Introdução: Níveis elevados de ansiedade têm sido associados com intensidade e comportamento da dor em pacientes com dores aguda e crônica. Foi observado, em indíviduos com síndrome dolorosa miofascial (SDM), que o estresse e a ansiedade aumentam a predisposição para o desenvolvimento de pontos-gatilhos miofasciais. Adicionalmente a isto, existe a tendência do indivíduo experimentar emoções negativas em situações de estresse (neuroticismo), característica de personalidade associada ao traço de personalidade, que pode influenciar negativamente na experiência de dor. Indivíduos com alta ansiedade-traço são geralmente hipersensíveis a estímulos e psicologicamente mais reativos. É concebível supôr a coexistência de alteração na excitabilidade cortical, entre dor crônica e ansiedade nestes pacientes. Para melhorar a compreensão dos mecanismos centrais relacionados à ansiedade e à dor crônica, avaliou-se os parâmetros de excitabilidade cortical, usando estimulação magnética transcraniana (EMT), pulso único e pareado. Nossa hipótese é que a excitabilidade corticoespinhal seja modulada pela ansiedade favorecendo a perda de influxo inibitório descendente. Objetivos: O presente estudo teve como objetivo responder a três perguntas relacionadas à síndrome dolorosa miofascial (SDM): 1) A excitabilidade do córtex motor está relacionada com a ansiedade-traço? 2) A ansiedade-traço modula alterações da excitabilidade corticoespinhal, após dor evocada pelo Quantitative Sensory Testing (QST)? 3) A ansiedade-traço prevê resposta à dor evocada pelo QST, se receber simultaneamente um estímulo heterotópico [Conditioned Pain Modulation (CPM)]? Pacientes e métodos: Foram incluídas mulheres com SDM (n = 47) e controles saudáveis (n = 11), com idade entre 19 e 65 anos. A excitabilidade do córtex motor foi avaliada pela EMT, e a ansiedade foi avaliada com base no Inventário de Ansiedade Traço-Estado (IDATE). A incapacidade relacionada à dor foi avaliada pelo perfil da escala de dor crônica para a população brasileira (B:PCP:S), e as medidas psicofísicas da dor foram medidas pelo QST e CPM. Resultados: Nas pacientes, a ansiedade-traço foi positivamente correlacionada com a facilitação intracortical (FIC) no baseline e após a dor evocada pelo QST (β = 0,05 e β = 0,04, respectivamente) e negativamente relacionada com o período de silêncio cortical (PSC) no baseline e após a dor evocada pelo QST (β = -1,17 e β = -1,23, respectivamente) (P <0,05 para todas as comparações). Após dor evocada pelo QST, a incapacidade relacionada à dor crônica foi positivamente correlacionada com a FIC (β = 0,02) (P <0,05). Os escores de dor durante o CPM foram positivamente correlacionados com a ansiedadetraço, quando a incapacidade relacionada à dor crônica foi igualmente alta (β = 0,39, P = 0,02). A excitabilidade cortical das controles saudáveis permaneceu inalterada após o QST. Conclusões: Estes resultados sugerem que, na SDM, o desequilíbrio entre os sistemas excitatórios e inibitórios descendentes do trato corticoespinhal está associado concomitantemente a maiores níveis de ansiedade-traço e maiores níveis de incapacidade funcional ocasionados pela dor crônica. / Background: High levels of anxiety have been associated with the intensity and pain behavior in patients with acute and chronic pain. It was observed that in subjects with myofascial pain (SDM), stress and anxiety syndrome increase the predisposition for the development of myofascial trigger points. In addition to this, there is a tendency of individuals to experience negative emotions in stressful situations (neuroticism), personality characteristic associated with trait personality that may negatively influence in the experience of pain. Individuals with higher trait anxiety are usually hypersensitive to stimuli and more psychologically reactive. It is conceivable to assume the co-existence of change in cortical excitability, chronic pain and anxiety, in these patients. To improve the understanding of the central mechanisms related to anxiety and chronic pain, we assessed cortical excitability parameters by single and paired pulse transcranial magnetic stimulation (TMS). We hypothesize that corticospinal excitability is modulated by anxiety favoring loss of descendent inhibitory influx. Objectives: This study aimed to answer three questions related to chronic myofascial pain syndrome (MPS): 1) Is the motor cortex excitability, as assessed by transcranial magnetic stimulation parameters (TMS), related to state-trait anxiety? 2) Does anxiety modulate corticospinal excitability changes after evoked pain by Quantitative Sensory Testing (QST)? 3) Does the state-trait anxiety predict the response to pain evoked by QST if simultaneously receiving a heterotopic stimulus [Conditional Pain Modulation (CPM)]? Patient and methods: We included females with chronic MPS (n=47) and healthy controls (n=11), aged from 19 to 65 years. Motor cortex excitability was assessed by TMS, and anxiety was assessed based on the State-Trait Anxiety Inventory. The disability related to pain (DRP) was assessed by the Profile of Chronic Pain scale for the Brazilian population (B:PCP:S), and the psychophysical pain measurements were measured by the QST and CPM. Results: In patients, trait-anxiety was positively correlated to intracortical facilitation (ICF) at baseline and after QST evoked pain (β= 0.05 and β= 0.04, respectively) and negatively correlated to the cortical silent period (CSP) (β= -1.17 and β= -1.23, respectively) (P <0.05 for all comparisons). After QST evoked pain, the DRP was positively correlated to ICF (β= 0.02) (P<0.05). Pain scores during CPM were positively correlated with trait-anxiety when it was concurrently with high DRP (β= 0.39; P= 0.02). Controls’cortical excitability remained unchanged after QST. Conclusions: These findings suggest that, in chronic MPS, the imbalance between excitatory and inhibitory descending systems of the corticospinal tract is associated with higher trait-anxiety concurrent with higher DRP.

