PINHO, Rachel Saraiva Nunes de. Uso de estimulantes, queixa do sono e estado de humor em motoristas profissionais de caminhão. 2005. 84 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-01-07T12:13:15Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_rsnpinho.pdf: 476406 bytes, checksum: 1312dfcf64fee12239a71c18d33a88e6 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-01-23T11:38:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_rsnpinho.pdf: 476406 bytes, checksum: 1312dfcf64fee12239a71c18d33a88e6 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-01-23T11:38:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_rsnpinho.pdf: 476406 bytes, checksum: 1312dfcf64fee12239a71c18d33a88e6 (MD5) Previous issue date: 2005 / The traffic accidents involving truck drivers put in risk the life of these professionals as well as the society in general. The consumption of stimulants and drugs of abuse, the sleep disturbance, the age, the fatigue and the rhythm of work; the imprudence, the conditions of the rail ways can be the main causes. There are few studies in Brazil articulating the use of stimulants, the problems of sleep and the state of mood of these professionals. Thus, because of the singular rhythm of life and the vices of this population it is important to make studies to try to reduce the accidents in Brazilian roads. Studies had been lead to investigate the use of stimulants, the complaints related to sleep and the state of mood in 300 professional truck drivers by means of the following questionnaires: Pittsburgh Sleep Quality Index, Epworth Sleepiness Scale, Questionnaire on the Use of Medicine and Drugs, M.I.N.I (Mini International Neuropsychiatric Interview) and Beck Depression Inventory. The data indicate that the average age of the professionals interviewed was 38.2 years and that about 51.5% was autonomous. The majority of the drivers used to work above 60 weekly hours and used to drive more than 10 followed hours without rest or sleep. Autonomous workers were older, had a better educational level, a better salary and drink less alcohol than the salaried employee. Autonomous workers also worked more hours per week, however they used to drive less followed hours than the salaried employee. This suggests that autonomous workers are more experienced and more careful than the salaried employee. A percentage of 34.9% of the individuals affirmed to use amphetamines not to doze while on duty and 90.7% said to know colleagues who used them with the same purpose, what suggest that more drivers use amphetamines and they had not wanted to admit. Forty six percent of the interviewed people had bad quality of sleep and 55.0% presented excessive sleepiness. It can be said that in general the drivers do not sleep well, fact that it is not compatible with the profession. Depressive state was observed in 13.7% of the drivers, percentage that is above the average found in some studies with populations in general. Because of long and exhausting hours of working without rest, the truck drivers use amphetamines not to doze, have sleep disturbance, excessive sleepiness and depression. Thus, it is necessary to do something to reduce the risks of accidents, involving the drivers, the companies of loads and the authorities. / Os acidentes de trânsito envolvendo motoristas de caminhão põem em risco tanto a vida desses profissionais como a da sociedade em geral. Entre outras causas de acidentes, podem estar o consumo de estimulantes e de drogas de abuso; os distúrbios do sono; a idade; a fadiga e o ritmo de trabalho; a imprudência; as condições das vias. Há poucos estudos no Brasil articulando o uso de estimulantes, os problemas de sono e o estado de humor desses profissionais. É importante que estudos sejam feitos para se tentar reduzir os acidentes nas estradas brasileiras. Este estudo tem por objetivo investigar o uso de estimulantes, as queixas relacionadas ao sono e o estado de humor em 300 motoristas profissionais de caminhão oriundos de todo o País. Foram aplicados os seguintes questionários: Índice da Qualidade de Sono de Pittsburgh, Escala de Sonolência de Epworth, Questionário sobre o uso de medicamentos e drogas, M.I.N.I (Mini International Neuropsychiatric Interview) e Inventário Beck para Depressão. A idade média dos entrevistados foi de 38,2 anos e cerca de 51,5% eram autônomos. A maioria dos motoristas trabalhava acima de 60 horas semanais e dirigia mais de 10 horas seguidas, sem intervalo para descanso ou sono. Os motoristas autônomos eram mais velhos, possuíam melhor grau de escolaridade, melhor renda mensal e bebiam menos álcool do que aqueles com vínculo empregatício. Os autônomos também trabalhavam mais horas por semana, porém dirigiam menos horas seguidas do que os assalariados. Um percentual de 34,9% dos indivíduos afirmou usar anfetaminas para não cochilar ao volante e 90,7% disseram conhecer colegas que as usavam com essa finalidade, o que pode sugerir uma taxa mais elevada de uso de anfetaminas. Quarenta e seis por cento dos entrevistados tiveram má qualidade de sono e 55% apresentaram sonolência excessiva. Foi observado estado depressivo em 13,7% dos motoristas, portanto acima da média da população em geral. Conclui-se que os motoristas profissionais de caminhão apresentam freqüência elevada de má qualidade de sono, hipersonolência e depressão. Esses achados sugerem a alta prevalência do uso de estimulantes e jornadas de trabalho inadequadas, entre outros possíveis fatores. Sugere-se que sejam tomadas medidas para solucionar esses problemas, tanto para preservar a saúde, e melhorar a qualidade de vida destes profissionais, quanto para garantir segurança nas estradas brasileiras.

Resumo não disponível.

