive level as exposure to Al generated learning deficits, particularly in genetically susceptible mice population. Finally, some effects of the metal exposure were observed in the neurogenic response at the level of cellular proliferation and at the biochemical level, where exposure to Al during long periods of time increased the levels of β-amyloid 1-42 peptide. This is important because the aggregation of this peptide is postulated as a central event in the pathogenesis of Alzheimer's disease.

EN CASTELLANO:La confabulación es un síntoma clínico que aparece espontáneamente o elicitada por preguntas. Ha sido poco estudiada en la demencia de Alzheimer y además con resultados discordantes. En este trabajo se explora la confabulación espontánea y provocada y se examinan sus relaciones con los procesos mnésicos, semánticoconceptuales, ejecutivos y el funcionamiento cognitivo general con objeto de aportar más información empírica, aclarar si está presente o no, si hay uno o varios tipos deconfabulación, la intensidad y el contenido de la misma, cuáles son las preguntas más propicias para hacerlas emerger y la relación que presenta con procesos cognitivos que permita proponer mecanismos explicativos de la misma. Para ello, se amplió el tamaño de muestra de los estudios previos y se realizaron análisis por subgrupos de pacientes.Participaron 33 personas diagnosticadas de demencia de Alzheimer en fase leve y 37 sindemencia, entre 65 y 85 años de edad. Se utilizó una entrevista de confabulación espontánea; una adaptación en español de la entrevista de confabulación provocada de Dalla Barba; una adaptación en español de la prueba de recuerdo libre/facilitado de Grober y Buschke; dos pruebas semántico-conceptuales: una de verificación de enunciados semánticos y otra de clasificación de categorías; la versión en español de la escala de demencia de Mattis con especial mención a dos subescalas de funcionamiento ejecutivo: la iniciación-perseveración y la conceptualización; y una adaptación en español de la escala de anosognosia de Bisiach y cols. Los dos grupos no se diferenciaron en cuanto al sexo y escolaridad, y las diferencias estadísticas en cuanto a la edad no fueron clínicamente relevantes. En promedio, los participantes con demencia de Alzheimer se situaron por debajo de los puntos de corte de los participantes sanos en la mayoría de las medidas obtenidas. Sólo un tercio no presentó confabulaciones espontáneas. A mayor puntuación de confabulación espontánea mayor número de falsos positivos y menor capacidad ejecutiva de conceptualización. Los pacientes hicieron alrededor de un 14% de confabulaciones provocadas, 4 veces más que los participantes sin demencia. Todos presentaron un síndrome amnésico clásico franco con una alteración tanto de los procesos mnésicos de codificación como de recuperación. El 64% se consideraron confabuladores provocados leves. Las confabulaciones provocadas predominaron en las preguntas específicas de la memoria episódica, sobre todo en los confabuladores provocados.Sólo 2 presentaron confabulaciones provocadas de contenido implausible.Paradójicamente, los confabuladores provocados obtuvieron un mejor rendimiento en la prueba de verificación de enunciados semánticos y en la escala de demencia de Mattis.También tenían una tendencia a presentar mejores resultados en la prueba de iniciación-perseveración que los no confabuladores. Aunque los confabuladores provocados no hicieron más intrusiones en la prueba de memoria que los no confabuladores, apareció una relación entre la confabulación provocada y las intrusiones pero sólo del recuerdo facilitado diferido. No en todos los que produjeron confabulaciones provocadas se observó confabulación espontánea. Los resultados de la investigación permiten concluir que los dos tipos de confabulación son diferentes por presentar procesos neurocognitivos diferenciados. En la demencia de Alzheimer en fase leve, tanto en la génesis de la confabulación provocada como en la génesis de la confabulación espontánea, no puede confirmarse un rol específico y único de los procesos de recuperación mnésicos y no puede excluirse el rol que juega la alteración de los procesos mnésicos de codificación y de consolidación. Estos resultados avalarían las hipótesis de una alteración ejecutiva y del proceso mnésico de verificación en la confabulación espontánea. No permiten apoyar las hipótesis de una alteración ejecutiva o global en la confabulación provocada. Por otro lado, no podemos seguir considerando como sinónimos a la confabulación provocada y a las intrusiones mnésicas. / Confabulation is a clinical symptom occurring spontaneous or elicited by questions.Confabulation has been the subject of limited investigation in Alzheimer's dementia. The aim of this study was to explore the frequency and intensity of spontaneous and provoked confabulations and to examine its relationship with memory, executive functions and global cognition. 