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Vitaminas B1, B6, B12 e Complexo B na prevenÃÃo da discinesia orofacial induzida por haloperidol em ratos: avaliaÃÃo comportamental e mecanismos associados / B1, B6, B12 vitamins and B Complex in the prevention of orofacial dyskinesia induced by haloperidol in rats: behavioral assessment and associated mechanisms

Gersilene Valente de Oliveira 23 October 2015 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A Discinesia tardia (DT) à caracterizada por movimentos involuntÃrios, principalmente na parte inferior da face, prÃximos da boca, com espasmos que podem ser leves ou severos. à uma alteraÃÃo motora grave relacionada, mas nÃo restrita à terapia antipsicÃtica. Tratamentos com antipsicÃticos principalmente os da classe dos tÃpicos, como o haloperidol (HAL) aumentam os riscos de DT. A fisiopatologia da DT à associada a um desequilÃbrio em sistemas de neurotransmissÃo, dentre eles dopaminÃrgico e colinÃrgico, bem como com desequilÃbrio oxidativo, principalmente em Ãreas cerebrais relacionadas ao controle do movimento, como o corpo estriado. As vitaminas (vit.) B, por sua vez, apresentam efeitos antioxidantes sendo cofatores para enzimas relacionadas à sÃntese de neurotransmissores. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo determinar os efeitos preventivos das vit. B1, B6, B12 ou Complexo B na discinesia orofacial (DO) induzida por HAL em ratos. Foram utilizados ratos Wistar machos tratados por via intraperitoneal com HAL (1 mg/kg, i.p.) por 21 dias ou concomitantemente com HAL e as vit. B1 (60 mg/kg), B6 (60 mg/kg) ou B12 (0,6 mg/kg) por via subcutÃnea, sozinhas ou em associaÃÃo (complexo B). O complexo B consistiu na mistura das 3 vitaminas em iguais proporÃÃes. Um grupo de animais foi administrado clozapina (25 mg/kg), um antipsicÃtico atÃpico nÃo relacionado ao desenvolvimento de DO. Os testes comportamentais foram realizados apÃs 30 minutos no 1Â, 7 e 21 dias de administraÃÃo das fÃrmacos e consistiram na determinaÃÃo da atividade locomotora, catalepsia e movimentos de mastigaÃÃo no vazio. No 21 dia os animais foram sacrificados e retiradas Ãreas cerebrais para as anÃlises neuroquÃmicas e de expressÃo para tirosina hidroxilase (TH), receptores dopaminÃrgicos D1 e D2 e receptor muscarÃnico M1. Os resultados mostraram que o HAL aumentou o tempo de catalepsia no dia 7 e causou DO no dia 21. A administraÃÃo das vit. B (B1: B6: B12) sozinhas ou em associaÃÃo, juntamente com HAL, preveniu o desenvolvimento de DO e em menor extensÃo da catalepsia. O efeito preventivo das vit. B foi acompanhado por restauraÃÃo dos nÃveis de glutationa reduzida (GSH) e peroxidaÃÃo lipÃdica. AlÃm dos efeitos antioxidantes, as vit. B aumentaram a atividade da enzima acetilcolinesterase (AChE) em todas as Ãreas cerebrais estudadas, com o incremento mÃximo de atividade observada no hipocampo de animais co-tratados com vit. B12 e coquetel de vit. B. A clozapina nÃo induziu DO e aumentou a atividade AChE semelhante para os grupos co-administrados com vit. B e HAL. A anÃlise da expressÃo de receptores e enzimas relacionadas à sÃntese de neurotransmissores no corpo estriado por PCR-RT revelou que o HAL foi capaz de aumentar a expressÃo de receptores