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A utilização de substâncias estimulantes tipo-anfetamínicos (ATS) por motoristas com objetivo de aumentar o tempo de vigília é um conhecido problema nacional com consequências sociais e legais. A dietilpropiona (DIE) e o femproporex (FEN) figuram entre os estimulantes do sistema nervoso central (SNC) mais utilizados por condutores no trânsito brasileiro. O metilfenidato (MPH) é um fármaco que apresenta propriedades similares à cocaína e à anfetamina (AMP). Sua utilização como droga de rua e recreacional tem aumentado nos últimos anos e seu uso tem ganhado espaço com a restrição da comercialização de DIE e FEN pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) em 2011. O estudo do trânsito implica necessariamente o conhecimento do perfil dos condutores e da prevalência do uso de substâncias. Para a monitorização do consumo de substâncias no trânsito, é necessário o emprego de métodos analíticos validados para as matrizes biológicas de interesse. Sabe-se ainda que muitos condutores compram medicamentos ATS ilegalmente, em postos de combustível e pela internet. Conhecer o perfil químico e detectar falsificações desses medicamentos é parte essencial no desenvolvimento e aplicação de políticas públicas preventivas do uso de substâncias no trânsito. Objetivos: avaliar dados do trânsito da região sul do Brasil, enfatizando o uso de substâncias, a idade e o sexo dos envolvidos em acidentes; desenvolver e validar métodos cromatográficos acoplados a detector de massas para quantificação simultânea de FEN, DIE e MPH em fluido oral e em plasma; avaliar o perfil de falsificações de medicamentos a base de ATS. Resultados: os dados de acidentes de trânsito com vítimas fatais no Estado de Santa Catarina no período de junho de 2008 a novembro de 2010, revelaram que 11,9 % dos casos apresentaram resultados toxicológicos positivos, sendo canabinóides (42 %) e cocaína (29,4 %) as substâncias mais prevalentes, seguidas de antidepressivos (10,3 %), anfetamínicos (9,5 %), benzodiazepínicos (7,1 %) e barbitúricos (1,6 %). A maioria das vítimas (44 %) era jovem – entre 16 e 30 anos – e do sexo masculino. O desenvolvimento e validação de método de extração e quantificação simultânea de AMP, FEN e DIE em plasma utilizando a técnica de imersão direta em micro-extração em fase sólida (SPME-DI) seguida de análise por cromatografia gasosa acoplada a espectrômetro de massas (GC-MS) compreendeu etapas de desproteinização da matriz e derivatização dos ATS. O método foi linear de 5,0 a 100 ng/ml. Os limites de detecção foram 1,0; 1,5; 2,0 ng/ml para AMP, DIE e FEN respectivamente. A exatidão variou de 85,58 a 108,33 % e a precisão, calculada pelo desvio padrão relativo, não excedeu 15 %. A recuperação esteve entre 46,35 – 84,46 %. Também foi desenvolvida e validada metodologia para análise simultânea de FEN, DIE e MPH em fluido oral por cromatografia líquida acoplada a detector de massas em tandem (LC-MS/MS). As curvas de calibração utilizando o padrão interno propranolol apresentaram linearidade entre 2,5 e 90 ng/ml. O limite inferior de quantificação e o limite de detecção foram de 2,5 ng/ml e 0,5 ng/ml respectivamente, para todos os ATS. Precisão e exatidão intra e inter-dias mantiveram-se dentro dos limites preconizados pelas guias regulatórias. Não foram observados efeito de matriz nem carry-over. Por fim, foram desenvolvidos e aplicados métodos para a análise de apreensões de ATS os quais revelaram a existência de ativo farmacêutico diverso (sibutramina) daquele especificado no rótulo do medicamento (FEN), em concentrações que variaram de 1/3 até 2 vezes a dose diária preconizada. Pela análise estatística dos espectros de infravermelho foi possível diferenciar amostras autênticas e amostras falsas e ainda agrupar falsificações com perfis semelhantes. Conclusões: os objetivos de estudo propostos nesta tese foram satisfatoriamente cumpridos e os resultados alcançados estão dispostos na forma de cinco artigos. Estes manuscritos contemplam temas relacionados ao uso de substâncias no trânsito, ao desenvolvimento e validação de metodologias analíticas e à análise de falsificações de medicamentos a base de ATS, demonstrando assim, a amplitude e multidisciplinariedade envolvidas no estudo dos compostos anfetamínicos. / The use of amphetamine-type stimulants compounds (ATS) for drivers aiming to stay awake is a known national problem, with social and legal implications. Diethylpropion (DIE) and fenproporex (FEN) are among the central nervous system stimulant most used by drivers in Brazil. Methylphenidate (MPH) is a drug that has properties similar to cocaine and amphetamine (AMP). Its use as a recreational and street drug has increased in recent years and its use has achieved space by the restriction of the marketing of DIE and FEN by the National Agency for Sanitary Surveillance (ANVISA) in 2011. The traffic analysis necessarily implies knowledge of the profile of drivers and the prevalence of substance use. To monitor the consumption of substances in transit, validated analytical methods in different biological matrices should be employed and toxicological data interpreted according pharmacokinetics of each substance. It is also known that many motorists buy ATS illegally in gas stations and the Internet. Knowing the chemical profile and detect forgeries of these medications is an essential part in the development and implementation of public policies to prevent the use of ATS in traffic. Objectives: to evaluate the traffic data from southern Brazil, emphasizing the use