33 elderly subjects with mild Alzheimer's dementia and 37 elderly without dementia between 65 to 85 years of age entered the study. We used an interview of spontaneous confabulations, the Spanish version of Dalla Barba provoked confabulation's interview, the Spanish version of Grober and Buschke memory test, two test of semantic memory, the Spanish version of the Mattis dementia rating scale with particular emphasis on the two subscales of executive function and the Bisiach et al.'s anosognosia scale. Thirty tree percent of the Alzheimer's dementia patients did not submit spontaneous confabulation. A higher score of spontaneous confabulation largest number of false alarms in memory and less ability of conceptualization. Patients with Alzheimer's dementia made about 14% provoked confabulations. Sixty-four percent of the Alzheimer's dementia patients were considered mild confabulators. All patients with Alzheimer's disease presented a classic amnesic syndrome. Paradoxically, the confabulators group obtained better performance in the conceptual semantic memory task and in the Mattis dementia rating scale total score. Confabulators and non confabulators did not statistically differ regarding intrusions in the various aspects of cued recall. However, when the two were considered continuous variables, provoked confabulations were significantly related to intrusions in delayed cued recall. They also had a trend towards better executive abilities on the initiation/perseveration subscale than non confabulators. In conclusion, in mild Alzheimer's dementia, provoked confabulations are frequent but mild in intensity.These results support the hypothesis of executive dysfunction in spontaneous confabulation but do not support the hypothesis of executive dysfunction or global cognitive impairment in provoked confabulations. The absence of a stable statistical relationship between provoked confabulations and intrusions using different methods evidence that provoked confabulations and intrusion only share some common neurocognitive mechanisms.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa, progresiva y compleja que fue descrita por primera vez hace más de 100 años. Está considerada dentro del grupo de las demencias, siendo de estas la más frecuente (López-Pousa et al., 1999). Clínicamente la enfermedad se presenta con la pérdida progresiva de la memoria de corto alcance y a medida que avanza se produce la pérdida de la memoria de larga duración y el pensamiento abstracto. En la etapa más tardía de la enfermedad los pacientes se vuelven confusos y pierden la orientación del lugar y del tiempo. Estas manifestaciones clínicas son el resultado de una serie de cambios moleculares que se producen en el cerebro del paciente, relacionados con varias alteraciones histopatológicas que incluyen dos lesiones principales, las placas seniles extraneuronales y los ovillos neurofibrilares (ONF) (Selkoe, 2001). Se produce una degeneración de las neuronas involucradas en los procesos de la memoria, que incluye la muerte selectiva de algunas células nerviosas, la pérdida de sinapsis y la disminución en los niveles de determinados neurotransmisores (DeKosky and Scheff, 1990; Scheff et al., 1991; Masliah et al., 2001).En el estudio patológico de los cerebros de los pacientes de la EA podemos observar un tamaño medio más pequeño que el de las personas sanas, atrofia cortical simétrica con afectación de todos los lóbulos, atrofia del lóbulo temporal medio y afectación de las áreas de asociación con respecto a las áreas motoras y sensoriales (Hof et al., 1990). Las estructuras subcorticales se hallan normalmente conservadas, excepto la amígdala que se encuentra gravemente afectada.Desde el descubrimiento de la EA y hasta nuestros días muchos han sido las investigaciones realizadas con el objetivo de