No description available.

Au cours du vieillissement, les artères cérébrales subissent des modifications structurelles et fonctionnelles, notamment au niveau des cellules musculaires lisses (CML). La CML a pour rôle de maintenir la réactivité vasculaire via une signalisation calcique qui fait intervenir différents acteurs pouvant ainsi réguler deux phénomènes : la contraction et la relaxation. Ces acteurs rassemblent, au sein d’une même cellule, des canaux (CCVD, RYR, IP3R), des pompes calciques (SERCA, PMCA, NCX, STIM/ORAI) et leurs régulateurs (PLB, FKBP12.6, TRPP2, SARAF, TRIC). La restriction calorique (RC), apparaît comme étant un facteur retardant le vieillissement et ses pathologies. Notre travail s’est donc fortement impliqué dans l’étude de la signalisation calcique de la CML, en se focalisant sur les altérations génomiques et fonctionnelles au cours du vieillissement des artères cérébrales chez la souris C57Bl6/j. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une altération de la signalisation calcique qui passe en partie par une modulation des niveaux d’expressions génique et protéique des canaux et pompes calciques impliqués dans ce phénomène, et par une modification fonctionnelle en termes de signaux calciques et de contraction. Après 5 mois de régime RC, il a été mis en évidence un ralentissement des altérations de la signalisation calcique liées au vieillissement et une diminution de l’oxydation des CML. / During aging, cerebral arteries undergo structural and functional changes, particularly in smooth muscle cells (SMC). SMC is responsible for maintaining vascular reactivity via calcium signaling involving different actors and can regulate two phenomena: contraction and relaxation. These actors regroup channels (CCVD, RYR, IP3R) calcium pumps (SERCA, PMCA, NCX, STIM / ORAI) and their regulators (PLB, FKBP12.6, TRPP2, SARAF, TRIC). Caloric restriction (CR) appears as a factor in delaying aging and its pathologies. Our work is strongly involved in the study of calcium signaling in SMC, focusing on genomic and functional alterations during aging of cerebral arteries in mice C57BL6/J. We were able to demonstrate an altered calcium signaling, which is partly through modulation of gene and protein expression levels of calcium channels and pumps involved in this phenomenon, and a functional change in terms of calcium signals and contraction. After 5 months under RC, it was highlighted a slow calcium signaling alterations associated with aging and a decrease of SMC oxidation by SAMP8.

La malaltia d'Alzheimer (MA) es caracteritza per la presència a l'hipocamp i l'escorça de plaques senils de la proteïna β-amilode (Aβ), cabdells neurofibrilars de la proteïna tau hiperfosforilada i pèrdua de sinapsis. La hipòtesi neurovascular de la MA dóna una especial importància a les alteracions de la Barrera Hematoencefàlica (BHE) i els increments de la proteïna β-amilode (Aβ). Els ratolins modificats genèticament són els models animals més utilitzats en la investigació de la MA. Tanmateix, aquests ratolins imiten aspectes de la MA de tipus familiar, on alteracions genètiques predisposen a patir la malaltia. Els ratolins d'edat avançada poden ajudar a discernir la frontera entre l'envelliment normal i el patològic. En aquest context prenen especial rellevància els ratolins amb senescència accelerada SAMP8. Aquesta soca ja ha estat descrita com a model de MA i presenta vàries característiques de la MA com dèficits en l'aprenentatge i la memòria, alteracions emocionals, nivells elevats d'APP i Aβ, patologia neuronal associada a tau, alteracions en el sistema colinèrgic, neurodegeneració i estrès oxidatiu entre d'altres. En aquesta tesi hem investigat: 1-Les alteracions i l'evolució temporal de les modificacions en la integritat de la BHE en escorça i hipocamp de ratolins SAMP8; 2-La presència de dipòsits amiloides en aquests ratolins a les zones cerebrals abans esmentades així com el seu increment amb l'edat i 3-La relació temporal i en la localització de les alteracions de la BHE i els dipòsits d'Aβ d'aquests ratolins. Les conclusions que hem estret són que en ratolins SAMP8: 1- Presenten alteracions de la BHE a partir dels 9 mesos d'edat. 2- Presenten acumulacions d'Aβ a partir de 6 mesos d'edat. 3- Presenten nivells més elevats d'angiopatia amiloïdal cerebral (CAA) a partir dels 3 mesos d'edat. 4- Tots els vasos amb CAA mostren també alteracions de la BHE, tot i que hi ha altres basos amb la BHE alterada sense CAA. 5- No hi ha relació directa entre la localització dels dipòsits amiloides i la localització dels vasos sanguinis, els vasos amb CAA ni amb els vasos amb la BHE alterada.

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Candidate: Tereza Červinková Supervisor: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Title: Beneficial Effects of 11β-HSD1 Inhibition on Cognitive Performance in a Mouse Model of Alzheimer's Disease The increased life expectancy goes hand in hand with ageing-related cognitive impairments. Alzheimer's disease (AD) is the most common type of dementia being an irreversible and progressive brain disorder with loss of cognitive functions. Recent studies suggest that excess of glucocorticoid (GC) action exerts deleterious effects on the hippocampus and causes impaired spatialmemory. In addition, it has been demonstrated that aged mice with cognitive deficits show increased gene expression of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) in the hippocampus and parietal cortex. The Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 (SAMP8) strain is a spontaneous animal model of accelerated ageing. Many studies indicate that SAMP8 harbour the behavioural and histopathological signatures of AD. In the present study, we evaluated the neuroprotective effects of 11β-HSD1 inhibition by a potent pyrrolidine-based compound RL-118 and/or effects of diet on cognitive performance in different groups of SAMP8 by conducting behavioural and...