of substances, age and sex of those involved in traffic accidents; develop and validate chromatographic methods coupled to mass spectrometry for quantification of FEN, DIE and MPH in oral fluid and in plasma; evaluate the profile of counterfeit medications based on ATS. Results: data analysis of traffic accidents with fatalities from June 2008 to November 2010 in the State of Santa Catarina revealed that 11.9 % of cases had positive toxicology results. Cannabinoids (42 %) and cocaine (29.4 %) had the highest prevalence, followed by antidepressants (10.3 %), amphetamines (9.5 %), benzodiazepines (7.1 %) and barbiturates (1.6 %). Most victims (44 %) were aged between 16 and 30 years old and male. A validated method for the simultaneous analysis of AMP, DIE and FEN in plasma samples employing direct immersion-solid phase microextraction (DI-SPME) followed by gas chromatographic/mass spectrometric analyses (GC-MS) was developed. Deproteinization and derivatization of ATS were employed. The method was linear from 5.0 ngml-1 at 100 ngml-1. The detection limits were 1.0, 1.5, 2.0 ngml-1 for AMP, DIE and FEN respectively. The accuracy ranged from 85.58 to 108.33 % and precision, calculated by the relative standard deviation did not exceed 15 %. The recovery was between 46.35 to 84.46 %. Also was developed and validated a new method for simultaneous determination of FEN, DIE and MPH in oral fluid by liquidchromatography coupled to atmospheric pressure ionization tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). The calibration curves, using an internal standard, demonstrated good linearity throughout the concentration range from 2.5–90 ngml-1 in oral fluid. The lower limit of quantification and the limit of detection were 2.5 and 1.0 ngml-1 respectively for all ATS. Intra- and inter-assay precision and accuracy values were within regulatory limits. Matrix effect and carry-over were not detected. Finally, methods have been developed and applied to analysis of seizures of ATS and the results showed the existence of active pharmaceutical (sibutramine) other than that specified on the label of the drug (FEN). The concentrations founded ranging from 1/3 to 2 times the recommended daily dose. Through the statistical analysis of the infrared spectra was possible to distinguish between authentic samples and counterfeit samples and also cluster the counterfeit ATS by their similar profiles. Conclusions: the proposed objectives of this thesis were satisfactorily completed and the results are arranged in the form of five manuscripts. These articles address issues related to substance use in traffic, development and validation of analytical methodologies and analysis of counterfeit medications based on ATS, highlighting the extent and multidisciplinary in the study of amphetamine compounds.

A utilização de substâncias estimulantes tipo-anfetamínicos (ATS) por motoristas com objetivo de aumentar o tempo de vigília é um conhecido problema nacional com consequências sociais e legais. A dietilpropiona (DIE) e o femproporex (FEN) figuram entre os estimulantes do sistema nervoso central (SNC) mais utilizados por condutores no trânsito brasileiro. O metilfenidato (MPH) é um fármaco que apresenta propriedades similares à cocaína e à anfetamina (AMP). Sua utilização como droga de rua e recreacional tem aumentado nos últimos anos e seu uso tem ganhado espaço com a restrição da comercialização de DIE e FEN pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) em 2011. O estudo do trânsito implica necessariamente o conhecimento do perfil dos condutores e da prevalência do uso de substâncias. Para a monitorização do consumo de substâncias no trânsito, é necessário o emprego de métodos analíticos validados para as matrizes biológicas de interesse. Sabe-se ainda que muitos condutores compram medicamentos ATS ilegalmente, em postos de combustível e pela internet. Conhecer o perfil químico e detectar falsificações desses medicamentos é parte essencial no desenvolvimento e aplicação de políticas públicas preventivas do uso de substâncias no trânsito. Objetivos: avaliar dados do trânsito da região sul do Brasil, enfatizando o uso de substâncias, a idade e o sexo dos envolvidos em acidentes; desenvolver e validar métodos cromatográficos acoplados a detector de massas para quantificação simultânea de FEN, DIE e MPH em fluido oral e em plasma; avaliar o perfil de falsificações de medicamentos a base de ATS. Resultados: os dados de acidentes de trânsito com vítimas fatais no Estado de Santa Catarina no período de junho de 2008 a novembro de 2010, revelaram que 11,9 % dos casos apresentaram resultados toxicológicos positivos, sendo canabinóides (42 %) e cocaína (29,4 %) as substâncias mais prevalentes, seguidas de antidepressivos (10,3 %), anfetamínicos (9,5 %), benzodiazepínicos (7,1 %) e barbitúricos (1,6 %). A maioria das vítimas (44 %) era jovem – entre 16 e 30 anos – e do sexo masculino. O desenvolvimento e validação de método de extração e quantificação simultânea de AMP, FEN e DIE em plasma utilizando a técnica de imersão direta em micro-extração em fase sólida (SPME-DI) seguida de análise por cromatografia gasosa acoplada a espectrômetro de massas (GC-MS) compreendeu etapas de desproteinização da matriz e derivatização dos ATS. O método foi linear de 5,0 a 100 ng/ml. Os limites de detecção foram 1,0; 1,5; 2,0 ng/ml para AMP, DIE e FEN respectivamente. A exatidão variou de 85,58 a 108,33 % e a precisão, calculada pelo desvio padrão relativo, não excedeu 15 %. A recuperação esteve entre 46,35 – 84,46 %. Também foi desenvolvida