dopaminÃrgicos D1 e D2 e reduzir a expressÃo dos receptores muscarÃnicos M1. A expressÃo da tirosina hidroxilase (TH), passo limitante para a sÃntese de dopamina, se apresentou reduzida pelo HAL. Os dados sugerem que as vitamina do complexo B sÃo capazes de prevenir as alteraÃÃes induzidas pelo HAL apresentando, portanto, um papel promissor na prevenÃÃo de DO associada ao uso desta fÃrmaco. / Tardive dyskinesia (TD) is characterized by involuntary movements, mostly at lower face, near the mouth, with convulsion that can be light or hard. Is one severe disorder related, but restricted the antipsychotic therapy. Antipsychotic treatments above all the class of typical, like haloperidol (HAL) increase the risk of TD. The pathophysiology of TD is associated to a instability in neurotransmission system, such as dopaminergic and cholinergic, among others, as well as with oxidative instability mainly in brain areas related to the control of movement, as the striatum. B vitamins, in turn, show antioxidants effect and are cofactors to enzymes related to the synthesis of neurotransmitters. In this context, the present study aimed to determine the preventive effects of B1, B6, B12 vitamins or B complex against orofacial dyskinesia (OD) induced by HAL in rats. To do this male Wistar rats were intraperitoneally administered HAL (1 mg/kg, i.p.) for 21 days or concomitantly received HAL, B1 (60 mg/kg), B6 (60 mg/kg) or B12 (0,6 mg/kg) vitamin subcutaneously alone or in association. B complex consisted in the mix of 3 vitamins in equal proportions. One group of animals was administered with clozapine (25 mg/kg), an atypical antipsychotic not related to the development of OD. Behavioral tests were performed at the 1st, 7th and 21st days of drugs administration. The behavioral tests performed were locomotor activity, catalepsy and chewing vacuous movements. At 21st day the animals were sacrificed and had their brain areas dissected for neurochemical analysis. The results showed that HAL increased catalepsy time at 7th day and OD at 21st day. Administration of B vitamins (B1:B6:B12) alone or in association, together with HAL, prevented the development of OD and in a lower extension, catalepsy. Preventive effect of B vitamins was accompanied by restoration of the levels of reduced glutathione (GSH) and lipid peroxidation. Beyond the antioxidant effects, B vitamins increased the activity of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) in all brain areas studied, with the maximum increase of activity observed in the hippocampus of animals co-administered with B12 vitamins and B vitamins cocktail. Clozapine did not induce OD and increase in the activity of AChE. Analysis of the expression of receptors and enzymes related to the synthesis of neurotransmitters in striatum by PCR-RT revealed that HAL increased the expression of the dopaminergic receptors D1 and D2 and reduce an expression of the muscarinic receptors M1. Haloperidol decreased the expression of tyrosine hydroxylase (TH), a limiting step for the synthesis of dopamine. Taken together the results suggest that B vitamins prevented changes induced by HAL, presenting thus a promising role as a preventive approach against HAL-induced OD.