comprender el proceso de esta enfermedad; así como en la búsqueda de un tratamiento efectivo para cortar el curso de la misma. Si bien es cierto que mucho se ha avanzado en la comprensión bioquímica, molecular y clínica de la EA, mejorando en un alto grado la calidad de vida de los pacientes, no se ha podido encontrar un tratamiento que sea lo suficientemente efectivo para parar el avance progresivo de esta patología.En los últimos años ha tomado fuerza el tratamiento de la enfermedad mediante técnicas de intervención conductual que pueden afectar beneficiosamente la salud cerebral y general del organismo, como el ejercicio físico (EF) y el enriquecimiento ambiental. Para empezar, diversos estudios en modelos animales revelan las ventajas del EF sobre la salud y la función cerebral, muestran los efectos beneficiosos del inicio temprano de acceso a corto o largo plazo a una rueda de actividad, reduciendo el desarrollo de déficit cognoscitivos. Además, el EF también puede actuar sobre las afectaciones conductuales que afectan al enfermo de Alzheimer, como la ansiedad, la emotividad y los aspectos motoresPor lo que respecta al enriquecimiento ambiental, se trata en incrementar la estimulación y proporcionar oportunidades más ricas y variadas de interacción con el entorno social y físico del paciente. En este estudio hemos utilizado el tratamiento de EF y el tratamiento con melatonina, un potente antioxidante, teniendo a la vista una serie de objetivos marcados de antemano, y que podríamos clasificar en un Objetivo General y seis Objetivos Específicos, detallados a continuación:A) OBJETIVO GENERAL:Determinar el valor preventivo y/o terapéutico del ejercicio físico voluntario en la enfermedad de Alzheimer, mediante su aplicación en el modelo de ratón tripletransgénico 3xTg-AD.B) OBJETIVOS ESPECÍFICOS:1- Caracterizar las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.2- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.3- Determinar el estado de estrés oxidativo cerebral del ratón 3xTg-AD y el efecto del ejercicio físico voluntario sobre éste.4- Determinar el valor terapéutico de la melatonina así como su combinación con el ejercicio físico en etapas avanzadas de la enfermedad en el ratón macho 3xTg-AD.5- Determinar variaciones de proteínas neuronales relacionadas con los mecanismos cognitivos en la enfermedad de Alzheimer y con el ejercicio físico en el ratón 3xTg-AD.6- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen por el déficit de las hormonas femeninas en el ratón hembra 3xTg-AD.

INTRODUCCIÓN: El envejecimiento es un factor de riesgo para enfermedades neurodegenerativas como la Enfermedad de Alzheimer (EA), que constituye la demencia más frecuente. Uno de los objetivos de la comunidad científica, actualmente, es el diagnóstico precoz de la EA en fases previas de la demencia, es decir, detectar muy tempranamente el daño cerebral que inicialmente se manifiesta como un síndrome de la memoria y que con el tiempo evolucionará a un síndrome de demencia. Esta tesis se centrado en la EA y su fase prodrómica que se manifiesta como el síndrome denominado Deterioro Cognitivo Leve (DCL), y especialmente, en el estudio de las características cerebrales que confieren a determinadas personas una resistencia a la manifestación del daño cerebral asociado al envejecimiento o a los estadios iniciales de la demencia, ya que es un área de máximo interés en investigación en neurociencia, ya que si se consiguen comprender los mecanismos específicos, podrán mejorarse las estrategias dirigidas a paliar el impacto del deterioro cognitivo en la edad avanzada. METODOLOGÍA: La presente tesis consiste en cuatro estudios, prospectivos transversales, que examinan cómo las bases neuroanatómicas y neurofuncionales de la RC modulan tanto la estructura cómo la función cerebral en envejecimiento sano y patológico. Para la realización de los estudios se ha utilizado una muestra y diversas aproximaciones neuropsicológicas y de resonancia magnética estructural y funcional. OBJETIVO: Investigar los correlatos neuroanatómicos y neurofuncionales de la reserva cognitiva o cerebral en CTR, DCL-a y EA. RESULTADOS:En el envejecimiento sano, los sujetos con altos índices de RC, volumétricamente, muestran una mayor preservación de la integridad de la SB. Funcionalmente, se observa utilización de menos recursos cerebrales durante el procesamiento de