A Associação Internacional para Estudos da Dor (IASP) define a dor neuropática como a dor que surge diretamente de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatossensorial. Os sintomas mais característicos são a hiperalgesia e a alodinia. Além disso, alterações comportamentais como transtornos de ansiedade são comorbidades comuns associadas à dor crônica com características neuropáticas. Os métodos de neuromodulação transcraniana como a ETCC tem se mostrado promissores no tratamento da dor e de alguns transtornos neuropsiquiátricos, uma vez que parecem promover alterações neuroplásticas em nível central. Sendo assim, neste estudo avaliamos o efeito da ETCC na atividade locomotora e exploratória, no comportamento do tipo ansioso e na plasticidade medular e cortical em ratos submetidos a um modelo de dor neuropática. Foram utilizados 144 ratos machos Wistar com 55-65 dias de idade, divididos em 6 grupos: Sham Cirurgia (Sc), Sham Cirurgia+Sham ETCC (SsSE), Sham Cirurgia+ETCC (ScE), Dor Neuropática (Dn), Dor Neuropática+Sham ETCC (DnSE) e Dor Neuropática+ETCC (DnE). O modelo de dor neuropática foi realizado a partir da compressão parcial do nervo isquiático e no 14º dia após a cirurgia iniciou-se o tratamento. A ETCC foi aplicada durante 8 dias com sessões de 20 minutos e foi utilizada uma corrente de 0,5 mA de intensidade. O aparato de Campo Aberto e o Labirinto de Cruz Elevado foram avaliados em dois momentos 24h (Fase I) e sete dias (Fase II) após o tratamento. Os níveis de BDNF foram quantificados em dois momentos 48h (Fase I) e sete dias (Fase II) após a última sessão de tratamento. Nossos resultados demonstram que a dor neuropática induz a uma menor atividade locomotora e exploratória associado a um aumento do comportamento do tipo ansioso em ratos. Por outro lado, o tratamento com ETCC provoca aumento na locomoção e na atividade exploratoria associados à diminuição do comportamento do tipo ansioso. A ETCC mostrou ser capaz de induzir mudanças neuroplásticas alterando níveis de BDNF periférico e central. Concluindo, a ETCC foi capaz de alterar parâmetros comportamentais e neuroplásticos. Podendo ser uma técnica promissora para o tratamento de comorbidades associadas à dor neuropática. / The IASP defines neuropathic pain as pain that arises directly from an injury or disease affecting the somatosensory system. The most characteristic symptoms are hyperalgesia and allodynia. Furthermore, behavior changes such as anxiety disorders are common comorbidities associated with chronic pain with characteristics neuropathic. Methods for Neuromodulation transcranial as tDCS are promising in the treatment of pain and some neuropsychiatric disorders, since they seem to further neuroplastic changes in the central level. In this study we evaluate the effect of tDCS on locomotor and exploratory activities, anxiety-like behavior and medullary and cortical plasticity in rats submitted to a neuropathic pain model. A total of 144 male Wistar rats (55-65 days-old; weighing 200–250 g) were divided into 6 groups: Sham Surgery (Ss), Sham Surgery+Sham tDCS (SsS), Sham Surgery+tDCS (SsT), Neuropathic Pain (Np), Neuropathic Pain+Sham tDCS (NpS) and Neuropathic Pain+tDCS (NpT). The model of neuropathic pain was performed by partial sciatic nerve compression and on the 14th day after surgery began tDCS treatment. The tDCS was applied for 8 days with 20-minute sessions and a current intensity of 0.5 mA was used. Open Field and the Plus Maze tests were evaluated at two times 24 (Phase I) and seven days (Phase II) after end of treatment. BDNF levels were quantified in two at 48h (Phase I) and seven days (Phase II) after the last treatment session. Our results demonstrate that neuropathic pain induced a decreased in the locomotor activity and exploratory activity associated with an increase in anxiety-like behavior in rats. On the other hand, treatment with tDCS causes an increase in locomotion and exploratory activity associated with a reduction in anxiety-like behavior. The tDCS proved able to induce neuroplastic changes in BDNF levels by altering the peripheral and central. In conclusion, tDCS changes behavior and neuroplastic parameters; thus it can be a promising technique for the treatment of comorbid conditions associated with neuropathic pain.

A dor neuropática (DN) é causada por uma lesão primária ou por uma disfunção no sistema nervoso periférico (SNP) ou central (SNC), sendo que os principais sintomas são a alodinia mecânica e a hiperalgesia a estímulos térmicos e mecânicos. A DN apresenta resposta analgésica insuficiente com terapeuticas farmacológicas clássicas, sendo um desafio para o tratamento clínico. Técnicas de neuromodulação central, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), representam um recurso promissor no manejo da dor, uma vez que promovem neuroplasticidade em vias envolvidas com o processo doloroso, sendo um método não-invasivo que pode ser combinado com outras terapias. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do tratamento repetido com ETCC na resposta hiperalgésica térmica e mecânica em modelo experimental de DN. Adicionalmente, foram avaliados os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF em estruturas do SNC destes animais. Todos os procedimentos foram aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA/HCPA:120512). Oitenta e quatro ratos machos Wistar foram divididos em 7 grupos: controle, dor neuropática, dor neuropática+ETCC, dor neuropática+sham ETCC, sham dor neuropática, sham dor neuropática+ETCC e sham dor neuropática+sham ETCC. O modelo de DN foi induzido por meio de ligura parcial do nervo isquiático na pata esquerda. O sham do modelo de DN seguiu o mesmo protocolo, com simulação da ligadura parcial do nervo isquiático e o grupo controle não sofreu nenhuma manipulação. O tratamento com ETCC consistiu em 20minutos/dia/8 dias, com intensidade de 0,5mA. Para o sham do tratamento, os eletrodos foram apenas fixados à cabeça do animal durante 20 minutos/dia/8 dias, sem nenhuma estimulação. A hiperalgesia térmica e mecânica foi avaliada por meio dos testes da Placa Quente e de Von Frey, respectivamente, no tempo basal, 7 e 14 dias após a cirurgia e imediatamente, 24 horas e 7 dias após o final do tratamento. Os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no cortex cerebral, medula espinhal e tronco cerebral foram determinados por ELISA 48 horas e 7 dias após o final do tratamento. A análise estatística para os testes nociceptivos foi realizada através da Generalized Estimation Equation (GEE)/Bonferroni e para as análises bioquímicas por ANOVA de uma via (IL-1β, IL-10, TNF-α ) e ANOVA de três vias (NGF). Os dados estão expressos como media+erro padrão da média, sendo considerado significativo p<0.05. Nossos resultados demonstraram que a DN altera os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no SNC em curto e longo prazo. Além disso, a ETCC reduz a resposta nociceptiva a curto e longo prazo e na modulação dos níveis de citocinas no sistema nervoso central neste modelo. Evidencia-se a importância do papel do sistema imune central nos processos de continuidade da dor neuropática, que pode estar envolvido com as alterações neuroplásticas maladaptativas características dessa patologia. / Neuropathic pain (NP) is caused by a primary insult or dysfunction in the central or peripheral nervous system and its prevalence depends on the type of trauma and related dysfunction. The main symptoms are mechanical allodynia and hyperalgesia to both mechanical and thermal stimuli. NP often shows insufficient response to classic analgesics and remains a challenge to medical treatment and scientific research; and the search for new therapies for this pathology is of fundamental important. Central neuromodulation techniques, such as transcranial direct current stimulation (tDCS), represent a promising resource to pain management since they promote neuroplasticity in the central system of pain. Moreover, tDCS has the advantages of being a noninvasive technique and can be combined with other interventions. The aim of this study was investigated the effects of tDCS in the thermal and mechanical hyperalgesia induced by chronic constriction injury (CCI) of sciatic nerve and measured its effect on the neurochemical markers (IL-1β, IL-10, TNF-α, and NGF levels) on central nervous system structures. All experiments and procedures were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee (GPPG-HCPA No.120512) and performed in accordance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals 8th ed. The CCI of sciatic nerve was used for the induction of NP. For sham surgery, the sciatic nerve was exposed similarly, but it was not ligated. The control group did not undergo surgical procedure. After the establishment of NP, the rats of treated groups were subjected to a 20 minutes session of anodal tDCS, every afternoon for eight days, under a direct constant current of 0.5 mA intensity. The thermal and mechanical hyperalgesia was assessed by Hot plate and Von Frey test, respectively, and evaluated on baseline, 7 and 14 days after surgery; immediately, 24 hours and 7 days after treatment. The IL-1β, IL-10, TNF-α and NGF levels on cortex, spinal cord and brainstem were determined by sandwich-ELISA at 48 hours and 7 days after the end of treatment. Data were expressed as the mean±standard error of the mean (S.E.M). Generalized Estimating Equation (GEE) followed by Bonferroni was performed to compare all groups in different times of nociceptive tests and to biochemical data the one-way ANOVA was used to compare the IL-1β, IL-10, TNF-α and three-way ANOVA was used to compare the NGF levels. P-values less than 0.05 were considered significant. SPSS 19.0 for Windows was used for statistical analysis. In summary, we showed that anodal tDCS is effective to relieve NP and modulate cytokine in CCI rat model, and its effect is observed at long-term. In addition, the CCI model induced increased NGF levels in cerebral cortex and spinal cord at long-lasting time, evidencing the important feature of this neurotrophin in neuropathic pain condition. Additionally, we observed an important role of the central immune system in the neuropathic process, which can be involved with the maladaptative neuroplastic changes.

