No description available.

Conformément au « planar law » de la coordination intersegmentaire, lorsque les angles d’élévation de la cuisse, de la jambe et du pied sont tracés pour un cycle de marche, ils ont tendance à créer une boucle qui s’oriente sur un plan spatial en 3-dimensions (3D). Le principal objectif de cette thèse a été d'utiliser des techniques d'analyse relatives à cette loi pour mieux comprendre comment le système nerveux central (SNC) coordonne et met en œuvre les ajustements locomoteurs anticipatoires (ALAs) pour le franchissement d’obstacle dans les populations saines et pathologiques. L’étude 1 a examiné les points généraux pour les ALAs normaux et l’étude 2 a relié les amplitudes du mouvement segmentaire au travail mécanique effectué par les muscles fléchisseurs de la hanche et du genou. Les études 3 et 4 ont déterminé comment des déficiences respectives de l’ataxie cérébelleuse autosomique récessive de type 1 (ARCA-1) et d'un accident vasculaire cérébral (AVC) peuvent avoir une incidence sur le contrôle locomoteur. Chez les adultes sains, le déphasage entre les segments adjacents se sont révélés être corrélé à des caractéristiques du plan formé par les angles d’élévation du segment, et ces différences de phase ont changé systématiquement avec l'augmentation de la hauteur de l'obstacle. Il a été proposé que le SNC ajuste un patron locomoteur de base pour les contraintes environnementales par la manipulation des différentes phases de l’angle d'élévation entre les segments adjacents ainsi que par l'amplitude de l’angle d'élévation. L’étude de suivi a déterminé que lorsque les obstacles les plus hauts étaient franchis, les décalages de phase de la cuisse pour la jambe d’attaque, et pour la jambe de l’autre membre ont augmenté. Le travail effectué par les muscles de la hanche et du genou a influencé l’élévation de la cuisse différemment pour les membres d’attaques et suivants et il a été conclu que ces muscles n'ont pas de rôles spécifiques pour l’élévation et la progression du membre inférieur lors de l’ALA. Au lieu de cela, ces puissances musculaires peuvent résulter du contrôle dynamique des angles d’élévation. Lorsque l'on observe la coordination chez les participants avec ARCA-1 et AVC les trajectoires des angles d'élévation du membre inférieur ont continué à s’orienter sur un plan spatial en 3D. Chez les participants avec ARCA-1, une plus grande différence de phase entre les segments de la cuisse et la jambe a suggéré d'être un mécanisme de contrôle lorsque ce groupe augmente volontairement le dégagement des orteils pour enjamber des obstacles. Chez les participants avec un précédent d’AVC, cette différence de phase a été plus grande dans le membre non parétique, ce qui a été interprété comme nécessaire pour élever le membre en compensation pour le mauvais appui du membre parétique. Les résultats de cette thèse suggèrent des mécanismes de contrôle d’élévation segmentaire pour la mise en œuvre d’ALAs et mettent en évidence les mécanismes de compensation volontaire d’un tel contrôle dans des populations pathologiques. / According to the planar law of intersegmental coordination, when elevation angles of the thigh, shank, and foot are plotted for a gait cycle, they tend to create a loop which orients on a plane in 3-dimensional space. The main goal of this thesis was to use analysis techniques related to this law to gain a better understanding of how the central nervous system coordinates and implements anticipatory locomotor adjustments (ALAs) for stepping over obstacles in healthy and pathological populations. Study 1 examined general issues of normal ALAs, while study 2 related the timing and amplitude of segment motion with mechanical work by hip and knee flexor muscles. Studies 3 and 4, determined how impairments such as autosomal recessive cerebellar ataxia type-1 (ARCA-1) and a previous stroke respectively affect locomotor control. In healthy adults, phasing differences between adjacent segments were shown to be correlated to characteristics of the plane formed by the segment elevation angles and these phase differences changed systematically with increasing obstacle height. It was proposed that the CNS adjusts a basic locomotor pattern for environmental constraints by manipulating elevation angle phase differences between adjacent segments as well as elevation angle amplitudes. The follow-up study determined that as higher obstacles were cleared, leading limb thigh phase lead and trailing limb shank phase lag increased. The work done by the hip and knee flexor muscles influenced thigh elevation differently in the leading and trailing limbs and it was concluded that these muscles do not have simple specific roles in elevating and progressing the lower limb during locomotion. Instead, these muscle powers may result from elevation angle waveform control dynamics. When observing coordination in the ARCA-1 and stroke participants, plotted segmental elevation angle trajectories continued to covary on a plane. In the ARCA-1 participants, a larger phase difference between the thigh and shank segments was suggested to be a voluntary control mechanism to increase toe clearance over obstacles. In participants with a previous stroke, this phase difference was greater in the non-paretic limb which was interpreted as being necessary to elevate this limb in compensation for poor support by the paretic limb. The results of this thesis suggest mechanisms of segment elevation control to implement ALAs and highlights voluntary compensatory mechanisms in such control in pathological populations.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