tareas cognitivas de comprensión lingüística y percepción visual compleja.En la patología, altos índices de RC comportan una mayor atrofia cerebral y daño en la sustancia blanca. Funcionalmente, correlacionan positivamente con la intensidad de activaciones y negativamente con las desactivaciones del ‘patrón de activación por reposo’ o ‘default mode network’ (DMN) durante el procesamiento cognitivo. Altos índices de RC permite a los pacientes con DCL-a el uso de redes cerebrales alternativas.CONCLUSIONES: Los estudios descritos en esta tesis aportan evidencia de que el nivel de implicación a lo largo de la vida en actividades de tipo mental o intelectual, social y físico modula la estructura y función del cerebro. En definitiva, el concepto de RC permite explicar la resistencia y compensación que muestran algunos cerebros a manifestar clínicamente un proceso patológico subyacente.

L'amino oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) és un enzim localitzat en el teixit adipós, en el múscul llis i endoteli del sistema vascular, i en el plasma sanguini en forma soluble. Com a enzim metabolitza amines primàries, però desenvolupa també una funció insulinomimètica en teixit adipós i múscul llis, i una funció d'adhesió limfocitària a l'endoteli en situacions inflamatòries, on és coneguda com a Proteïna d'Adhesió Vascular 1 (VAP-1). El metabolisme dels seus substrats genera peròxid d'hidrogen, amoni i diferents aldehids en funció de l'amina metabolitzada. Aquests productes han estat associats a l'aparició de dany vascular en malalties en les que s'han detectat nivells incrementats d'activitat o expressió de la SSAO, com la diabetis, les aturades cardíaques o la malaltia d'Alzheimer (AD), però els mecanismes responsables d'aquest increment es desconeixen encara. En pacients d'AD, a més, s'han detectat increments d'expressió tissular i d'activitat plasmàtica d'aquest enzim. Per tal de poder estudiar aquesta proteïna in vitro, s'han generat i caracteritzat bioquímicament dues línies cel·lulars vasculars d'endoteli i múscul llis, transfectades de forma estable amb el gen de la SSAO/VAP-1 humana, ja que l'expressió d'aquesta proteïna es perd en cèl·lules en cultiu. Amb aquestes línies cel·lulars s'han estudiat els efectes dels productes generats pel metabolisme de la metilamina, un dels principals substrats fisiològics de la SSAO, en el context de l'Angiopatia Cerebral Amiloide associada a l'AD (CAA-AD). Els resultats han mostrat que els productes generats per l'activitat de la SSAO transfectada indueixen la mort apoptòtica de les cèl·lules de múscul llis. Aquesta mort és dependent de l'activitat transcripcional de p53, la qual provoca una desregulació del balanç Bax/Bcl-2 mitocondrial, una inducció de l'expressió de Puma-αi una activació de les caspases 9 i 3. D'altra banda, s'ha utilitzat el tractament amb el pèptid beta amiloide de 40 amino àcids amb la mutació Dutch (Aβ1-40 D) com a model de CAA-AD, patologia que cursa amb dipòsits d'Aβ i degeneració vasculars. En aquest model, l'Aβ provoca un increment de la SSAO endotelial, que es tradueix en l'aparició de citotoxicitat associada al metabolisme de la metilamina. A més, s'ha confirmat que l'activitat SSAO incrementa el dipòsit d'Aβ, i es descriu un nou paper de la SSAO en aquesta patologia, consistent en promoure el dipòsit d'Aβ mitjançant mecanismes independents de la seva activitat catalítica. Finalment, s'han determinat els nivells d'activitat SSAO plasmàtica en una mostra més gran de pacients d'AD que la utilitzada en un estudi anterior, i s'ha fet extensió d'aquest anàlisi a pacients afectats per altres demències amb afectació vascular com la demència vascular o la demència mixta. Els resultats han permès confirmar que l'augment plasmàtic d'SSAO nomes es produeix en condicions de demència severa en AD, de forma independent de l'edat i sexe dels individus. D'altra banda, no s'han observat canvis significatius en l'activitat SSAO de pacients afectats per altres demències; tot i així, aquests resultats no descarten una possible implicació de la SSAO en aquestes patologies, essent necessari l'anàlisi d'un grup de pacients amb demència severa en aquestes condicions així com l'anàlisi del teixit cerebrovascular d'aquests. Existeix, doncs, una implicació directa de l'activitat SSAO tant en la degeneració vascular associada a l'AD com en la deposició de l'Aβ. Aquests