Parcela considerável de pacientes com distúrbios de crescimento não têm a causa de seus quadros clínicos estabelecida, incluindo aproximadamente 50% dos pacientes com diagnóstico clínico de síndrome de Silver−Russell (SRS) e 10-20% dos pacientes com síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS). O objetivo deste estudo foi investigar as causas genéticas e epigenéticas de distúrbios de crescimento, de etiologia desconhecida, numa contribuição para o entendimento de mecanismos que regulam o crescimento. O estudo compreendeu: (1) a investigação de microdesequilíbrios cromossômicos, por aCGH; (2) a análise do perfil de expressão alelo-específica de genes sujeitos a imprinting (IG), por pirossequenciamento (PSQ) ou sequenciamento de Sanger; (3) a investigação do padrão de metilação global em pacientes com restrição de crescimento, utilizando microarray de metilação. A casuística constituiu-se de 41 pacientes não aparentados, com distúrbios de crescimento, de etiologia desconhecida: (1) 25, com hipótese diagnóstica de SRS; (2) seis, com restrição de crescimento intrauterino e peso ao nascimento abaixo do 10º percentil, associados a outros sinais clínicos; (3) sete, com hipótese diagnóstica de BWS; e (4) três, com macrossomia pré-natal ou pós-natal, associada a outros sinais. A investigação de microdesequilíbrios cromossômicos foi realizada em 40 pacientes. Foram detectadas 58 variantes raras em 30/40 pacientes (75%): 40 foram consideradas provavelmente benignas (18 pacientes, 45%), 12, com efeito patogênico desconhecido (11 pacientes, 27,5%), duas, provavelmente patogênicas (um paciente, 2,5%) e quatro, patogênicas (três pacientes, 7,5%). Essas frequências são comparáveis àquelas descritas em estudos que investigaram CNV em grupos de pacientes com distúrbios de crescimento e outras alterações congênitas, incluindo SRS, e mostram a importância da investigação de microdesequilíbrios cromossômicos nesses pacientes. A diversidade dos microdesequilíbrios cromossômicos identificados é reflexo da heterogeneidade clínica das casuísticas. Neste estudo, muitos dos pacientes com hipótese diagnóstica de SRS e BWS apresentavam sinais clínicos atípicos, explicando a ausência neles das alterações (epi)genéticas que causam essas síndromes. A identificação de CNV características de outras síndromes reflete a sobreposição de sinais clínicos com BWS e SRS. A análise do perfil de expressão alelo-específica de IG foi realizada em um subgrupo de 18 pacientes com restrição de crescimento. Trinta IG com função em proliferação celular, crescimento fetal ou neurodesenvolvimento foram inicialmente selecionados. Após seleção de SNP transcritos com alta frequência na população, genotipagem de pacientes, genitores e indivíduos controle, determinação da expressão dos IG em sangue periférico e seu padrão de expressão (mono ou bialélico), 13 IG, expressos no sangue, tiveram a expressão alelo-específica avaliada, sete deles por PSQ e seis por sequenciamento de Sanger. Alterações no perfil de expressão de dois genes, de expressão normalmente paterna, foram detectadas em 4/18 pacientes (22%). Este estudo é o primeiro a utilizar pirossequenciamento e sequenciamento de Sanger na avaliação do perfil de expressão alelo-específica de IG, em pacientes com restrição de crescimento. Apesar de terem limitações, ambas as técnicas mostraram-se robustas e revelaram alterações de expressão alélica interessantes; entretanto, a relação dessas alterações com o quadro clínico dos pacientes permanece por esclarecer. A investigação da metilação global do DNA foi realizada em subgrupo de 21 pacientes com restrição de crescimento e em 24 indivíduos controle. Dois tipos de análise foram realizados: (1) análise diferencial de grupo e (2) análise diferencial individual. Na primeira análise, em que foi comparado o padrão de metilação do grupo de pacientes com quadro clínico sugestivo de SRS (n=16) com o do grupo controle (n=24), não houve indicação de hipo ou hipermetilação global no grupo SRS. Na segunda análise, foi comparado o padrão de metilação de cada um dos 21 pacientes com restrição de crescimento e dos 24 indivíduos controle, com o padrão de metilação do grupo controle. O número médio de CpG hipermetilados e de segmentos diferencialmente metilados (SDM) foi significativamente maior nos pacientes. Foram identificados 82 SDM hipermetilados, estando 57 associados a gene(s) (69,5%), em 16 pacientes, e 51 SDM hipometilados, 41 deles associados a gene(s) (80,4%), em 10 pacientes. A análise de ontologia genética dos 61 genes associados aos SDM hipo ou hipermetilados nos pacientes destacou genes que atuam no