e validada metodologia para análise simultânea de FEN, DIE e MPH em fluido oral por cromatografia líquida acoplada a detector de massas em tandem (LC-MS/MS). As curvas de calibração utilizando o padrão interno propranolol apresentaram linearidade entre 2,5 e 90 ng/ml. O limite inferior de quantificação e o limite de detecção foram de 2,5 ng/ml e 0,5 ng/ml respectivamente, para todos os ATS. Precisão e exatidão intra e inter-dias mantiveram-se dentro dos limites preconizados pelas guias regulatórias. Não foram observados efeito de matriz nem carry-over. Por fim, foram desenvolvidos e aplicados métodos para a análise de apreensões de ATS os quais revelaram a existência de ativo farmacêutico diverso (sibutramina) daquele especificado no rótulo do medicamento (FEN), em concentrações que variaram de 1/3 até 2 vezes a dose diária preconizada. Pela análise estatística dos espectros de infravermelho foi possível diferenciar amostras autênticas e amostras falsas e ainda agrupar falsificações com perfis semelhantes. Conclusões: os objetivos de estudo propostos nesta tese foram satisfatoriamente cumpridos e os resultados alcançados estão dispostos na forma de cinco artigos. Estes manuscritos contemplam temas relacionados ao uso de substâncias no trânsito, ao desenvolvimento e validação de metodologias analíticas e à análise de falsificações de medicamentos a base de ATS, demonstrando assim, a amplitude e multidisciplinariedade envolvidas no estudo dos compostos anfetamínicos. / The use of amphetamine-type stimulants compounds (ATS) for drivers aiming to stay awake is a known national problem, with social and legal implications. Diethylpropion (DIE) and fenproporex (FEN) are among the central nervous system stimulant most used by drivers in Brazil. Methylphenidate (MPH) is a drug that has properties similar to cocaine and amphetamine (AMP). Its use as a recreational and street drug has increased in recent years and its use has achieved space by the restriction of the marketing of DIE and FEN by the National Agency for Sanitary Surveillance (ANVISA) in 2011. The traffic analysis necessarily implies knowledge of the profile of drivers and the prevalence of substance use. To monitor the consumption of substances in transit, validated analytical methods in different biological matrices should be employed and toxicological data interpreted according pharmacokinetics of each substance. It is also known that many motorists buy ATS illegally in gas stations and the Internet. Knowing the chemical profile and detect forgeries of these medications is an essential part in the development and implementation of public policies to prevent the use of ATS in traffic. Objectives: to evaluate the traffic data from southern Brazil, emphasizing the use of substances, age and sex of those involved in traffic accidents; develop and validate chromatographic methods coupled to mass spectrometry for quantification of FEN, DIE and MPH in oral fluid and in plasma; evaluate the profile of counterfeit medications based on ATS. Results: data analysis of traffic accidents with fatalities from June 2008 to November 2010 in the State of Santa Catarina revealed that 11.9 % of cases had positive toxicology results. Cannabinoids (42 %) and cocaine (29.4 %) had the highest prevalence, followed by antidepressants (10.3 %), amphetamines (9.5 %), benzodiazepines (7.1 %) and barbiturates (1.6 %). Most victims (44 %) were aged between 16 and 30 years old and male. A validated method for the simultaneous analysis of AMP, DIE and FEN in plasma samples employing direct immersion-solid phase microextraction (DI-SPME) followed by gas chromatographic/mass spectrometric analyses (GC-MS) was developed. Deproteinization and derivatization of ATS were employed. The method was linear from 5.0 ngml-1 at 100 ngml-1. The detection limits were 1.0, 1.5, 2.0 ngml-1 for AMP, DIE and FEN respectively. The accuracy ranged from 85.58 to 108.33 % and precision, calculated by the relative standard deviation did not exceed 15 %. The recovery was between 46.35 to 84.46 %. Also was developed and validated a new method for simultaneous determination of FEN, DIE and MPH in oral fluid by liquidchromatography coupled to atmospheric pressure ionization tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). The calibration curves, using an internal standard, demonstrated good linearity throughout the concentration range from 2.5–90 ngml-1 in oral fluid. The lower limit of quantification and the limit of detection were 2.5 and 1.0 ngml-1 respectively for all ATS. Intra- and inter-assay precision and accuracy values were within regulatory limits. Matrix effect and carry-over were not detected. Finally, methods have been developed and applied to analysis of seizures of ATS and the results showed the existence of active pharmaceutical (sibutramine) other than that specified on the label of the drug (FEN). The concentrations founded ranging from 1/3 to 2 times the recommended daily dose. Through the statistical analysis of the infrared spectra was possible to distinguish between authentic samples and counterfeit samples and also cluster the counterfeit ATS by their similar profiles. Conclusions: the proposed objectives of this thesis were satisfactorily completed and the results are arranged in the form of five manuscripts. These articles address issues related to substance use in traffic, development and validation of analytical methodologies and analysis of counterfeit medications based on ATS, highlighting the extent and multidisciplinary in the study of amphetamine compounds.