Introdução: Embora a completa fisiopatologia da SDM permaneça desconhecida, evidências sugerem que na dor crônica os sistemas inibitórios são deficitários, como demonstrado pelo enfraquecimento da inibição intracortical do córtex motor. No entanto, a desinibição intracortical pode ser parcialmente revertida pelo tratamento com técnicas de estimulação cerebral não invasiva, tais como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr). Embora estudos com EMTr tenham mostrado resultados promissores, poucos têm avaliado simultaneamente seus efeitos em medidas comportamentais, bioquímicas e neurofisiológicas. Assim, neste estudo avaliamos o efeito da EMTr na dor e, considerando a sua ação na função dos sistemas inibitórios corticais e intra-corticais, também investigamos parâmetros de excitabilidade cortical e níveis do mediador de neuroplasticidade BDNF, após tratamento com EMTr ou intervenção sham, em indivíduos com SDM crônica. Objetivos: Comparar o efeito de 10 sessões de EMTr ao da intervenção sham na função das vias nociceptivas cortical e subcortical (limiares de excitabilidade cortical e limiares termoalgésicos periféricos), na capacidade funcional, na qualidade do sono, nos níveis de dor, no sistema modulatório descendente de dor e nos níveis séricos de BDNF, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Assim, a hipótese deste estudo é que 10 sessões de EMTr, quando comparada com intervenção sham está associada com melhora nos níveis de dor, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Métodos: Vinte e quatro participantes do sexo feminino, com idades entre 19-65 anos, diagnosticadas com SDM do complexo craniocervicomaxilar por pelo menos 3 meses anteriores ao recrutamento e que evidenciaram componente neuropático (escore igual ou maior a quarto no DN4 – questionário para diagnóstico de dor neuropática), foram randomizadas para receber dez sessões de estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) (n = 12) de 10 Hz ou intervenção sham (n = 12). O estudo avaliou se a dor [limiares termoalgésicos (QST)], o sistema inibitório descendente [modulação condicionada da dor (QST + CPM)], a excitabilidade cortical (parâmetros da EMT) e o BDNF foram alterados após a intervenção. Resultados: Houve interação significativa (tempo versus grupo) em relação aos escores de dor, evidenciados pela escala análoga visual analógica de dor (EVA) (análise de variância, P<0,01). Análise post hoc mostrou que, em comparação com intervenção sham, o tratamento com EMTr reduziu em 30,21% os escores diários de dor (95% intervalo de confiança [IC] de -39,23 - -21,20) e em 44,56% o uso de analgésicos (-57,46 - -31,67). Comparado com o sham, o grupo que recebeu EMTr ativa aprimorou o sistema corticoespinal inibitório (redução de 41,74% no QST+CPM, P<0,05), reduziu em 23,94% a facilitação intracortical (P=0,03), aumentou em 52,02% o potencial evocado motor (P=0,02) e apresentou aumento de 12,38 ng/ml no nível sérico de BDNF (IC 95%=2,32-22,38). O grupo que recebeu EMTr demonstrou aumento na média dos escores B-PCP:S (P<0.03), redução de 45% no número de doses analgésicas diárias (P<0.003) e melhora na qualidade do sono (P<0.01). Nenhum efeito adverso foi observado. Conclusões: O tratamento com 10 sessões de EMTr de alta frequência (10 Hz) foi associado com significativa melhora na SDM crônica. EMTr reduziu os escores de dor, diminuiu o uso de analgésicos e melhorou a qualidade do sono. Os resultados do estudo também sugerem que os efeitos analgésicos da EMTr na SDM crônica foram mediados por mecanismos top-down regulation, que aumentaram a atividade do sistema corticoespinal inibitório, bem como a secreção de BDNF. / Introduction: Although the complete pathophysiology of MPS remains unknown, cumulative evidences suggest that in chronic pain the inhibitory systems are defective, as indexed by the weakening motor cortex intracortical disinhibition. The intracortical disinhibition can be partially reverted by treatment with noninvasive brain stimulation techniques such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Although rTMS studies have shown promising results, few ones have assessed simultaneously its effect on behavioral, biochemical and neurophysiological measures. Thus, this study assessed the effect of rTMS on pain and, considering its action on the function of the inhibitory cortical and intracortical systems, this trial also evaluated cortical excitability parameters and levels of a neuroplasticity mediator BDNF, after rTMS treatment or a sham intervention in patients with chronic MPS. Objectives: To compare the effect of 10 sessions of rTMS with sham intervention effects in the cortical and subcortical nociceptive pathways (cortical excitability parameters and peripheral thermoalgesic thresholds), in the functional capacity, quality of sleep, pain levels, descending pain modulatory system and in BDNF serum levels in patients with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Thus, the hypothesis of this study is that 10 sessions of rTMS, when compared with sham intervention result in improvement in pain levels in subjects with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Methods: Twenty-four female aged 19-65 diagnosed with MPS of jaw-cranial-cervical complex for at least three months prior to recruitment and with neuropathic pain component (score equal or higher than four in the DN4 - neuropathic pain diagnostic questionnaire) were randomized to receive ten sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) (n = 12) at 10 Hz or a sham intervention (n = 12). The study tested if pain [quantitative sensory testing (QST)], the descending inhibitory systems [conditioned pain modulation (QST+CPM)], the cortical excitability (TMS parameters) and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) have changed after intervention. Results: There was a significant interaction (time vs. group) regarding the main outcomes of the pain scores as indexed by the visual analogue scale on pain (analysis of variance, P<0.01). Post hoc analysis showed that compared with sham intervention, the treatment decreased daily pain scores by 30.21% (95% confidence interval [CI] -39.23 - -21.20) and analgesic use by 44.56 (-57.46 - -31.67). Compared to sham intervention group, the rTMS group enhanced the corticospinal inhibitory system (41.74% reduction in QST+CPM, P<0.05), decreased by 23.94% the intracortical facilitation (P=0.03), and showed an increase of 52.02% the motor evoked potential (P=0.02) and presented 12.38 ng/mL higher serum BDNF (95%CI=2.32 - 22.38). rTMS group showed an increase in mean scores B-PCP: S (P <0.03), 45% reduction in the number of daily analgesic doses (P <0.003) and significantly better sleep quality (P <0.01). No adverse event was observed. Conclusions: The treatment with 10 sessions of high-frequency rTMS (10 Hz) was associated with significant improvement in chronic MPS. rTMS reduced pain scores, lowered analgesic use and improved sleep quality. The results also suggested that the rTMS analgesic effects in chronic MPS were mediated by top-down regulation mechanisms enhancing the activity of the corticospinal inhibitory system and that this effect involved an increase in BDNF secretion.