desenvolvimento e na morfogênese do sistema esquelético e de órgãos fetais, e na regulação da transcrição gênica e de processos metabólicos. Alterações de metilação em genes que atuam em processos de proliferação e diferenciação celulares e crescimento foram identificadas em 9/20 dos pacientes (45%), sugerindo implicação clínica. Não foi detectada alteração epigenética comum aos pacientes com diagnóstico clínico de SRS, explicável provavelmente pela heterogeneidade clínica. A investigação de metilação global, utilizando microarray, produziu novos dados que podem contribuir para a compreensão de mecanismos moleculares que influenciam o crescimento pré- e pós-natal. Na translocação aparentemente equilibrada - t(5;6)(q35.2;p22.3)dn, detectada em paciente com suspeita clínica de SRS, a interrupção de um gene, pela quebra no cromossomo 6, pode ser a causa do quadro clínico; alternativamente, a translocação pode ter impactado a regulação de genes de desenvolvimento localizados próximos aos pontos de quebra. A análise de expressão em sangue periférico mostrou que os níveis de cDNA do gene, interrompido pelo ponto de quebra da translocação, estavam reduzidos à metade. Além de sinais típicos da SRS, a paciente apresentava algumas características clínicas sugestivas de displasia cleidocraniana. Assim, a translocação t(5;6) pode ter alterado a interação de genes de desenvolvimento e seus elementos reguladores, levando à desregulação de sua expressão espaço-temporal, e resultando num fenótipo atípico, com características sobrepostas de mais de uma síndrome genética / A large number of patients with growth disorders do not have the cause of their clinical phenotype established, including about 50% of patients with Silver-Russell syndrome (SRS), and 10-20% of patients with Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS). The aim of this study was to investigate the (epi)genetic causes of growth disorders of unknown etiology, in a contribution to the understanding of growth regulation. The study included: (1) the investigation of submicroscopic chromosomal imbalances, by aCGH, (2) the analysis of the allele-specific expression profile of imprinted genes (IG), by pyrosequencing (PSQ) or Sanger sequencing, in patients with growth restriction; (3) the investigation of global methylation pattern in patients with growth restriction, using methylation microarray. The cohort consisted of 41 unrelated patients with growth disorders: (1) 25, with the diagnostic hypothesis of SRS; (2) six, with intrauterine growth restriction and birth weight below the 10th centile, associated with other clinical signs; (3) seven, with the diagnostic hypothesis of BWS; and (4) three, with prenatal or postnatal macrosomia, associated with other clinical signs. Chromosomal microdeletions and microduplications were investigated in 40 patients. Fifty-eight rare variants were detected in 30/40 patients (75%): 40 were considered likely benign (18 patients, 45%), 12, of unknown pathogenic significance (11 patients, 27.5%), two, likely pathogenic (one patient, 2.5%), and four, pathogenic (three patients, 7.5%). These frequencies are similar to those described in studies investigating CNVs in groups of patients with growth disorders and other congenital abnormalities, including SRS, and show the importance of investigating chromosomal microimbalances in these patients. The diversity of CNVs identified can be attributed to the clinical heterogeneity of these cohorts. In this study, many of the patients, with the diagnostic hypothesis of SRS or BWS, had atypical clinical signs, thus explaining the absence of specific SRS/BWS (epi)genetic mutations. The identification of CNVs, known to be causative of other syndromes, reflected the overlapping of some of their clinical features with those of SRS and BWS. The analysis of IG allele-specific expression profile was performed in a subgroup of 18 patients with growth restriction. Thirty IGs were initially selected, based on their association with cell proliferation, fetal growth or neurodevelopment. Transcribed SNPs with high frequency in the general population were selected for the genotyping of patients, parents and control subjects, determination of IG expression in peripheral blood, and of the monoallelic or biallelic expression pattern. The allele-specific expression of 13 IGs expressed in blood was then investigated in patients (seven of them by PSQ and six by Sanger sequencing). Expression alterations of two normally paternally expressed genes were detected in 4/18 patients (22%). This study is the first to use pyrosequencing and Sanger sequencing in the evaluation