A utilização de substâncias estimulantes tipo-anfetamínicos (ATS) por motoristas com objetivo de aumentar o tempo de vigília é um conhecido problema nacional com consequências sociais e legais. A dietilpropiona (DIE) e o femproporex (FEN) figuram entre os estimulantes do sistema nervoso central (SNC) mais utilizados por condutores no trânsito brasileiro. O metilfenidato (MPH) é um fármaco que apresenta propriedades similares à cocaína e à anfetamina (AMP). Sua utilização como droga de rua e recreacional tem aumentado nos últimos anos e seu uso tem ganhado espaço com a restrição da comercialização de DIE e FEN pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) em 2011. O estudo do trânsito implica necessariamente o conhecimento do perfil dos condutores e da prevalência do uso de substâncias. Para a monitorização do consumo de substâncias no trânsito, é necessário o emprego de métodos analíticos validados para as matrizes biológicas de interesse. Sabe-se ainda que muitos condutores compram medicamentos ATS ilegalmente, em postos de combustível e pela internet. Conhecer o perfil químico e detectar falsificações desses medicamentos é parte essencial no desenvolvimento e aplicação de políticas públicas preventivas do uso de substâncias no trânsito. Objetivos: avaliar dados do trânsito da região sul do Brasil, enfatizando o uso de substâncias, a idade e o sexo dos envolvidos em acidentes; desenvolver e validar métodos cromatográficos acoplados a detector de massas para quantificação simultânea de FEN, DIE e MPH em fluido oral e em plasma; avaliar o perfil de falsificações de medicamentos a base de ATS. Resultados: os dados de acidentes de trânsito com vítimas fatais no Estado de Santa Catarina no período de junho de 2008 a novembro de 2010, revelaram que 11,9 % dos casos apresentaram resultados toxicológicos positivos, sendo canabinóides (42 %) e cocaína (29,4 %) as substâncias mais prevalentes, seguidas de antidepressivos (10,3 %), anfetamínicos (9,5 %), benzodiazepínicos (7,1 %) e barbitúricos (1,6 %). A maioria das vítimas (44 %) era jovem – entre 16 e 30 anos – e do sexo masculino. O desenvolvimento e validação de método de extração e quantificação simultânea de AMP, FEN e DIE em plasma utilizando a técnica de imersão direta em micro-extração em fase sólida (SPME-DI) seguida de análise por cromatografia gasosa acoplada a espectrômetro de massas (GC-MS) compreendeu etapas de desproteinização da matriz e derivatização dos ATS. O método foi linear de 5,0 a 100 ng/ml. Os limites de detecção foram 1,0; 1,5; 2,0 ng/ml para AMP, DIE e FEN respectivamente. A exatidão variou de 85,58 a 108,33 % e a precisão, calculada pelo desvio padrão relativo, não excedeu 15 %. A recuperação esteve entre 46,35 – 84,46 %. Também foi desenvolvida e validada metodologia para análise simultânea de FEN, DIE e MPH em fluido oral por cromatografia líquida acoplada a detector de massas em tandem (LC-MS/MS). As curvas de calibração utilizando o padrão interno propranolol apresentaram linearidade entre 2,5 e 90 ng/ml. O limite inferior de quantificação e o limite de detecção foram de 2,5 ng/ml e 0,5 ng/ml respectivamente, para todos os ATS. Precisão e exatidão intra e inter-dias mantiveram-se dentro dos limites preconizados pelas guias regulatórias. Não foram observados efeito de matriz nem carry-over. Por fim, foram desenvolvidos e aplicados métodos para a análise de apreensões de ATS os quais revelaram a existência de ativo farmacêutico diverso (sibutramina) daquele especificado no rótulo do medicamento (FEN), em concentrações que variaram de 1/3 até 2 vezes a dose diária preconizada. Pela análise estatística dos espectros de infravermelho foi possível diferenciar amostras autênticas e amostras falsas e ainda agrupar falsificações com perfis semelhantes. Conclusões: os objetivos de estudo propostos nesta tese foram satisfatoriamente cumpridos e os resultados alcançados estão dispostos na forma de cinco artigos. Estes manuscritos contemplam temas relacionados ao uso de substâncias no trânsito, ao desenvolvimento e validação de metodologias analíticas e à análise de falsificações de medicamentos a base de ATS, demonstrando assim, a amplitude e multidisciplinariedade envolvidas no estudo dos compostos anfetamínicos. / The use of amphetamine-type stimulants compounds (ATS) for drivers aiming to stay awake is a known national problem, with social and legal implications. Diethylpropion (DIE) and fenproporex (FEN) are among the central nervous system stimulant most used by drivers in Brazil. Methylphenidate (MPH) is a drug that has properties similar to cocaine and amphetamine (AMP). Its use as a recreational and street drug has increased in recent years and its use has achieved space by the restriction of the marketing of DIE and FEN by the National Agency for Sanitary Surveillance (ANVISA) in 2011. The traffic analysis necessarily implies knowledge of the profile of drivers and the prevalence of substance use. To monitor the consumption of substances in transit, validated analytical methods in different biological matrices should be employed and toxicological data interpreted according pharmacokinetics of each substance. It is also known that many motorists buy ATS illegally in gas stations and the Internet. Knowing the chemical profile and detect forgeries of these medications is an essential part in the development and implementation of public policies to prevent the use of ATS in traffic. Objectives: to evaluate the traffic data from southern Brazil, emphasizing the use of substances, age and sex of those involved in traffic accidents; develop and validate chromatographic methods coupled to mass spectrometry for quantification of FEN, DIE and MPH in oral fluid and in plasma; evaluate the profile of counterfeit medications based on ATS. Results: data analysis of traffic accidents with fatalities from June 2008 to November 2010 in the State of Santa Catarina revealed that 11.9 % of cases had positive toxicology results. Cannabinoids (42 %) and cocaine (29.4 %) had the highest prevalence, followed by antidepressants (10.3 %), amphetamines (9.5 %), benzodiazepines (7.1 %) and barbiturates (1.6 %). Most victims (44 %) were aged between 16 and 30 years old and male. A validated method for the simultaneous analysis of AMP, DIE and FEN in plasma samples employing direct immersion-solid phase microextraction (DI-SPME) followed by gas chromatographic/mass spectrometric analyses (GC-MS) was developed. Deproteinization and derivatization of ATS were employed. The method was linear from 5.0 ngml-1 at 100 ngml-1. The detection limits were 1.0, 1.5, 2.0 ngml-1 for AMP, DIE and FEN respectively. The accuracy ranged from 85.58 to 108.33 % and precision, calculated by the relative standard deviation did not exceed 15 %. The recovery was between 46.35 to 84.46 %. Also was developed and validated a new method for simultaneous determination of FEN, DIE and MPH in oral fluid by liquidchromatography coupled to atmospheric pressure ionization tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). The calibration curves, using an internal standard, demonstrated good linearity throughout the concentration range from 2.5–90 ngml-1 in oral fluid. The lower limit of quantification and the limit of detection were 2.5 and 1.0 ngml-1 respectively for all ATS. Intra- and inter-assay precision and accuracy values were within regulatory limits. Matrix effect and carry-over were not detected. Finally, methods have been developed and applied to analysis of seizures of ATS and the results showed the existence of active pharmaceutical (sibutramine) other than that specified on the label of the drug (FEN). The concentrations founded ranging from 1/3 to 2 times the recommended daily dose. Through the statistical analysis of the infrared spectra was possible to distinguish between authentic samples and counterfeit samples and also cluster the counterfeit ATS by their similar profiles. Conclusions: the proposed objectives of this thesis were satisfactorily completed and the results are arranged in the form of five manuscripts. These articles address issues related to substance use in traffic, development and validation of analytical methodologies and analysis of counterfeit medications based on ATS, highlighting the extent and multidisciplinary in the study of amphetamine compounds.

INTRODUÇAO: Recentes achados experimentais sugerem que a cocaína na forma crack é mais neurotóxica quando comparada à cocaína inalada. Estes estudos são congruentes com os achados clínicos de que pacientes com transtorno por uso da cocaína e usuários de crack têm pior prognóstico e mais consequências adversas para à saúde. OBJETIVO: Investigar alterações diferenciais em substância cinzenta cerebral (SC) e prejuízos neurocognitivos entre usuários de crack (CRACK), cocaína inalada (COC) e controles. MÉTODOS: 78 indivíduos adultos foram avaliados neste estudo (16 CRACK, 26 COC e 36 controles). Todos indivíduos realizaram uma bateria abrangente de testes neurocognitivos. Dados estruturais do cérebro foram analisados através de um protocolo de morfometria baseada em voxels (VBM) e do Statistical Parametric Mapping (SPM) 12. Diferenças em volume de substância cinzenta entre os três grupos foram avaliadas através de um modelo fatorial tendo idade e escolaridade como covariáveis. Foram realizados testes de correlação entre variáveis de uso da cocaína e volume de substância cinzenta. RESULTADOS: Participantes do grupo CRACK apresentaram volumes menores de SC no córtex orbitofrontal esquerdo (p < 0,001), cingulado anterior bilateral (p < 0,001), córtex precentral direito e córtex temporal medial (p < 0,05) em relação aos controles. Em comparação aos indivíduos do grupo COC, os indivíduos do grupo CRACK tiveram volumes menores de SC no córtex orbitofrontal esquerdo (p < 0,001), cingulado anterior direito (p < 0,05) e giro parietal superior esquerdo (p < 0,001). A idade de início de uso da cocaína mais precoce foi associada a volumes menores de SC no córtex temporal superior esquerdo (p < 0,05) e lóbulo paracentral direito (p < 0,05) no grupo total de usuários e CRACK. Anos de uso da cocaína foram associados negativamente ao volume de SC no polo temporal medial direito (p < 0,05) no grupo CRACK. O uso da droga no último mês foi associado a volumes menores de SC em córtex parahipocampal e hipocampo direito (p < 0,05) no grupo total de usuários e CRACK e cíngulo anterior direito apenas no grupo CRACK (p < 0,05). CRACK e COC desempenharam pior que os controles em funções executivas globais e impulsividade. CONCLUSÕES: Nossos resultados sugerem que usuários de crack apresentam alterações mais graves em região pré-frontal e prejuízos em funções cognitivas como auto-monitorização e funções executivas quando comparados a usuários de cocaína inalada. Variáveis como idade de início da cocaína, anos de uso e dias de uso da droga no último mês foram associadas a volumes menores de SC em regiões corticais relacionadas ao funcionamento executivo e controle inibitório. Em conclusão, usuários de crack apresentaram mais prejuízos em região pré-frontal do cérebro e novos estudos longitudinais poderão contribuir para uma melhor compreensão de como tais alterações podem impactar negativamente o curso clínico e resultados no tratamento / BACKGROUND: Recent experimental studies have shown that smoked crack is more neurotoxic when compared with intranasal cocaine. These reports are congruent with clinical findings that crack-addicted patients have a worse prognosis and more severe health consequences. AIM: To examine differential gray matter (GM) alterations and neurocognitive impairments in crack-addicted patients (CRACK) compared with intrasanal cocaine-addicted patients (COC) and controls. METHODS: 78 adult male subjects were evaluated in this study (16 CRACK, 26 COC and 36 controls). Subjects were submitted to