Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein which stimulates the erythropoiesis (production of hemaceas) and is clinically used for the treatment of renal anemia. EPO formulations present usually elevated contamination by aluminum. Aluminum is known to participate in the pathogenesis of osteodystrophy and encephalopathy associated with chronic hemodialysis, and has been proposed to be involved in central nervous system degeneration diseases such as Alzheimer s diseases. In the present work, the presence of Al as contaminant in erythropoietin formulations consumed by chronic renal patients, was investigated by developing and optimizing a chromatographic method for separation and determination of proteins, with subsequent collection of fractions and measured of the Al present by graphite furnace atomic absorption spectrometry (GF AAS). As the commercialization of pharmaceutical forms of EPO are in glass containers with rubber cap (bottle, vial or syringe), it was investigated the ability of the constituents of EPO formulations (salts, amino acids, urea, and mannitol among others) to promote the extraction of aluminum present in both glass and rubber. The tests were performed considering the process of sterilization and the contact of the solutions during storage. The results demonstrated that the interaction of EPO with aluminum is higher than that of albumin (the other proteic constituent). Among the other constituents, citric acid and citrate presented the highest interaction. For each constituent there is probably a different mechanism for the release of aluminum from glass and rubber, but all constituent of EPO formulations interacted with glass and rubber packaging, leading to their contamination by aluminum. As the level of contamination by aluminum in commercial formulations of erythropoietin was determined, and it was observed that the lyophilized powder presented the lowest contamination by aluminum, this form must be the choice for renal patients, due to the susceptibility of these patients to aluminum toxicity. / A eritropoetina (EPO) é uma glicoproteína que estimula a eritropoiese (produção das hemáceas) e é usada clinicamente para o tratamento de anemias associadas à insuficiência renal crônica. Formulações de eritropoetina apresentam geralmente uma elevada contaminação por alumínio, que é um metal extremamente tóxico para pacientes com insuficiência renal. Este metal é relacionado a doenças neurológicas e ao comprometimento da estrutura óssea dos pacientes, podendo causar a morte se administrado cronicamente ou em concentrações elevadas aos pacientes. Alguns autores também relacionam o desenvolvimento de doenças degenerativas como a doença de Alzheimer com intoxicação por alumínio. A presença do alumínio em formulações farmacêuticas destinadas ao tratamento da insuficiência renal e nutrição parenteral é um problema sério devido a toxicidade do alumínio e ao contato direto com o sangue do paciente. Em nosso laboratório, nos dedicamos a estudar a origem do aluminio nestas soluções e de que modo ele interage com os seus constituintes. No presente trabalho, investigou-se a presença de Al como contaminante em formulações farmacêuticas de eritropoetina consumida por pacientes renais crônicos através do desenvolvimento e otimização de um método cromatográfico para separação e determinação de proteínas, com posterior coleta de frações e medidas do Al presente por espectrometria de absorção atômica com forno de grafite (GF AAS). Como as formas farmacêuticas de comercialização da EPO são em recipientes de vidro com tampa de borracha (frasco-ampola ou seringas), investigou-se a capacidade dos constituintes das formulações de EPO (sais, aminoácidos, uréia e manitol entre outros) em promover a extração do alumínio presente tanto no vidro quanto na borracha. Os ensaios foram realizados considerando o processo de esterilização e o contato das soluções durante o período de armazenamento. Os resultados encontrados demonstraram que a EPO apresenta maior interação com o alumínio que a albumina (o outro constituinte proteico das formulações). Entre os outros constituintes, o ácido cítrico e o citrato apresentaram a maior interação. Para cada constituinte há provavelmente um mecanismo diferenciado de liberação de Al do vidro e da borracha, porém todos os constituintes das formulações de EPO interagiram com o vidro e a borracha, levando a contaminação destas por alumínio. Como foi determinado o nível de contaminação por alumínio das formulações de eritropoetina comerciais, observou-se que a forma farmacêutica de pó liofilizado apresentou menor contaminação por alumínio devendo, portanto, ser a forma de escolha para os pacientes renais, tão sucetíveis a toxicidade do alumínio.