Problématique : De nombreuses recherches sont actuellement menées afin de découvrir des biomarqueurs pour aider les pathologistes à poser des diagnostics et pour éclairer les cliniciens dans le choix du meilleur traitement pour le cancer du sein. Ces biomarqueurs sont de diverses natures et plusieurs sont issus des caractéristiques de la tumeur. Mon projet de recherche visait à déterminer la valeur pronostique de marqueurs de méthylation de gènes candidats (PLAU (plasminogen activator, urokinase), RECK (reversion-inducing-cysteine-rich protein with kazal motifs) et TIMP3 (TIMP metallopeptidase inhibitor 3)) principalement impliqués dans le processus d’angiogenèse. Approches méthodologiques et résultats: Nous avons étudié une population de 254 patientes diagnostiquées d’un cancer du sein entre 1983 et 1993, pour lesquelles les spécimens tumoraux ont été fixés au Bouin et congelés. Les informations clinicopathologiques sont disponibles pour ces patientes (âge, indice de masse corporelle, ER, PgR, taille de la tumeur, grade histologique, statut des métastases ganglionnaires, type histologique et densité des microvaisseaux). Préalablement à l’analyse des spécimens de la population à l’étude, nous avons développé une approche quantitative afin d’évaluer le statut de méthylation des gènes candidats. Une fois l’ADN isolé par microdissection à partir des spécimens tumoraux congelés, celui-ci a été traité avec une enzyme de restriction spécifique aux sites méthylés et soumis à des réactions spécifiques de polymérisation en chaîne (PCR). La spécificité, la linéarité et la reproductibilité de cette approche ont été clairement démontrées par comparaison avec des échantillons standardisés ainsi que sur des lignées cellulaires. En parallèle, une approche immunohistochimique automatisée a été développée pour évaluer l’expression de marqueurs tumoraux du sein. Nous avons démontré qu’il est possible d’obtenir des résultats semblables soit en faisant des marquages immunohistochimiques sur des coupes histologiques de tissus fixés au Bouin et enrobés dans la paraffine en utilisant une technique validée soit en faisant des immunohistochimies sur des coupes histologiques de spécimens fixés dans le formol tamponné neutre. Cette étape était nécessaire afin d’évaluer l’expression de gènes (ER, PgR, HER2, CK5/6, EGFR, P63, ECAD) reconnus pour la classification et la caractérisation des carcinomes mammaires. Enfin, l’étude du statut de méthylation de 3 gènes candidats a été effectuée sur les spécimens de la population à l’étude en utilisant les approches citées ci-haut. Une première observation révèle une association significative entre le statut de méthylation, du gène RECK et la survie spécifique au cancer du sein en analyse univariée (régression de Cox : rapport de risque (Hasard Ratio (HR) = 0.72; 95 % intervalle de confiance (IC), 0,53 to 0,98; P = 0,037) mais non significative en analyse multivariée (RR = 0,75; 95 % IC, 0,54 to 1,03; P = 0,075). Alors que l’atteinte ganglionnaire est un facteur de mauvais pronostic (RR = 6,07; 95 % IC, 4,30 to 8,55; P < 0,001), nous avons observé une interaction significative entre le statut des ganglions lymphatiques et celui du gène RECK (Pinteraction = 0,0011). En analyses multivariées, chez les patientes sans envahissement ganglionnaire, une association significative est observée entre la présence de méthylation du gène RECK et une augmentation de la survie (HR = 0,30; 95 % IC, 0,14 to 0,64; P = 0,002). Cependant, chez les patientes avec métastases ganglionnaires, la présence de méthylation du gène RECK est associée à une diminution de la survie (HR = 1,51; 95 % IC, 1,00 to 2,3; P = 0,05). Une association entre la présence de méthylation du gène TIMP3 et une meilleure survie a été observée mais celle-ci est non significative. Le marqueur de méthylation uPA testé dans notre étude n’est pas