Introdução: A neuroplasticidade é um processo dinâmico e contínuo. Estruturas cerebrais e vias neurais participam de maneira conexa e intrincada no processo nociceptivo e nos seus mecanismos neuromodulatórios, tanto na sinalização quanto no desencadeamento de modificações anátomo-funcionais. Com o advento de técnicas de estimulação transcraniana não invasiva, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) que tem se revelado uma possibilidade terapêutica não farmacológica para o tratamento da dor, associada à melatonina, fármaco que tem demonstrado ação analgésica, o racional deste estudo é a pressuposição que o uso combinado dessas duas intervenções poderia ter efeito sinérgico ou aditivo no processamento nociceptivo. Foram avaliados parâmetros neurofisiológicos da excitabilidade cortical dados pela estimulação magnética transcraniana (TMS), pela dosagem do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e pelo teste de quantificação sensitiva (QST). Objetivos: Com o intuito de compreender o processo neuroplástico do sistema nociceptivo o presente trabalho tem dois objetivos: 1) Determinar a relação entre os níveis séricos do BDNF e a resposta à dor aguda induzida experimentalmente, assim como avaliar os substratos neurais dessa relação por meio da estimulação magnética transcraniana (TMS) e da função do sistema modulador descendente durante o estímulo condicionado pela tarefa (CPM-TASK); 2) Avaliar o efeito da melatonina isolada ou combinada à tDCS no limiar de dor ao calor, no CPM-TASK, nos parâmetros de excitabilidade cortical e nos níveis de BDNF em sujeitos saudáveis. Pacientes e métodos: Foram recrutados 20 sujeitos saudáveis masculinos, com idade entre 18 e 40 anos, em um ensaio clínico randomizado, crossover, placebo-controlado, cujo processo de randomização foi 2:2:1, favorendo os grupos de tratamentos ativos, divididos em 3 grupos: melatonina+tDCS ativo (n=20); melatonina+tDCS-sham (n=20) e placebo+tDCS-sham (n=10). Realizado coleta de sangue, parâmetros de excitabilidade cortical com o limiar motor (LM), potencial evocado motor (MEP), facilitação intracortical (FIC), inibição intracortical (IIC), e teste de quantificação sensitiva (QST) e CPM-TASK mensurados por escala numérica (NPS (0-10)) durante o estímulo algogênico induzido pelo calor (HPT), em avaliações basais e após os tratamentos propostos. A estimulação com a tDCS anódica foi aplicada sobre o córtex motor primário (M1), durante 20 minutos, com corrente de 2 mA, em única sessão. A melatonina foi administrada por via sublingual na dose de 0,25 mg/kg (máximo de 20mg). Resultados: Os resultados mostram que o limiar de dor ao calor (HPT) em graus Celsius (°C) está inversamente correlacionado com o BDNF sérico [Beta= -0.09, P=0.03], escores da NPS(0-10) durante CPM-TASK [Beta= -0.08, P=0.04)] e a facilitação intracortical [Beta= - 1.11, P=0.01]. Em relação ao ensaio clínico o efeito do tratamento determinou diferença significativa no limiar de dor ao calor, cuja diferença na média foi 4.86 [intervalo de confiança (IC), 95% (0.9 a 8.63)] quando comparado o grupo melatonina+tDCS ativo com o placebo+tDCS-sham. A diferença na média foi de 5.16 [(IC) 95% (0.84 a 8.36] quando comparado o grupo melatonina+tDCS-Sham com o grupo placebo+tDCS-sham. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo com melatonina+tDCS-Sham foi 0.29 [(CI) 95% = -3.72 a 4.23]. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo versus placebo+tDCS-sham no MEP foi de -20,37[(CI) 95% (-39,68 a -1,2)]. Não se observou diferença estatisticamente significativa entre os grupos nos demais parâmetros de excitabilidade cortical, no sistema modulador descendente (SMD) da dor avaliado pela CPMTASK ou nos níveis séricos de BDNF. Conclusões: Estes achados apoiam a hipótese de que o limiar de dor (HPT) está correlacionado de maneira inversa com o BDNF sérico e o nível de FIC, assim como a potência do sistema modulador descendente mostrou relação inversa com os níveis séricos de BDNF. Também, no contexto de dor aguda experimental a tDCS associada à melatonina não exerceu efeito sinérgico ou aditivo no limiar de dor ao calor. O tratamento combinado não mudou a função do sistema modulador descendente, nem os níveis séricos de BDNF. Estes achados sugerem que a ação da melatonina não é mediada por fatores em níveis cortical ou medular, pelo fato de não mudar a excitabilidade cortical, nem a dor ao estímulo condicionado pela tarefa. / Background: Pain-induced neuronal plasticity involves multiple molecular interactions. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive method of brain stimulation has been used to address a variety pain conditions. Melatonin, new therapies pharmacological, used in different therapeutic as analgesic, anti-inflammatory and sedative effects. Interesting question is if their combination could result in additive or synergistic effect on cortical excitability measurements via transcranial stimulation parameters (TMS), pain threshold determined by quantitative sensory testing (QST) and BDNF serum levels. Objective: 1) Determine the relationship between BDNF serum levels and acute experimental pain response, neural substrates of this relationship by assessing transcranial magnetic stimulation (TMS)-indexed cortical excitability and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. 2) To test the effects combined intervention transcranial direct current stimulation (tDCS) and melatonin on pain was assessed by quantitative and sensory testing and the conditional pain modulation (CPM) during CPM-TASK, cortical excitability, as assessed by transcranial magnetic stimulation (TMS), and on serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) level. METHODS: We enrolled 20 healthy males aged 18 to 40 years in a blinded, placebocontrolled, crossover, randomized clinical trial. They were divided into three groups: sublingual melatonin (0.25 mg/kg)+active-tDCS (n = 20), melatonin (0.25 mg/kg)+shamtDCS (n = 20), or sublingual placebo+sham-tDCS (n = 10). One session of anodal stimulation (2 mA, 20 min) was applied over the primary motor cortex. Blood sample was collected and cortical excitability parameters were determined by TMS, followed by psychophysical pain testing and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. Results: Heat pain threshold (HPT) was inversely correlated with BDNF levels [Beta=-0.09, P=0.03)] and Intracortical Facilitation (ICF) (Beta=-1.11, P=0.01) and the efficiency of the descending pain inhibitory system (as indexed by CPM, Beta=- 1.11, P=0.04) was inversely correlated with BDNF levels. There was a significant difference in the heat pain threshold (°C) for melatonin+active-tDCS (mean difference: 4.86, 95% confidence interval [CI]: 0.9 to 8.63) and placebo+sham-tDCS (mean: 5.16, 95% CI: 0.84 to 8.36). There was no difference between melatonin+active-tDCS and melatonin+sham-tDCS (mean difference: 0.29, 95% CI: −3.72 to 4.23). Melatonin alone did not significantly affect cortical excitability, CPM task result, or serum BDNF level. Conclusions: These findings support that serum neuroplasticity mediators have an association with the cortical excitability pattern and its response to acute experimental pain in healthy males, clinically supporting the existence of a role in the pain modulation process which is possibly involved in the descending pain inhibitory system. Also findings support the beneficial effects of melatonin on acute experimental pain; however, its association with active-tDCS did not increase its effectiveness. Melatonin’s effects are likely not mediated by cortical or spinal centers given the lack of effects on cortical excitability and on the CPM task.