efectes poden ser rellevants durant tot el procés patològic, inicialment promovent la deposició d'Aβ, i en etapes més avançades en les que s'ha detectat un increment de la seva activitat en el plasma, contribuint també al dany vascular. Seran necessaris, però, estudis posteriors amb mostres de pacients per poder determinar la seva possible implicació en el dany vascular en altres demències. / Semicarbazide sensitive amine oxidase (SSAO) is an enzyme localized in adipocytes, in the smooth muscle and endothelial cells of vascular system, and in blood plasma as a soluble form. Besides its enzymatic function of primary amines metabolism, SSAO activity has also insulinomimetic effects in adipose and in smooth muscle tissues, and it behaves as vascular adhesion protein 1 (VAP-1) in endothelial cells under inflammatory conditions. The SSAO substrates oxidation generates hydrogen peroxide, ammonia and different aldehydes depending on the metabolized amine. These products have been related to the vascular damage observed in diseases where increased levels of SSAO plasma activity and/or tissue expression have been detected, as diabetes, congestive heart failure or Alzheimer's disease (AD). The mechanisms that induce this increase, however, are not fully understood. Moreover, increased SSAO tissue expression levels and plasma activity have been detected in AD patients. In order to perform in vitro studies with this protein, and due to the loss of SSAO expression in cell cultures, an endothelial and a smooth muscle cell line were transfected in a stable form with the human SSAO/VAP-1 gene. These cell lines were biochemically characterized and used to analyze the effect of methylamine oxidation products, as methylamine is one of the main physiological SSAO substrates, in the context of Cerebral Amyloid Angiopathy related to AD (CAA-AD). Results showed that the products generated by the transfected SSAO activity were able to induce the apoptotic cell death of the smooth muscle cells. This apoptotic cell death was p53 transcriptional activity-dependent, and it involved the mitochondrial apoptotic pathway through the Bax/Bcl-2 ratio deregulation, the Puma-α expression induction and the caspases 9 and 3 activation. On the other hand, treatment with the 40 amino acids length amyloid beta peptide containing the Dutch mutation (Aβ1-40 D) was used as CAA-AD model, which is characterized by vascular Aβ deposits and vascular degeneration as well. Results showed that Aβ treatment induced an increase of SSAO/VAP-1 protein amount in endothelial cells, which induced the appearance of methylamine oxidation-dependent cytotoxicity. Moreover, besides the confirmation that SSAO activity enhances the Aβdeposition, which was recently described, results revealed a new involvement of SSAO in the Aβ deposition process through enzymatic activity-independent mechanisms. Finally, the SSAO plasmatic activity was determined in a larger population of AD patients than the used in a previous study, and the analysis has been extended to patients afflicted by other dementias showing vascular damage such as vascular dementia or mixed dementia. The obtained results confirmed the increase of plasma SSAO activity only at severest dementia conditions, and that it was age and sex¬independent. However, SSAO activity levels did not show significant differences in increasing conditions of vascular dementia or mixed dementia. Even though, these results do not allow ruling out a possible involvement of SSAO in these pathologies, since severe groups of demented patients were not available. In the same way, the analysis of the cerebrovascular tissue of these patients would help giving us a final conclusion. In summary, the obtained results show a direct involvement of SSAO activity in the CAA-AD-related vascular degeneration as well as in Aβ deposition by activity¬dependent and independent mechanisms. Moreover, Aβdeposition increases the SSAO availability, thus reinforcing its toxic effect. These effects can become important during all the disease progression, enhancing the Aβ deposition at early stages, but also contributing to the vascular damage at advanced ones when SSAO activity is increased. Even so, it would be necessary to perform more studies on plasma human samples in order to determine its possible involvement in the vascular damage observed in other dementia conditions.