of IG allele-specific expression profile, in patients with growth restriction. Despite the limitations, both techniques have proved to be robust, and revealed interesting alterations in allelic expression; however, the causal relationship of these alterations with the clinical phenotypes remained unclear. The investigation of the global DNA methylation was performed in a subgroup of 21 patients with growth restriction, and in 24 control subjects. Two types of analysis were performed: (1) group differential analysis, and (2) individual differential analysis. In the first analysis, the methylation pattern obtained for the group of patients with the diagnostic hypothesis of SRS (n=16) was compared to that of the control group (n=24); no bias towards DNA hypo or hypermethylation was detected in the SRS group. In the second analysis, the methylation patterns of each of the 21 patients with growth restriction, and each of the 24 control subjects were compared to the methylation pattern of the control group. The average numbers of hypermethylated CpGs and of differentially methylated segments (DMSs) were significantly higher in the patients. In total, 82 hypermethylated DMSs - 57 associated with gene(s) (69.5%), in 16 patients, and 51 hypomethylated DMSs - 41 associated with gene(s) (80.4%), in 10 patients, were identified. Gene ontology analysis of the 61 DMS-associated genes highlighted genes involved in development and morphogenesis of the skeletal system and fetal organs, and also in the regulation of gene transcription and metabolic processes. Methylation changes in genes involved with cellular proliferation and differentiation, and growth were identified in 9/20 patients (45%), suggesting clinical implications; an epigenetic mutation common to SRS patients was not detected, likely due to the clinical heterogeneity of the cohort. The data generated by this global methylation analysis, using microarray, might contribute to the understanding of molecular mechanisms in growth restriction. In an apparently balanced translocation -t(5;6)(q35.2;p22.3)dn, detected in a patient with the diagnostic hypothesis of SRS, a gene found to be disrupted by the chromosome 6 breakpoint might explain the phenotype; alternatively, the translocation might have impacted the regulation of developmental genes in the vicinity of breakpoints. Expression analysis showed a significant decrease in the disrupted gene cDNA levels in the patient\'s blood cells, as expected. In addition to the SRS typical signs, the patient presented clinical features suggestive of cleidocranial dysplasia. Thus, the translocation t(5;6) might have altered the interaction of developmental genes and regulatory elements, leading to misregulation of spatiotemporal gene expression, thus resulting in an atypical phenotype, with overlapping features of more than one genetic syndrome

Os programas de melhoramento de figueira (Ficus carica L.) por métodos convencionais tais como cruzamentos dirigidos, para a obtenção de novos cultivares, são inviáveis em muitos países, como no Brasil, principalmente pela pequena variabilidade genética encontrada, e pela dificuldade de obtenção de plantas originadas pela fusão de gametas, uma vez que a vespa Blastophaga psenes, responsável pela polinização natural, não existe no país. Desse modo, o melhoramento genético, com o uso de mutagênicos, se torna uma linha de pesquisa importante para a melhoria da cultura, sendo necessário reunir informações sobre essa espécie, principalmente, em relação à sua variabilidade genética, para que projetos de propagação e manejo adequados sejam realizados. Diante do exposto, o objetivo do presente trabalho foi verificar a existência de variabilidade epigenética devido à metilação do DNA em seleções irradiadas de figueiras, entre si e quando comparadas ao principal cultivar comercial, Roxo-de-Valinhos, utilizando as técnicas de MSAP e ELISA, e posterior sequenciamento do DNA, tratado com bissulfito de sódio, para detecção do posicionamento das regiões polimórficas, analisado por ferramentas de bioinformática. Amostras do DNA genômico foram duplamente digeridas com a enzima HpaII (sensível à metilação) ou com o seu isoesquizomero MspI (não sensível à metilação), juntamente com a enzima EcoRI. Foram testadas 14 combinações de primers e obteve-se 87.9%, 10.1% e 2.0%, respectivamente, de regiões não metiladas CCGG, regiões metiladas CmCGG e regiões hemimetiladas hmCCGG, de um total de 553 produtos de amplificação, demostrando que a técnica MSAP é eficiente para detecção de sítios diferencialmente metilados no material genômico estudado, evidenciando sua