A Associação Internacional para Estudos da Dor (IASP) define a dor neuropática como a dor que surge diretamente de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatossensorial. Os sintomas mais característicos são a hiperalgesia e a alodinia. Além disso, alterações comportamentais como transtornos de ansiedade são comorbidades comuns associadas à dor crônica com características neuropáticas. Os métodos de neuromodulação transcraniana como a ETCC tem se mostrado promissores no tratamento da dor e de alguns transtornos neuropsiquiátricos, uma vez que parecem promover alterações neuroplásticas em nível central. Sendo assim, neste estudo avaliamos o efeito da ETCC na atividade locomotora e exploratória, no comportamento do tipo ansioso e na plasticidade medular e cortical em ratos submetidos a um modelo de dor neuropática. Foram utilizados 144 ratos machos Wistar com 55-65 dias de idade, divididos em 6 grupos: Sham Cirurgia (Sc), Sham Cirurgia+Sham ETCC (SsSE), Sham Cirurgia+ETCC (ScE), Dor Neuropática (Dn), Dor Neuropática+Sham ETCC (DnSE) e Dor Neuropática+ETCC (DnE). O modelo de dor neuropática foi realizado a partir da compressão parcial do nervo isquiático e no 14º dia após a cirurgia iniciou-se o tratamento. A ETCC foi aplicada durante 8 dias com sessões de 20 minutos e foi utilizada uma corrente de 0,5 mA de intensidade. O aparato de Campo Aberto e o Labirinto de Cruz Elevado foram avaliados em dois momentos 24h (Fase I) e sete dias (Fase II) após o tratamento. Os níveis de BDNF foram quantificados em dois momentos 48h (Fase I) e sete dias (Fase II) após a última sessão de tratamento. Nossos resultados demonstram que a dor neuropática induz a uma menor atividade locomotora e exploratória associado a um aumento do comportamento do tipo ansioso em ratos. Por outro lado, o tratamento com ETCC provoca aumento na locomoção e na atividade exploratoria associados à diminuição do comportamento do tipo ansioso. A ETCC mostrou ser capaz de induzir mudanças neuroplásticas alterando níveis de BDNF periférico e central. Concluindo, a ETCC foi capaz de alterar parâmetros comportamentais e neuroplásticos. Podendo ser uma técnica promissora para o tratamento de comorbidades associadas à dor neuropática. / The IASP defines neuropathic pain as pain that arises directly from an injury or disease affecting the somatosensory system. The most characteristic symptoms are hyperalgesia and allodynia. Furthermore, behavior changes such as anxiety disorders are common comorbidities associated with chronic pain with characteristics neuropathic. Methods for Neuromodulation transcranial as tDCS are promising in the treatment of pain and some neuropsychiatric disorders, since they seem to further neuroplastic changes in the central level. In this study we evaluate the effect of tDCS on locomotor and exploratory activities, anxiety-like behavior and medullary and cortical plasticity in rats submitted to a neuropathic pain model. A total of 144 male Wistar rats (55-65 days-old; weighing 200–250 g) were divided into 6 groups: Sham Surgery (Ss), Sham Surgery+Sham tDCS (SsS), Sham Surgery+tDCS (SsT), Neuropathic Pain (Np), Neuropathic Pain+Sham tDCS (NpS) and Neuropathic Pain+tDCS (NpT). The model of neuropathic pain was performed by partial sciatic nerve compression and on the 14th day after surgery began tDCS treatment. The tDCS was applied for 8 days with 20-minute sessions and a current intensity of 0.5 mA was used. Open Field and the Plus Maze tests were evaluated at two times 24 (Phase I) and seven days (Phase II) after end of treatment. BDNF levels were quantified in two at 48h (Phase I) and seven days (Phase II) after the last treatment session. Our results demonstrate that neuropathic pain induced a decreased in the locomotor activity and exploratory activity associated with an increase in anxiety-like behavior in rats. On the other hand, treatment with tDCS causes an increase in locomotion and exploratory activity associated with a reduction in anxiety-like behavior. The tDCS proved able to induce neuroplastic changes in BDNF levels by altering the peripheral and central. In conclusion, tDCS changes behavior and neuroplastic parameters; thus it can be a promising technique for the treatment of comorbid conditions associated with neuropathic pain.

A dor neuropática (DN) é causada por uma lesão primária ou por uma disfunção no sistema nervoso periférico (SNP) ou central (SNC), sendo que os principais sintomas são a alodinia mecânica e a hiperalgesia a estímulos térmicos e mecânicos. A DN apresenta resposta analgésica insuficiente com terapeuticas farmacológicas clássicas, sendo um desafio para o tratamento clínico. Técnicas de neuromodulação central, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), representam um recurso promissor no manejo da dor, uma vez que promovem neuroplasticidade em vias envolvidas com o processo doloroso, sendo um método não-invasivo que pode ser combinado com outras terapias. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do tratamento repetido com ETCC na resposta hiperalgésica térmica e mecânica em modelo experimental de DN. Adicionalmente, foram avaliados os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF em estruturas do SNC destes animais. Todos os procedimentos foram aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA/HCPA:120512). Oitenta e quatro ratos machos Wistar foram divididos em 7 grupos: controle, dor neuropática, dor neuropática+ETCC, dor neuropática+sham ETCC, sham dor neuropática, sham dor neuropática+ETCC e sham dor neuropática+sham ETCC. O modelo de DN foi induzido por meio de ligura parcial do nervo isquiático na pata esquerda. O sham do modelo de DN seguiu o mesmo protocolo, com simulação da ligadura parcial do nervo isquiático e o grupo controle não sofreu nenhuma manipulação. O tratamento com ETCC consistiu em 20minutos/dia/8 dias, com intensidade de 0,5mA. Para o sham do tratamento, os eletrodos foram apenas fixados à cabeça do animal durante 20 minutos/dia/8 dias, sem nenhuma estimulação. A hiperalgesia térmica e mecânica foi avaliada por meio dos testes da Placa Quente e de Von Frey, respectivamente, no tempo basal, 7 e 14 dias após a cirurgia e imediatamente, 24 horas e 7 dias após o final do tratamento. Os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no cortex cerebral, medula espinhal e tronco cerebral foram determinados por ELISA 48 horas e 7 dias após o final do tratamento. A análise estatística para os testes nociceptivos foi realizada através da Generalized Estimation Equation (GEE)/Bonferroni e para as análises bioquímicas por ANOVA de uma via (IL-1β, IL-10, TNF-α ) e ANOVA de três vias (NGF). Os dados estão expressos como media+erro padrão da média, sendo considerado significativo p<0.05. Nossos resultados demonstraram que a DN altera os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no SNC em curto e longo prazo. Além disso, a ETCC reduz a resposta nociceptiva a curto e longo prazo e na modulação dos níveis de citocinas no sistema nervoso central neste modelo. Evidencia-se a importância do papel do sistema imune central nos processos de continuidade da dor neuropática, que pode estar envolvido com as alterações neuroplásticas maladaptativas características dessa patologia. / Neuropathic pain (NP) is caused by a primary insult or dysfunction in the central or peripheral nervous system and its prevalence depends on the type of trauma and related dysfunction. The main symptoms are mechanical allodynia and hyperalgesia to both mechanical and thermal stimuli. NP often shows insufficient response to classic analgesics and remains a challenge to medical treatment and scientific research; and the search for new therapies for this pathology is of fundamental important. Central neuromodulation techniques, such as transcranial direct current stimulation (tDCS), represent a promising resource to pain management since they promote neuroplasticity in the central system of pain. Moreover, tDCS has the advantages of being a noninvasive technique and can be combined with other interventions. The aim of this study was investigated the effects of tDCS in the thermal and mechanical hyperalgesia induced by chronic constriction injury (CCI) of sciatic nerve and measured its effect on the neurochemical markers (IL-1β, IL-10, TNF-α, and NGF levels) on central nervous system structures. All experiments and procedures were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee (GPPG-HCPA No.120512) and performed in accordance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals 8th ed. The CCI of sciatic nerve was used for the induction of NP. For sham surgery, the sciatic nerve was exposed similarly, but it was not ligated. The control group did not undergo surgical