O estudo teve como objetivo avaliar a razão de custo-efetividade, sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde SUS, do tratamento da anemia de pacientes em Terapia Renal Substitutiva. Duas alternativas foram comparadas: um novo medicamento recentemente registrado no Brasil, o Ativador Contínuo de Receptor de Eritropoetina (Continuous Erythropoietin Receptor Activator), CERA, e outro, atualmente disponível no sistema de saúde brasileiro, a Eritropoetina Recombinante Humana - Epo-rHu. Métodos: Um modelo de Markov simulou o curso de uma coorte de pacientes em Terapia Renal Substitutiva tratados com CERA e Epo-rHu por quatro anos. A qualidade de vida associada ao uso dos medicamentos foi estimada de forma indireta, por meio de entrevista qualificada com os profissionais cuidadores, previamente submetida e aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa local. Foi realizada análise de sensibilidade no modelo proposto através da variação dos parâmetros: dose dos medicamentos, custo das estratégias, taxa de desconto e efetividade utilizados para sua construção. Resultados: A média da qualidade de vida atribuída aos pacientes tratados foi 6,3 para a Epo-rHu, 7,8 para o CERA e 9,3 para os pacientes transplantados. O modelo demonstrou que a estratégia mais custo-efetiva é a terapêutica com a Epo-rHu, com um custo por QALY de R$ 21.052,00. O custo incremental por QALY ganho associado ao CERA foi de R$ 72.974,00. Conclusão: A utilização mensal do medicamento CERA está associada à maior qualidade de vida quando comparada a Epo-rHu. No entanto, a terapia com o novo medicamento não se mostrou mais custo-efetiva frente ao tratamento com Epo-rHu / This study sought to determine the cost-effectiveness of anemia treatment in dialysis patients for Brazilian Public Health System. Two alternatives were compared: a new drug, the Continuous Erythropoietin Receptor Activator, CERA, recently registred in Brazil, and another one, provided nowadays by the National Health System, Epo-rHu (Recombinant Human Eythropoietin). Methods: A Markov cohort of dialysis patients treated with CERA and Epo-rHu for four years was used to perform the base case analysis. The model outputs were QALYs and costs. The quality of life associated with each drug was measured by interviews applied to health care professionals. These interviews were previously submitted and approved by the local ethics committee. A sensitivity analysis was applied to the model to test it, varying the values of drugs dosage, costs, discount rate and effectiveness. Results: The average quality of life assigned by health care professionals to the patients treated with Epo-rHu, CERA and to kidney transplant receptors were respectively 6,3, 7,8 and 9,3. The model showed that Epo-rHu treatment was more cost-effective than CERA treatment. The cost-effectiveness ratio of Epo-rHu therapy was R$ 21.052,00. In addition, the cost per QALY gained of CERA therapy was R$ 72.974,00. Conclusion: Anemia treatment with CERA is associated with improvement in quality of life compared to Epo-rHu therapy. However, the new drug is not more cost-effective than the drug provided by the Brazilian Public Health System

O estudo teve como objetivo avaliar a razão de custo-efetividade, sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde SUS, do tratamento da anemia de pacientes em Terapia Renal Substitutiva. Duas alternativas foram comparadas: um novo medicamento recentemente registrado no Brasil, o Ativador Contínuo de Receptor de Eritropoetina (Continuous Erythropoietin Receptor Activator), CERA, e outro, atualmente disponível no sistema de saúde brasileiro, a Eritropoetina Recombinante Humana - Epo-rHu. Métodos: Um modelo de Markov simulou o curso de uma coorte de pacientes em Terapia Renal Substitutiva tratados com CERA e Epo-rHu por quatro anos. A qualidade de vida associada ao uso dos medicamentos foi estimada de forma indireta, por meio de entrevista qualificada com os profissionais cuidadores, previamente submetida e aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa local. Foi realizada análise de sensibilidade no modelo proposto através da variação dos parâmetros: dose dos medicamentos, custo das estratégias, taxa de desconto e efetividade utilizados para sua construção. Resultados: A média da qualidade de vida atribuída aos pacientes tratados foi 6,3 para a Epo-rHu, 7,8 para o CERA e 9,3 para os pacientes transplantados. O modelo demonstrou que a estratégia mais custo-efetiva é a terapêutica com a Epo-rHu, com um custo por QALY de R$ 21.052,00. O custo incremental por QALY ganho associado ao CERA foi de R$ 72.974,00. Conclusão: A utilização mensal do medicamento CERA está associada à maior qualidade de vida quando comparada a Epo-rHu. No entanto, a terapia com o novo medicamento não se mostrou mais custo-efetiva frente ao tratamento com Epo-rHu / This study sought to determine the cost-effectiveness of anemia treatment in dialysis patients for Brazilian Public Health System. Two alternatives were compared: a new drug, the Continuous Erythropoietin Receptor Activator, CERA, recently registred in Brazil, and another one, provided nowadays by the National Health System, Epo-rHu (Recombinant Human Eythropoietin). Methods: A Markov cohort of dialysis patients treated with CERA and Epo-rHu for four years was used to perform the base case analysis. The model outputs were QALYs and costs. The quality of life associated with each drug was measured by interviews applied to health care professionals. These interviews were previously submitted and approved by the local ethics committee. A sensitivity analysis was applied to the model to test it, varying the values of drugs dosage, costs, discount rate and effectiveness. Results: The average quality of life assigned by health care professionals to the patients treated with Epo-rHu, CERA and to kidney transplant receptors were respectively 6,3, 7,8 and 9,3. The model showed that Epo-rHu treatment was more cost-effective than CERA treatment. The cost-effectiveness ratio of Epo-rHu therapy was R$ 21.052,00. In addition, the cost per QALY gained of CERA therapy was R$ 72.974,00. Conclusion: Anemia treatment with CERA is associated with improvement in quality of life compared to Epo-rHu therapy. However, the new drug is not more cost-effective than the drug provided by the Brazilian Public Health System