divergência epigenética. Com o sequenciamento do DNA isolado desses sítios diferencialmente metilados, foi possível verificar diferentes padrões de metilação nos mesmos pelo sequenciamento dos DNAs tratados com bissulfito de sódio, em regiões codificadoras de genes regulatórios do desenvolvimento e amadurecimento dos frutos, além de terem sido encontrados no DNA mitocondrial dos tratamentos, o qual regula o fornecimento de energia em forma de ATP para as plantas, estando intimamente relacionado com o desenvolvimento das mesmas, justificando os diferentes fenótipos encontrados, tanto nos frutos, quanto no crescimento das plantas que sofreram estresse devido à exposição à radiação gama. Pela técnica de imunoquímica (ELISA), utilizando anticorpos anti 5-mC, foram observadas diferenças significativas pelo teste de Tukey, a 95 % de confiabilidade, no conteúdo global de metilação dos DNAs dos tratamentos, indicando que este fator abiótico foi responsável pelas alterações no epigenoma das plantas. Como o material utilizado como controle se encontrou também metilado, uma possível desmetilação dos materiais genômicos pode ser a responsável pela variação fenotípica entre os tratamentos. Diante disso, o estudo futuro da expressão gênica entre os tratamentos torna-se uma estratégia de extrema importância para o entendimento dos complexos sistemas regulatórios, levando à identificação de genes de interesse agronômico para a cultura da figueira, possibilitando a sua manipulação subsequente e propagação de cultivares melhorados para fins comerciais. / The fig tree (Ficus carica L.) breeding programs by conventional methods such as directed crosses, in order to obtain new cultivars, are unworkable in many countries, as in Brazil, mainly by small genetic variability found, and by the difficulty for obtaining plants originated from the fusion of gametes, since the wasp Blastophaga psenes, responsible for natural pollination, doesn`t exist in the country. In this way, the genetic breeding, with the use of mutagenic, becomes an important research line for the improvement of culture, being necessary to gather information about this species, mainly in relation to its genetic variability, for perform propagation projects and appropriate management. Given the above, The objective of this study was to verify the existence of epigenetic variability due to DNA methylation in irradiated fig selections, with each other and when compared to the main commercial cultivar, Roxo-de-Valinhos, using MSAP and ELISA techniques, and subsequent DNA sequencing, treated with sodium bisulfite, for detection of the position of the polymorphic regions, analyzed by bioinformatics tools. Samples of genomic DNA were double-digested with the HpaII enzyme (sensitive to methylation) with its isoschizomer MspI (insensitive to methylation), together with the EcoRI enzyme. Fourteen primer combinations were tested and it was obtained 87.9%, 10.1% e 2.0%, respectively, unmethylated CCGG, methylated CmCGG and hemimethylated regions hmCCGG, from a total of 553 amplification products, displaying, the MSAP technique, efficient for detection of differentially methylated sites in the genomic material studied, demonstrating their epigenetic divergence. With the sequencing of DNA isolated of these differentially methylated sites, it was possible to verify different patterns of methylation in them by sequencing the DNA treated with sodium bisulfite, in coding regions of regulatory genes of the development and fruits ripening, besides they have been found in the mitochondrial DNA of treatments, which regulates the supply of energy in ATP form for the plants, being closely related to their development, justifying the different phenotypes found in both fruits and plant growth that suffered stress due to exposure to gamma radiation. By the technique of immunochemistry (ELISA), using 5-mC antibodies, significant differences were observed by Tukey test, at 95% of trustworthiness, in the global content methylation of the treatments DNA, indicating that this abiotic factor was responsible for the changes in the epigenome of the plants. Since the material used as control was found also methylated, a supposed demethylation of the genomic material may be responsible for phenotypic variation among treatments. Considering this, future study of gene expression between treatments becomes an extreme important strategy for understanding the complex regulatory systems, leading to the identification of genes with agronomic interest for the fig culture, allowing its subsequent manipulation and propagation of improved cultivars for commercial purposes.