procedure. After the establishment of NP, the rats of treated groups were subjected to a 20 minutes session of anodal tDCS, every afternoon for eight days, under a direct constant current of 0.5 mA intensity. The thermal and mechanical hyperalgesia was assessed by Hot plate and Von Frey test, respectively, and evaluated on baseline, 7 and 14 days after surgery; immediately, 24 hours and 7 days after treatment. The IL-1β, IL-10, TNF-α and NGF levels on cortex, spinal cord and brainstem were determined by sandwich-ELISA at 48 hours and 7 days after the end of treatment. Data were expressed as the mean±standard error of the mean (S.E.M). Generalized Estimating Equation (GEE) followed by Bonferroni was performed to compare all groups in different times of nociceptive tests and to biochemical data the one-way ANOVA was used to compare the IL-1β, IL-10, TNF-α and three-way ANOVA was used to compare the NGF levels. P-values less than 0.05 were considered significant. SPSS 19.0 for Windows was used for statistical analysis. In summary, we showed that anodal tDCS is effective to relieve NP and modulate cytokine in CCI rat model, and its effect is observed at long-term. In addition, the CCI model induced increased NGF levels in cerebral cortex and spinal cord at long-lasting time, evidencing the important feature of this neurotrophin in neuropathic pain condition. Additionally, we observed an important role of the central immune system in the neuropathic process, which can be involved with the maladaptative neuroplastic changes.

Introdução: Embora a completa fisiopatologia da SDM permaneça desconhecida, evidências sugerem que na dor crônica os sistemas inibitórios são deficitários, como demonstrado pelo enfraquecimento da inibição intracortical do córtex motor. No entanto, a desinibição intracortical pode ser parcialmente revertida pelo tratamento com técnicas de estimulação cerebral não invasiva, tais como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr). Embora estudos com EMTr tenham mostrado resultados promissores, poucos têm avaliado simultaneamente seus efeitos em medidas comportamentais, bioquímicas e neurofisiológicas. Assim, neste estudo avaliamos o efeito da EMTr na dor e, considerando a sua ação na função dos sistemas inibitórios corticais e intra-corticais, também investigamos parâmetros de excitabilidade cortical e níveis do mediador de neuroplasticidade BDNF, após tratamento com EMTr ou intervenção sham, em indivíduos com SDM crônica. Objetivos: Comparar o efeito de 10 sessões de EMTr ao da intervenção sham na função das vias nociceptivas cortical e subcortical (limiares de excitabilidade cortical e limiares termoalgésicos periféricos), na capacidade funcional, na qualidade do sono, nos níveis de dor, no sistema modulatório descendente de dor e nos níveis séricos de BDNF, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Assim, a hipótese deste estudo é que 10 sessões de EMTr, quando comparada com intervenção sham está associada com melhora nos níveis de dor, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Métodos: Vinte e quatro participantes do sexo feminino, com idades entre 19-65 anos, diagnosticadas com SDM do complexo craniocervicomaxilar por pelo menos 3 meses anteriores ao recrutamento e que evidenciaram componente neuropático (escore igual ou maior a quarto no DN4 – questionário para diagnóstico de dor neuropática), foram randomizadas para receber dez sessões de estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) (n = 12) de 10 Hz ou intervenção sham (n = 12). O estudo avaliou se a dor [limiares termoalgésicos (QST)], o sistema inibitório descendente [modulação condicionada da dor (QST + CPM)], a excitabilidade cortical (parâmetros da EMT) e o BDNF foram alterados após a intervenção. Resultados: Houve interação significativa (tempo versus grupo) em relação aos escores de dor, evidenciados pela escala análoga visual analógica de dor (EVA) (análise de variância, P<0,01). Análise post hoc mostrou que, em comparação com intervenção sham, o tratamento com EMTr reduziu em 30,21% os escores diários de dor (95% intervalo de confiança [IC] de -39,23 - -21,20) e em 44,56% o uso de analgésicos (-57,46 - -31,67). Comparado com o sham, o grupo que recebeu EMTr ativa aprimorou o sistema corticoespinal inibitório (redução de 41,74% no QST+CPM, P<0,05), reduziu em 23,94% a facilitação intracortical (P=0,03), aumentou em 52,02% o potencial evocado motor (P=0,02) e apresentou aumento de 12,38 ng/ml no nível sérico de BDNF (IC 95%=2,32-22,38). O grupo que recebeu EMTr demonstrou aumento na média dos escores B-PCP:S (P<0.03), redução de 45% no número de doses analgésicas diárias (P<0.003) e melhora na qualidade do sono (P<0.01). Nenhum efeito adverso foi observado. Conclusões: O tratamento com 10 sessões de EMTr de alta frequência (10 Hz) foi associado com significativa melhora na SDM crônica. EMTr reduziu os escores de dor, diminuiu o uso de analgésicos e melhorou a qualidade do sono. Os resultados do estudo também sugerem que os efeitos analgésicos da EMTr na SDM crônica foram mediados por mecanismos top-down regulation, que aumentaram a atividade do sistema corticoespinal inibitório, bem como a secreção de BDNF. / Introduction: Although the complete pathophysiology of MPS remains unknown, cumulative evidences suggest that in chronic pain the inhibitory systems are defective, as indexed by the weakening motor cortex intracortical disinhibition. The intracortical disinhibition can be partially reverted by treatment with noninvasive brain stimulation techniques such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Although rTMS studies have shown promising results, few ones have assessed simultaneously its effect on behavioral, biochemical and neurophysiological measures. Thus, this study assessed the effect of rTMS on pain and, considering its action on the function of the inhibitory cortical and intracortical systems, this trial also evaluated cortical excitability parameters and levels of a neuroplasticity mediator BDNF, after rTMS treatment or a sham intervention in patients with chronic MPS. Objectives: To compare the effect of 10 sessions of rTMS with sham intervention effects in the cortical and subcortical nociceptive pathways (cortical excitability parameters and peripheral thermoalgesic thresholds), in the functional capacity, quality of sleep, pain levels, descending pain modulatory system and in BDNF serum levels in patients with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Thus, the hypothesis of this study is that 10 sessions of rTMS, when compared with sham intervention result in improvement in pain levels in subjects with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Methods: Twenty-four female aged 19-65 diagnosed with MPS of jaw-cranial-cervical complex for at least three months prior to recruitment and with neuropathic pain component (score equal or higher than four in the DN4 - neuropathic pain diagnostic questionnaire) were randomized to receive ten sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) (n = 12) at 10 Hz or a sham intervention (n = 12). The study tested if pain [quantitative sensory testing (QST)], the descending inhibitory systems [conditioned pain modulation (QST+CPM)], the cortical excitability (TMS parameters) and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) have changed after intervention. Results: There was a significant interaction (time vs. group) regarding the main outcomes of the pain scores as indexed by the visual analogue scale on pain (analysis of variance, P<0.01). Post hoc analysis showed that compared with sham intervention, the treatment decreased daily pain scores by 30.21% (95% confidence interval [CI] -39.23 - -21.20) and analgesic use by 44.56 (-57.46 - -31.67). Compared to sham intervention group, the rTMS group enhanced the corticospinal inhibitory system (41.74% reduction in QST+CPM, P<0.05), decreased by 23.94% the intracortical facilitation (P=0.03), and showed an increase of 52.02% the motor evoked potential (P=0.02) and presented 12.38 ng/mL higher serum BDNF (95%CI=2.32 - 22.38). rTMS group showed an increase in mean scores B-PCP: S (P <0.03), 45% reduction in the number of daily analgesic doses (P <0.003) and significantly better sleep quality (P <0.01). No adverse event was observed. Conclusions: The treatment with 10 sessions of high-frequency rTMS (10 Hz) was associated with significant improvement in chronic MPS. rTMS reduced pain scores, lowered analgesic use and improved sleep quality. The results also suggested that the rTMS analgesic effects in chronic MPS were mediated by top-down regulation mechanisms enhancing the activity of the corticospinal inhibitory system and that this effect involved an increase in BDNF secretion.