an extensive battery of neurocognitive tests. Structural brain data were analyzed using a voxel-based morphometry (VBM) protocol and the Statistical Parametric Mapping (SPM) 12. Differences in gray matter volume among the three groups were investigated with a full-factorial model controlling for age and years of education. We have performed a correlation analysis between variables of cocaine use and gray matter volume. RESULTS: CRACK presented significantly reduced GM volume in left orbitofrontal (p < .001), bilateral anterior cingulate (p < .001), right precentral gyrus (p < .05), and right medial temporal cortex (p < .05) compared with controls. When directly compared with COC, CRACK had reduced GM volume in left orbitofrontal (p < .001), right anterior cingulate (p < .05), and left superior parietal gyrus (p < .001). Age at first cocaine use was positively associated with GM volume in the left superior temporal cortex (p < .05) and paracentral lobe (p < .05) in the total sample and CRACK. Years of cocaine use were negatively associated with GM volume in the right medial temporal pole (p < .05) in CRACK. Past-30 days cocaine use was associated with reduced GM in the parahippocampal and hippocampus (p < .05) in the total sample and reduced right anterior cingulus in CRACK (p < .05). Both CRACK and COC participants performed worse than controls in global measures of executive functioning and impulsivity. CONCLUSION: Our results suggest that participants with cocaine use disorder who use crack present more severe prefrontal cortex abnormalities and self-monitoring/executive alterations when compared with intrasanal cocaine users. Age of first cocaine use, years of cocaine exposure, and past-30 days cocaine use were associated with GM reductions in cortical areas implicated in executive functioning and inhibitory control. In conclusion, crack users presented more alterations in the prefrontal cortex and further longitudinal studies are warranted to a better comprehension of how such alterations may impact negatively treatment outcomes

INTRODUÇAO: Recentes achados experimentais sugerem que a cocaína na forma crack é mais neurotóxica quando comparada à cocaína inalada. Estes estudos são congruentes com os achados clínicos de que pacientes com transtorno por uso da cocaína e usuários de crack têm pior prognóstico e mais consequências adversas para à saúde. OBJETIVO: Investigar alterações diferenciais em substância cinzenta cerebral (SC) e prejuízos neurocognitivos entre usuários de crack (CRACK), cocaína inalada (COC) e controles. MÉTODOS: 78 indivíduos adultos foram avaliados neste estudo (16 CRACK, 26 COC e 36 controles). Todos indivíduos realizaram uma bateria abrangente de testes neurocognitivos. Dados estruturais do cérebro foram analisados através de um protocolo de morfometria baseada em voxels (VBM) e do Statistical Parametric Mapping (SPM) 12. Diferenças em volume de substância cinzenta entre os três grupos foram avaliadas através de um modelo fatorial tendo idade e escolaridade como covariáveis. Foram realizados testes de correlação entre variáveis de uso da cocaína e volume de substância cinzenta. RESULTADOS: Participantes do grupo CRACK apresentaram volumes menores de SC no córtex orbitofrontal esquerdo (p < 0,001), cingulado anterior bilateral (p < 0,001), córtex precentral direito e córtex temporal medial (p < 0,05) em relação aos controles. Em comparação aos indivíduos do grupo COC, os indivíduos do grupo CRACK tiveram volumes menores de SC no córtex orbitofrontal esquerdo (p < 0,001), cingulado anterior direito (p < 0,05) e giro parietal superior esquerdo (p < 0,001). A idade de início de uso da cocaína mais precoce foi associada a volumes menores de SC no córtex temporal superior esquerdo (p < 0,05) e lóbulo paracentral direito (p < 0,05) no grupo total de usuários e CRACK. Anos de uso da cocaína foram associados negativamente ao volume de SC no polo temporal medial direito (p < 0,05) no grupo CRACK. O uso da droga no último mês foi associado a volumes menores de SC em córtex parahipocampal e hipocampo direito (p < 0,05) no grupo total de usuários e CRACK e cíngulo anterior direito apenas no grupo CRACK (p < 0,05). CRACK e COC desempenharam pior que os controles em funções executivas globais e impulsividade. CONCLUSÕES: Nossos resultados sugerem que usuários de crack apresentam alterações mais graves em região pré-frontal e prejuízos em funções cognitivas como auto-monitorização e funções executivas quando comparados a usuários de cocaína inalada. Variáveis como idade de início da cocaína, anos de uso e dias de uso da droga no último mês foram associadas a volumes menores de SC em regiões corticais relacionadas ao funcionamento executivo e controle inibitório. Em conclusão, usuários de crack apresentaram mais prejuízos em região pré-frontal do cérebro e novos estudos longitudinais poderão contribuir para uma melhor compreensão de como tais alterações podem impactar negativamente o curso clínico e resultados no tratamento / BACKGROUND: Recent experimental studies have shown that smoked crack is more neurotoxic when compared with intranasal cocaine. These reports are congruent with clinical findings that crack-addicted patients have a worse prognosis and more severe health consequences. AIM: To examine differential gray matter (GM) alterations and neurocognitive impairments in crack-addicted patients (CRACK) compared with intrasanal cocaine-addicted patients (COC) and controls. METHODS: 78 adult male subjects were evaluated in this study (16 CRACK, 26 COC and 36 controls). Subjects were submitted to an extensive battery of neurocognitive tests. Structural brain data were analyzed using a voxel-based morphometry (VBM) protocol and the Statistical Parametric Mapping (SPM) 12. Differences in gray matter volume among the three groups were investigated with a full-factorial model controlling for age and years of education. We have performed