Os programas de melhoramento de figueira (Ficus carica L.) por métodos convencionais tais como cruzamentos dirigidos, para a obtenção de novos cultivares, são inviáveis em muitos países, como no Brasil, principalmente pela pequena variabilidade genética encontrada, e pela dificuldade de obtenção de plantas originadas pela fusão de gametas, uma vez que a vespa Blastophaga psenes, responsável pela polinização natural, não existe no país. Desse modo, o melhoramento genético, com o uso de mutagênicos, se torna uma linha de pesquisa importante para a melhoria da cultura, sendo necessário reunir informações sobre essa espécie, principalmente, em relação à sua variabilidade genética, para que projetos de propagação e manejo adequados sejam realizados. Diante do exposto, o objetivo do presente trabalho foi verificar a existência de variabilidade epigenética devido à metilação do DNA em seleções irradiadas de figueiras, entre si e quando comparadas ao principal cultivar comercial, Roxo-de-Valinhos, utilizando as técnicas de MSAP e ELISA, e posterior sequenciamento do DNA, tratado com bissulfito de sódio, para detecção do posicionamento das regiões polimórficas, analisado por ferramentas de bioinformática. Amostras do DNA genômico foram duplamente digeridas com a enzima HpaII (sensível à metilação) ou com o seu isoesquizomero MspI (não sensível à metilação), juntamente com a enzima EcoRI. Foram testadas 14 combinações de primers e obteve-se 87.9%, 10.1% e 2.0%, respectivamente, de regiões não metiladas CCGG, regiões metiladas CmCGG e regiões hemimetiladas hmCCGG, de um total de 553 produtos de amplificação, demostrando que a técnica MSAP é eficiente para detecção de sítios diferencialmente metilados no material genômico estudado, evidenciando sua divergência epigenética. Com o sequenciamento do DNA isolado desses sítios diferencialmente metilados, foi possível verificar diferentes padrões de metilação nos mesmos pelo sequenciamento dos DNAs tratados com bissulfito de sódio, em regiões codificadoras de genes regulatórios do desenvolvimento e amadurecimento dos frutos, além de terem sido encontrados no DNA mitocondrial dos tratamentos, o qual regula o fornecimento de energia em forma de ATP para as plantas, estando intimamente relacionado com o desenvolvimento das mesmas, justificando os diferentes fenótipos encontrados, tanto nos frutos, quanto no crescimento das plantas que sofreram estresse devido à exposição à radiação gama. Pela técnica de imunoquímica (ELISA), utilizando anticorpos anti 5-mC, foram observadas diferenças significativas pelo teste de Tukey, a 95 % de confiabilidade, no conteúdo global de metilação dos DNAs dos tratamentos, indicando que este fator abiótico foi responsável pelas alterações no epigenoma das plantas. Como o material utilizado como controle se encontrou também metilado, uma possível desmetilação dos materiais genômicos pode ser a responsável pela variação fenotípica entre os tratamentos. Diante disso, o estudo futuro da expressão gênica entre os tratamentos torna-se uma estratégia de extrema importância para o entendimento dos complexos sistemas regulatórios, levando à identificação de genes de interesse agronômico para a cultura da figueira, possibilitando a sua manipulação subsequente e propagação de cultivares melhorados para fins comerciais. / The fig tree (Ficus carica L.) breeding programs by conventional methods such as directed crosses, in order to obtain new cultivars, are unworkable in many countries, as in Brazil, mainly by small genetic variability found, and by the difficulty for obtaining plants originated from the fusion of gametes, since the wasp Blastophaga psenes, responsible for natural pollination, doesn`t exist in the country. In this way, the genetic breeding, with the use of mutagenic, becomes an important research line for the improvement of culture, being necessary to gather information about this species, mainly in relation to its genetic variability, for perform propagation projects and appropriate management. Given the above, The objective of this study was to verify the existence of epigenetic variability due to DNA methylation in irradiated fig selections, with each other and when compared to the main commercial cultivar, Roxo-de-Valinhos, using MSAP and ELISA techniques, and subsequent DNA sequencing, treated with sodium bisulfite, for detection of the position of the polymorphic regions, analyzed by bioinformatics tools. Samples of genomic DNA were double-digested with the HpaII enzyme (sensitive to methylation) with its isoschizomer MspI (insensitive to methylation), together with the EcoRI enzyme. Fourteen primer combinations were tested and it was obtained 87.9%, 10.1% e 2.0%, respectively, unmethylated CCGG, methylated CmCGG and hemimethylated regions hmCCGG, from a total of 553 amplification products, displaying, the MSAP technique, efficient for detection of differentially methylated sites in the genomic material studied, demonstrating their epigenetic divergence. With the sequencing of DNA isolated of these differentially methylated sites, it was possible to verify different patterns of methylation in them by sequencing the DNA treated with sodium bisulfite, in coding regions of regulatory genes of the development and fruits ripening, besides they have been found in the mitochondrial DNA of treatments, which regulates the supply of energy in ATP form for the plants, being closely related to their development, justifying the different phenotypes found in both fruits and plant growth that suffered stress due to exposure to gamma radiation. By the technique of immunochemistry (ELISA), using 5-mC antibodies, significant differences were observed by Tukey test, at 95% of trustworthiness, in the global content methylation of the treatments DNA, indicating that this abiotic factor was responsible for the changes in the epigenome of the plants. Since the material used as control was found also methylated, a supposed demethylation of the genomic material may be responsible for phenotypic variation among treatments. Considering this, future study of gene expression between treatments becomes an extreme important strategy for understanding the complex regulatory systems, leading to the identification of genes with agronomic interest for the fig culture, allowing its subsequent manipulation and propagation of improved cultivars for commercial purposes.