Introdução: A neuroplasticidade é um processo dinâmico e contínuo. Estruturas cerebrais e vias neurais participam de maneira conexa e intrincada no processo nociceptivo e nos seus mecanismos neuromodulatórios, tanto na sinalização quanto no desencadeamento de modificações anátomo-funcionais. Com o advento de técnicas de estimulação transcraniana não invasiva, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) que tem se revelado uma possibilidade terapêutica não farmacológica para o tratamento da dor, associada à melatonina, fármaco que tem demonstrado ação analgésica, o racional deste estudo é a pressuposição que o uso combinado dessas duas intervenções poderia ter efeito sinérgico ou aditivo no processamento nociceptivo. Foram avaliados parâmetros neurofisiológicos da excitabilidade cortical dados pela estimulação magnética transcraniana (TMS), pela dosagem do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e pelo teste de quantificação sensitiva (QST). Objetivos: Com o intuito de compreender o processo neuroplástico do sistema nociceptivo o presente trabalho tem dois objetivos: 1) Determinar a relação entre os níveis séricos do BDNF e a resposta à dor aguda induzida experimentalmente, assim como avaliar os substratos neurais dessa relação por meio da estimulação magnética transcraniana (TMS) e da função do sistema modulador descendente durante o estímulo condicionado pela tarefa (CPM-TASK); 2) Avaliar o efeito da melatonina isolada ou combinada à tDCS no limiar de dor ao calor, no CPM-TASK, nos parâmetros de excitabilidade cortical e nos níveis de BDNF em sujeitos saudáveis. Pacientes e métodos: Foram recrutados 20 sujeitos saudáveis masculinos, com idade entre 18 e 40 anos, em um ensaio clínico randomizado, crossover, placebo-controlado, cujo processo de randomização foi 2:2:1, favorendo os grupos de tratamentos ativos, divididos em 3 grupos: melatonina+tDCS ativo (n=20); melatonina+tDCS-sham (n=20) e placebo+tDCS-sham (n=10). Realizado coleta de sangue, parâmetros de excitabilidade cortical com o limiar motor (LM), potencial evocado motor (MEP), facilitação intracortical (FIC), inibição intracortical (IIC), e teste de quantificação sensitiva (QST) e CPM-TASK mensurados por escala numérica (NPS (0-10)) durante o estímulo algogênico induzido pelo calor (HPT), em avaliações basais e após os tratamentos propostos. A estimulação com a tDCS anódica foi aplicada sobre o córtex motor primário (M1), durante 20 minutos, com corrente de 2 mA, em única sessão. A melatonina foi administrada por via sublingual na dose de 0,25 mg/kg (máximo de 20mg). Resultados: Os resultados mostram que o limiar de dor ao calor (HPT) em graus Celsius (°C) está inversamente correlacionado com o BDNF sérico [Beta= -0.09, P=0.03], escores da NPS(0-10) durante CPM-TASK [Beta= -0.08, P=0.04)] e a facilitação intracortical [Beta= - 1.11, P=0.01]. Em relação ao ensaio clínico o efeito do tratamento determinou diferença significativa no limiar de dor ao calor, cuja diferença na média foi 4.86 [intervalo de confiança (IC), 95% (0.9 a 8.63)] quando comparado o grupo melatonina+tDCS ativo com o placebo+tDCS-sham. A diferença na média foi de 5.16 [(IC) 95% (0.84 a 8.36] quando comparado o grupo melatonina+tDCS-Sham com o grupo placebo+tDCS-sham. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo com melatonina+tDCS-Sham foi 0.29 [(CI) 95% = -3.72 a 4.23]. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo versus placebo+tDCS-sham no MEP foi de -20,37[(CI) 95% (-39,68 a -1,2)]. Não se observou diferença estatisticamente significativa entre os grupos nos demais parâmetros de excitabilidade cortical, no sistema modulador descendente (SMD) da dor avaliado pela CPMTASK ou nos níveis séricos de BDNF. Conclusões: Estes achados apoiam a hipótese de que o limiar de dor (HPT) está correlacionado de maneira inversa com o BDNF sérico e o nível de FIC, assim como a potência do sistema modulador descendente mostrou relação inversa com os níveis séricos de BDNF. Também, no contexto de dor aguda experimental a tDCS associada à melatonina não exerceu efeito sinérgico ou aditivo no limiar de dor ao calor. O tratamento combinado não mudou a função do sistema modulador descendente, nem os níveis séricos de BDNF. Estes achados sugerem que a ação da melatonina não é mediada por fatores em níveis cortical ou medular, pelo fato de não mudar a excitabilidade cortical, nem a dor ao estímulo condicionado pela tarefa. / Background: Pain-induced neuronal plasticity involves multiple molecular interactions. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive method of brain stimulation has been used to address a variety pain conditions. Melatonin, new therapies pharmacological, used in different therapeutic as analgesic, anti-inflammatory and sedative effects. Interesting question is if their combination could result in additive or synergistic effect on cortical excitability measurements via transcranial stimulation parameters (TMS), pain threshold determined by quantitative sensory testing (QST) and BDNF serum levels. Objective: 1) Determine the relationship between BDNF serum levels and acute experimental pain response, neural substrates of this relationship by assessing transcranial magnetic stimulation (TMS)-indexed cortical excitability and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. 2) To test the effects combined intervention transcranial direct current stimulation (tDCS) and melatonin on pain was assessed by quantitative and sensory testing and the conditional pain modulation (CPM) during CPM-TASK, cortical excitability, as assessed by transcranial magnetic stimulation (TMS), and on serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) level. METHODS: We enrolled 20 healthy males aged 18 to 40 years in a blinded, placebocontrolled, crossover, randomized clinical trial. They were divided into three groups: sublingual melatonin (0.25 mg/kg)+active-tDCS (n = 20), melatonin (0.25 mg/kg)+shamtDCS (n = 20), or sublingual placebo+sham-tDCS (n = 10). One session of anodal stimulation (2 mA, 20 min) was applied over the primary motor cortex. Blood sample was collected and cortical excitability parameters were determined by TMS, followed by psychophysical pain testing and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. Results: Heat pain threshold (HPT) was inversely correlated with BDNF levels [Beta=-0.09, P=0.03)] and Intracortical Facilitation (ICF) (Beta=-1.11, P=0.01) and the efficiency of the descending