a correlation analysis between variables of cocaine use and gray matter volume. RESULTS: CRACK presented significantly reduced GM volume in left orbitofrontal (p < .001), bilateral anterior cingulate (p < .001), right precentral gyrus (p < .05), and right medial temporal cortex (p < .05) compared with controls. When directly compared with COC, CRACK had reduced GM volume in left orbitofrontal (p < .001), right anterior cingulate (p < .05), and left superior parietal gyrus (p < .001). Age at first cocaine use was positively associated with GM volume in the left superior temporal cortex (p < .05) and paracentral lobe (p < .05) in the total sample and CRACK. Years of cocaine use were negatively associated with GM volume in the right medial temporal pole (p < .05) in CRACK. Past-30 days cocaine use was associated with reduced GM in the parahippocampal and hippocampus (p < .05) in the total sample and reduced right anterior cingulus in CRACK (p < .05). Both CRACK and COC participants performed worse than controls in global measures of executive functioning and impulsivity. CONCLUSION: Our results suggest that participants with cocaine use disorder who use crack present more severe prefrontal cortex abnormalities and self-monitoring/executive alterations when compared with intrasanal cocaine users. Age of first cocaine use, years of cocaine exposure, and past-30 days cocaine use were associated with GM reductions in cortical areas implicated in executive functioning and inhibitory control. In conclusion, crack users presented more alterations in the prefrontal cortex and further longitudinal studies are warranted to a better comprehension of how such alterations may impact negatively treatment outcomes

A fencanfamina (FCF) é um agonista indireto do sistema dopaminérgico que tem efeitos neurais e comportamentais similares aos observados com outras drogas estimulantes como a anfetamina ou a cocaína (COC). O presente trabalho teve como objetivo avaliar o efeito da administração aguda e repetida de FCF sobre o valor reforçador dos estímulos (Re). Foi usada a equação de igualação proposta por Herrnstein (1970) para avaliar esse efeito motivacional Foi também medido o efeito dessa droga sobre a taxa de respostas e a capacidade motora (k). Três experimentos foram realizados. Nos três experimentos o efeito da FCF foi testado em ratos treinados em um esquema múltiplo de sete componentes de diferentes Vls. Nos Experimentos 1 e 2 (E1 e E2, respectivamente) três doses agudas de FCF (0,88 mg/kg, 1,75 mg/kg e 3,5 mg/kg) foram administradas i.p. No E1 o reforçador foi água e no E2 reforçador foi sacarose. Em ambos os experimentos, o efeito da droga sobre os parâmetros estudados foi semelhante: as três doses de FCF aumentaram a taxa de respostas e diminuíram Re, sem alterar k. No Experimento 3, seis injeções de veiculo (Grupo VEI) ou de 1,75 mg/kg de FCF (Grupo DROGA) foram administradas i.p. intermitentemente aos sujeitos a fim de promover sensibilização comportamental. Após sete dias de suspensão da droga, foi administrada uma dose de 0,88 mg/kg de FCF em animais de ambos os grupos e foi medido o efeito sobre a taxa de respostas, k e Re. Os resultados obtidos mostraram que a administração repetida de FCF não alterou o efeito dessa droga sobre os parâmetros estudados. Os resultados são consistentes com os dados que mostram que a FCF tem efeitos sobre o comportamento similares aos de outros estimulantes, e apoiam a hipótese de que o aumento da taxa de respostas observado após a administração da FCF está relacionado a mudanças no valor reforçador dos estímulos, o que sugere um efeito motivacional e não motor. Além disso, os resultados sustentam as hipóteses que relacionam o sistema dopaminérgico ao processo do reforço. A falha na obtenção de sensibilização após a administração repetida de FCF poderia estar relacionada à dose utilizada ou ao numero de injeções administradas. / Fencanfamina (FCF) is an indirect dopaminergic agonist with neural and behavioral effects similar to those observed for other stimulant drugs such as the amphetamine or cocaine (COC). The aim of the present investigation was to evaluate the effect of acute and repeated administration of FCF on the reinforcing value (Re) taken as a motivational index. The Herrnstein hyperbole equation (1970) was used to evaluate this motivacional effect. The effects of FCF on response rate and motor capacity (k) where also observed. Three experiments were conducted. In all of them the effect of FCF was tested on rats trained on seven VI multiple schedule. In Experiments 1 and 2 (E1 and E2, respectively) three acute doses of FCF (0.88 mg/kg, 1.75 mg/kg and 3.5 mg/kg) were administered (i.p.) The reinforcer was water (E1) or sacarose (E2). In both experiments, the effect of the drug on the parameters studied was similar: the three doses of FCF increased the response rate, decreased Re and had no effect on k. In Experiment 3, six injections of vehicle (VEI Group) or 1.75 mg/kg of FCF (DROGA Group) were intermittently administered (i.p.) in order to promote sensitization. Seven days after drug withdrawal a single dose of 0.88 mg/kg of FCF was administered to animals in both groups and the effect on response rate, k and Re was measured. Results showed that repeated administration of FCF did not change the effect of this drug on the parameters investigated. These results are consistent with the evidence showing that FCF has behavioral effects similar to those reported for other stimulants and support the interpretation that increases in response rate are primarily related to changes in reinforcing value. Thus they probably reflect a motivational effect of the drug. Moreover, the results support the hypotheses that associate the dopaminergic system to the process of reinforcement. It is speculate that the failure to obtain sensitization after repeated administration of FCF could be related to dosage or number of injections.