Les altérations mnésiques associées au trouble de stress post-traumatique (TSPT) constituent un aspect fondamental de la symptomatologie de cette pathologie. Cette altération qualitative de la mémoire inclut à la fois une hypermnésie, c’est-à-dire une intensification de la mémoire vis-à-vis du coeur de l’événement traumatique, et une amnésie de type déclaratif pour les éléments contextuels péri-traumatiques. Les données chez l’Homme suggèrent que ces altérations mnésiques pourraient être sous-tendues par une hyper-activation amygdalienne et un dysfonctionnement hippocampique, respectivement. Cependant, les bases neurobiologiques, et en particulier moléculaires, du TSPT restent largement méconnues. Un modèle comportemental développé chez la souris au laboratoire et basé sur un conditionnement aversif permet précisément de comparer une mémoire de peur normale, c’est-à-dire « contextualisée » et adaptée, à une mémoire pathologique de type TSPT, c’est-à-dire « décontextualisée » et focalisée sur un élément saillant du trauma. Dans la mesure où il a été montré que le développement d’une mémoire de peur contextuelle implique certaines modifications épigénétiques spécifiques, nos travaux ont eu pour objectif de déterminer les altérations des modifications post-traductionnelles d’histones qui sous-tendent le développement d’une mémoire traumatique au lieu d’une mémoire de peur normale. Nos résultats révèlent (1) que des profils spécifiques différents des états d’acétylation/méthylation de l’histone H3 dans le réseau hippocampo-amygdalien sont associés à une mémoire de peur normale et à une mémoire traumatique de type TSPT. Spécifiquement, une mémoire de peur normale est associée à une forte acétylation de H3K9 hippocampique, tandis qu’une mémoire traumatique de type TSPT s’accompagne d’une hyperméthylation de H3K9 dans l’hippocampe, traduisant une répression transcriptionnelle, ainsi que d’une diminution de la tri-méthylation de H3K27 dans l’amygdale latérale, caractéristique d’une activation transcriptionnelle. De plus, nos travaux montrent (2) qu’une modulation pharmacologique de la balance des états d’acétylation/méthylation de H3K9 dans l’hippocampe permet de promouvoir ou de prévenir le développement d’une mémoire traumatique. Enfin, (3) une dernière série d’expériences révèle (i) qu’un stress prénatal est un facteur de risque au développement d’une mémoire traumatique, (ii) que cette dernière est associée à des profils épigénétiques spécifiques, et (iii) qu’une telle vulnérabilité peut se transmettre de manière intergénérationnelle. / Memory alterations associated with post-traumatic stress disorder (PTSD) are a fundamental feature of this pathology. PTSD is characterized both by hypermnesia for simple salient trauma-related stimuli and amnesia for peri-traumatic contextual cues. In humans, this disorder is associated with hippocampal hypofunction and amygdalar hyperfunction, which may underlie such paradoxical memory pattern. However, neurobiological bases of PTSD, particularly at the molecular level, remain largely unknown. A behavioral model based on aversive conditioning was developed in mice by our team. This model allows the comparison between a normal, i.e. “contextualized” and adaptive, fear memory, and a PTSD-like pathological fear memory, i.e. “decontextualized” and focused on a salient cue of the trauma. Since specific epigenetic alterations have been involved in the development of contextual fear memory, our aim was the identification of the alterations in post-translational histone modifications underlying the development of traumatic memory instead of normal fear memory. Our results first reveal that normal and PTSD-like fear memory are associated with distinct acetylation/methylation profiles of histone H3 in the hippocampal-amygdalar network. Specifically, we show that, compared to normal fear memory, PTSD-like memory is associated with a switch from H3K9 hyperacetylation (marker of transcriptional activation) to H3K9 hypermethylation (marker of transcriptional repression) in hippocampal CA1, as well as a significant reduction of H3K27 trimethylation, which results in an increased transcription, in the lateral amygdala. Second, we show that the pharmacological manipulation of the acetylation/methylation balance of H3K9 in the hippocampus can prevent or promote the development of PTSD-like memory. Finally, a last series of experiments shows that (i) prenatal stress is a risk factor for the development of PTSD-like memory, (ii) which is associated with specific epigenetic alterations and (iii) that such vulnerability to stress can be transmitted to subsequent generations.