pain inhibitory system (as indexed by CPM, Beta=- 1.11, P=0.04) was inversely correlated with BDNF levels. There was a significant difference in the heat pain threshold (°C) for melatonin+active-tDCS (mean difference: 4.86, 95% confidence interval [CI]: 0.9 to 8.63) and placebo+sham-tDCS (mean: 5.16, 95% CI: 0.84 to 8.36). There was no difference between melatonin+active-tDCS and melatonin+sham-tDCS (mean difference: 0.29, 95% CI: −3.72 to 4.23). Melatonin alone did not significantly affect cortical excitability, CPM task result, or serum BDNF level. Conclusions: These findings support that serum neuroplasticity mediators have an association with the cortical excitability pattern and its response to acute experimental pain in healthy males, clinically supporting the existence of a role in the pain modulation process which is possibly involved in the descending pain inhibitory system. Also findings support the beneficial effects of melatonin on acute experimental pain; however, its association with active-tDCS did not increase its effectiveness. Melatonin’s effects are likely not mediated by cortical or spinal centers given the lack of effects on cortical excitability and on the CPM task.

Introdução: O tratamento da hepatite C crônica com intereferon dura de 48 a 72 semanas, dependendo do genótipo. Os efeitos adversos mais prevalentes são dores pelo corpo, sintomas depressivos e piora na qualidade de vida. O tratamento torna o paciente incapacitado para suas tarefas diárias e atrapalha a adesão ao tratamento. Dessa forma, faz-se necessário buscar novas alternativas para minimizar os danos tornando o tratamento menos agressivo ao paciente e diminuindo os sintomas. Objetivo: Foram testadas duas hipóteses. A primeira foi explorar se a estimulação transcraniana por corrente continua (ETCC) seria mais eficaz em pacientes tratados com interferon peguilhado (PegINF) no tratamento da hepatite C crônica do que um placebo-sham para a redução dos sintomas dolorosos avaliados por meio dos níveis de dor e do limiar de dor a pressão. A segunda foi testar se os efeitos da ETCC nos sintomas relacionados ao uso de PegINF estariam relacionados ao processo de neuroplasticidade avaliado por meio dos níveis séricos de BDNF. Métodos: Foram recrutados 28 pacientes com hepatite C crônica, destros, com idades entre 40-74 anos, com escore de dor na escala numérica acima de 4 e com e limitações funcionais para realizar atividades de rotina devido à dor. Estes pacientes foram randomizados para um dos grupos de tratamento – placebo-sham (n=14) ou ETCC ativo (n=14). O tratamento consistiu em uma sessão diária de ETCC durante cinco dias consecutivos com a estimulação de 2mA aplicada na área do córtex motor primário(M1) do lado dominante. Os instrumentos de avaliação utilizados foram questionário para avaliar nível socioeconômico e dados demográficos, Escala Analógica Visual de dor (VAS), Escala do perfil de dor crônica (B-PCP:S) e níveis séricos de BDNF. Resultados: Comparando ETCC ativo com placebo-sham, ETCC ativa apresentou escores de dor significativamente mais baixos de VAS (P<0,003). A interação entre grupo e tratamento não foi significativa (P=0,07). A ETCC ativa resultou em redução da média de dor em 56% em comparação com o placebo-sham (P<0,001). Além disso, em comparação com placebo-sham, ETCC ativa resultou em melhora significativa no limiar de dor por pressão (P = 0,007) e no B-PCP: S (P <0,001), bem como reduziu o numero de doses analgésicas (P <0,03). O grupo da ETCC ativa também teve aumento significativo do BDNF no soro a partir da linha de base que foi de 37,48% (ETCC ativo) em comparação com 1,48% (diminuição do placebo-sham), esta diferença foi significativa (P <0,01). Conclusão: Concluímos que há grande potencial de utilização dessa técnica no tratamento de pacientes com hepatite c crônica, no que diz respeito ao alívio da dor, limiar de dor e diminuição dos níveis de BDNF. / Background: The treatment of chronic hepatitis C with intereferon lasts 48-72 weeks depending on the genotype. The most prevalent adverse effects are body pain, depressive symptoms and poor quality of life. The treatment makes the patient incapacitated for their daily tasks and interfere with treatment adherence. Thus, it is necessary to seek new alternatives to minimize the damage becoming less aggressive treatment to the patient and decreasing symptoms. Objective: Two hypotheses were tested . The first was to test whether transcranial direct current stimulation ( tDCS ) would be more effective in patients treated with interferon pegylated (PegINF) in the treatment of chronic hepatitis C than placebo-sham to reduce painful symptoms assessed by levels of pain and pressure pain threshold. The second was to test whether the effect of the tDCS related to use of PegINF symptoms would be related to the neuroplasticity process evaluated by means of BDNF serum. Methods: We recruited 28 patients with chronic hepatitis C, right-handed, aged 40-74 years, with a pain score on a scale above 4 and with functional limitations to perform routine activities due to pain. These patients were randomized to one of the treatment groups - placebo-sham (n = 14) or active tDCS (n=14). The treatment consisted of a daily session of 2mA tDCS for five consecutive days, applied in the primary motor cortex (M1) of the dominant hand area. The assessment instruments were used questionnaire to assess socioeconomic and demographic data, visual analogue scale for pain (VAS), scale profile of chronic pain (B-PCP:S) and serum BDNF levels. Results: Compared active tDCS with placebo-sham, active tDCS scores showed significantly lower pain VAS (P<0.003). The interaction between group and treatment was not significant (P =0.07). The active tDCS resulted in a reduction in average pain by 56% compared with the placebo -sham (P < 0.001). Moreover, active tDCS compared with placebo-sham, active tDCS resulted in significant improvement in the pain pressure threshold (P = 0.007) and the B -PCP:S (P<0.001) and reduced the number of analgesic doses (P < 0.03). The active tDCS group also had significantly increased BDNF in serum from the baseline that was 37.48 % (active tDCS) compared to 1.48% (reduced placebo-sham), this difference was significant (P < 0.01). Conclusion: We conclude that there is great potential for using this technique in the treatment of patients with chronic hepatitis C, with regard to pain relief, pain threshold and decreased levels of BDNF.