associé à la survie. Conclusion: Nous avons démontré que la méthylation du gène RECK dans le cancer du sein est associée à la survie. Nous avons également observé que cette association varie selon le statut de l’envahissement ganglionnaire. Cette étude mériterait d’être répliquée dans une population indépendante présentant les mêmes caractéristiques. / Purpose: Studies are now conducted to find new biomarkers to help clinicians diagnose and treat breast cancers. The purpose of my research project was to determine the prognostic value of DNA methylation markers of selected genes (PLAU (plasminogen activator, urokinase), RECK (reversion-inducing-cysteine-rich protein with kazal motifs) and TIMP3 (TIMP metallopeptidase inhibitor 3)) which are mainly involved in the process of angiogenesis. Methods and results: We studied a population of 254 patients diagnosed with breast cancer between 1983 and 1993, for which a part of the tumor specimens was fixed in Bouin and embedded in paraffin and the other part was frozen. The clinicopathological characteristics were available for these patients (age, body mass index, ER, PgR tumor size, histological grade, lymph node metastasis status, histological type and microvessel density). Prior to the analysis of specimens from the study population, we developed a quantitative approach to assess the methylation status of candidate genes. Once the DNA is isolated by laser-capture microdissection from frozen tumor specimens, it was treated with a methylation sensitive restriction enzyme and subjected to specific polymerase chain reaction (PCR). Specificity, linearity and reproducibility of this approach have been clearly demonstrated by comparison with standard samples and cell lines. In addition, an automated immunohistochemical approach has been successfully evaluated showing that the expression of tumor markers on histological sections of tissues fixed in Bouin and embedded in paraffin, is similar to that of specimens fixed in neutral buffered formalin. This step was necessary to evaluate the expression of genes (ER, PgR, HER2, CK5/6, EGFR, P63, ECAD) recognized for the classification and characterization of breast carcinomas. Finally, the study of methylation status of three candidate genes was performed on specimens in the study population evaluated using the approaches above. A first observation showed a significant association between the methylation status of RECK gene and breast cancer-specific survival in univariate analysis (hazard ratio (HR) = 0.72, 95% confidence interval (CI), 0.53 to 0.98, P = 0.037) but not significant in multivariate analysis (HR = 1.01, 95% CI, 0.72 to 1.41, P = 0.96). While the lymph node is a bad prognostic factor (HR = 6.07, 95% CI, 4.30 to 8.55, P <0.001), we observed a significant interaction between lymph node status and the RECK gene (Pinteraction = 0.0011). In multivariate analysis, among patients without nodal involvement, a significant association between the presence of methylation of RECK gene and an increase in survival was observed (HR = 0.30, 95% CI, 0.14 to 0.64, P = 0.002). For patients with lymph nodes metastasis, an association between the presence of methylation of RECK gene and a decrease in survival was observed (HR = 1.51, 95% CI, 1.00 to 2.3, P = 0.05). An association between the presence of methylation of TIMP3 gene and a better survival was observed but was not significant. The uPA methylation markers tested in our study are not associated with survival. Conclusion: We observed that the methylation status of RECK gene is associated with survival of patients with breast cancer. We also observed that this association varies with lymph node metastasis status. This study needs to be replicated in an independent population with similar characteristics.

No description available.

No description available.

No description available.