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La descripción de casos de afasia en bilingües se remonta al siglo XIX. Desde el inicio, el interés se ha centrado en conocer los factores que influyen en el patrón de recuperación que sigue cada lengua tras la lesión, así como en su representación y procesamiento cerebral. Y es que, en pacientes bilingües o políglotas, la alteración del lenguaje que se produce como consecuencia de una lesión cerebral focal no siempre afecta por igual a los idiomas que habla una misma persona. Por este motivo, la valoración de sólo una de sus lenguas ofrece una visión parcial de la realidad lingüística en la que viven estas personas. Es en este contexto en el que surgió el primer test destinado a valorar las capacidades lingüísticas residuales de pacientes bilingües o políglotas: el Test de la Afasia para Bilingües (TAB) de Michel Paradis. El TAB está disponible en 65 idiomas y 160 pares de lenguas (traducción). Aunque las versiones en catalán y en castellano del test datan del año 1989, que nosotros sepamos, no se han publicado datos generales de su aplicabilidad. Los objetivos de esta investigación pueden resumirse en dos puntos: a) estudiar las propiedades psicométricas de la versión en catalán y en castellano del TAB en sujetos bilingües que residen en Barcelona y L'Hospitalet de Llobregat, y b) comparar el rendimiento obtenido en el TAB de diferentes muestras de sujetos bilingües (controles sanos, pacientes con deterioro cognitivo leve, enfermos de Alzheimer y afásicos). Presentamos y discutimos los resultados obtenidos dentro del contexto de las teorías actuales de procesamiento del lenguaje en bilingües y políglotas. / The description of cases of bilingual aphasia goes back to the 19th century. From the beginning, the interest has been centred on the factors influencing language recovery patterns following brain injury, as well as representation and cerebral processing of each language. Bilingual subjects can show different patterns of language recovery. For this reason, the assessment in only one of the languages they know, offers a partial vision of the linguistic reality in which these people live. It's in this context that the first test dedicated to assess the residual linguistic capacities of bilingual and polyglot patients appeared: the Bilingual Aphasia Test (BAT) by Michel Paradis. The BAT is currently available in 65 languages and 160 language pairs (translation tasks). Although the Catalan and Castilian versions of the test appeared in 1989, general data of its applicability have not been published yet. The objectives of this investigation can be summarized in two points: a) to study the psychometric properties of the Catalan and Castilian version of the BAT in bilingual subjects that reside in Barcelona and L'Hospitalet of Llobregat, and b) to compare patterns of Catalan and Castilian performance in different samples of bilingual subjects (healthy volunteers, patients with mild cognitive impairment, patients with mild Alzheimer's disease, and aphasics). We present the results and discussion in the context of language processing theories in bilinguals.

La hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer fue la base, hace algunos años, para el desarrollo de una línea de investigación cuyo objetivo principal es la obtención de pequeñas moléculas peptídicas capaces de interferir en la formación de fibras amiloides de la proteína beta-amiloide, pretendiendo reducir de esta manera la toxicidad de la misma. Así mismo, se quiere verificar la existencia de una correlación entre la presencia de fibras amiloides y la neurotoxicidad de la proteína beta-amiloide.Como pequeñas moléculas peptídicas, nos planteamos inicialmente el diseño y síntesis de una serie de N-metilpéptidos con capacidad inhibidora de la toxicidad de beta-amiloide. Esta colección de compuestos, además, se enfocó de forma que permitiese identificar los factores que favorecen la interacción proteína-inhibidor y el carácter de dicha interacción, estudiando entre otros aspectos el papel que juega la esteroquímica de los aminoácidos de estos inhibidores (L ó D) en el reconocimiento molecular. Se planteó correlacionar la inhibición de la toxicidad con la formación/ausencia de fibras amiloides. Para ello se decidió evaluar y utilizar algunos de los métodos descritos en la bibliografía para la detección y cuantificación de fibras amiloides. Para la evaluación de los inhibidores, se decidió obtener un modelo simplificado del proceso de fibrilogénesis de la proteína que tiene lugar durante la enfermedad de Alzheimer. La puesta a punto del mismo ha de permitir ensayar de forma paralela la capacidad de diversos compuestos para inhibir la toxicidad de la proteína in vitro.Por último se planteó la puesta a punto de ensayos de estabilidad de los péptidos sintetizados frente a la acción de proteasas. Este tipo de experimentos permite predecir, de forma aproximada, la biodisponibilidad relativa de diferentes péptidos en medios biológicos, pudiéndose así extrapolar su comportamiento en condiciones in vivo.

La malaltia d'Alzheimer (MA) es caracteritza per la presència a l'hipocamp i l'escorça de plaques senils de la proteïna β-amilode (Aβ), cabdells neurofibrilars de la proteïna tau hiperfosforilada i pèrdua de sinapsis. La hipòtesi neurovascular de la MA dóna una especial importància a les alteracions de la Barrera Hematoencefàlica (BHE) i els increments de la proteïna β-amilode (Aβ). Els ratolins modificats genèticament són els models animals més utilitzats en la investigació de la MA. Tanmateix, aquests ratolins imiten aspectes de la MA de tipus familiar, on alteracions genètiques predisposen a patir la malaltia. Els ratolins d'edat avançada poden ajudar a discernir la frontera entre l'envelliment normal i el patològic. En aquest context prenen especial rellevància els ratolins amb senescència accelerada SAMP8. Aquesta soca ja ha estat descrita com a model de MA i presenta vàries característiques de la MA com dèficits en l'aprenentatge i la memòria, alteracions emocionals, nivells elevats d'APP i Aβ, patologia neuronal associada a tau, alteracions en el sistema colinèrgic, neurodegeneració i estrès oxidatiu entre d'altres. En aquesta tesi hem investigat: 1-Les alteracions i l'evolució temporal de les modificacions en la integritat de la BHE en escorça i hipocamp de ratolins SAMP8; 2-La presència de dipòsits amiloides en aquests ratolins a les zones cerebrals abans esmentades així com el seu increment amb l'edat i 3-La relació temporal i en la localització de les alteracions de la BHE i els dipòsits d'Aβ d'aquests ratolins. Les conclusions que hem estret són que en ratolins SAMP8: 1- Presenten alteracions de la BHE a partir dels 9 mesos d'edat. 2- Presenten acumulacions d'Aβ a partir de 6 mesos d'edat. 3- Presenten nivells més elevats d'angiopatia amiloïdal cerebral (CAA) a partir dels 3 mesos d'edat. 4- Tots els vasos amb CAA mostren també alteracions de la BHE, tot i que hi ha altres basos amb la BHE alterada sense CAA. 5- No hi ha relació directa entre la localització dels dipòsits amiloides i la localització dels vasos sanguinis, els vasos amb CAA ni amb els vasos amb la BHE alterada.