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AvaliaÃÃo farmacolÃgica da Detomidina no trato reprodutivo de Ãguas (Equus caballus) / Pharmacological Evaluation of Detomidine on Mares Reproductive tract (Equus caballus)

JoÃo Josà Ferreira Evangelista 22 December 2015 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A Detomidina à um agonista de receptores &#945;2-adrenÃrgico, derivado imidazÃlico alcalÃide, disponÃvel sobre a fÃrmula de cloridrato, apresenta relaÃÃo de seletividade entre receptor &#945;2/&#945;1 de 260/1. O experimento foi conduzido para investigar a interferÃncia da detomidina sobre o trato reprodutivo equino. Foram utilizadas vinte e cinco Ãguas sem raÃa definida (SRD), nÃo prenhes, com idade entre 4 a 10 anos e peso de 350 a 450 Kg. As 25 Ãguas foram divididas de forma aleatÃria em 5 grupos, sendo que 3 grupos foram submetidos respectivamente a doses de 6, 9 e 12Âg/kg de detomidina.Nos outros dois grupos, um deles foi aplicado Ioimbina em dose 0,10mg/Kg com antecedÃncia de 20 minutos da aplicaÃÃo de 6Âg/kg de detomidina e o outro grupo controle. Foram realizadas ultrassonogrÃfias no modo B e Doppler do trato reprodutivo de Ãguas. O Ãndice de pulsatilidade (IP), resistÃncia (IR) e pulso arterial uterino direito (PAUD), bem como a avaliaÃÃo subjetiva do Ãtero e mesomÃtrio de suprimento sanguÃneo, nÃo apresentaram diferenÃa significativa (P<0,05) quando comparado aos animais submetidos à detomidina 6Âg/Kg, frente aos aplicados a mesma dose, mas que tinham sidos bloqueados com a ioimbina 10Âg/Kg. A detomidina nas doses 6, 9 e 12Âg/Kg, interferiu na dinÃmica da cÃrvix uterina, proporcionando dilataÃÃo temporÃria, com diferenÃas significativas e magnitude mÃxima de resposta ao tempo, 2,1Â0,11mm (P&#706;0,0001) aos 5 minutos, 2,7Â0,26 (P>0,0001) aos 10 minutos e 4,9Â0,18mm (P>0,0001) aos 15 minutos, respectivamente. Na via Epidural na dose 6Âg/Kg de detomidina, quando comparada a dilataÃÃo cervical ocorrida com a mesma dose na via IV, demonstrou diferenÃa significativa nos tempos 5 (P>0,0001), 15 (P>0,0001), 20 (P>0,0001) e 25 (P>0,0001) minutos. Quando a resposta cervical com uso de detomidina na dose 6Âg/Kg via intramuscular comparada com a IV, ocorreu diferenÃa significativa nos tempos 5 (P>0,0001), 15 (P>0,0001), 20 (P>0,0001) e 25 (P>0,0001) minutos. ConcluÃmos que, a detomidina nas doses de 6 (via intravenosa, intramuscular e epidural), 9 e 12Âg/Kg (intravenosa) promoveram dilataÃÃo cervical temporÃria em Ãguas. / The Detomidine is an agonist of &#945;2-adrenergic receptors, derived imidazole alkaloid, available on the hydrochloride formula, is related to selectivity between receptor &#945;2/&#945;1 of 260/1. The experiment was conducted to investigate the interference of detomidine on equine reproductive tract. Twenty-five mares were used mongrel, not pregnant, aged between 4-10 years old and weighing 350-450kg. The 25 mares were divided randomly into 5 groups, with 3 groups were submitted at doses of the detomidineof 6, 9 and 12&#956;g/kg,respectively. In the other two groups, one applied yohimbine dose of 0.10 mg/kg 20 minutes prior to the application of 6&#956;g/kg detomidine and in control group. All they were made sonographic evaluations in B mode and Doppler of the reproductive tract of mares. The pulsatility index (PI), resistance index (RI) and uterine blood right wrist (UBRW) and the subjective evaluation of the uterus and mesometriumblood supply, showed no significant difference (P<0.05) when compared to animals treated with detomidine 6&#956;g/kg compared to the same dose applied, but had blocked by yohimbine of 10mg/kg. The doses of detomidine in the 6, 9 and 12&#956;g/kg interfered with the dynamics of the uterine cervix, providing temporary expansion, with significant differences in maximum magnitude of the response time, 2.1  0,11mm (P>0.0001) to 5 minutes, 2.7  0.26 (P>0.0001) after 10 minutes and 4.9  0.18 mm (P>0.0001) after 15 minutes, respectively. In epidural detomidinedose of 6&#956;g/kg,comparing the cervical dilatation, occurred with the same dose in the IV route showed a significant difference in 5 (P>0.0001), 15 (P>0.0001), 20 (P>0.0001) and 25 (P>0.0001) minutes. When the use of detomidine in cervical response withthe intramuscularlydose of 6&#956;g/kg comparing to RI, there was a significant difference in 5 (P<0.0001), 15 (P>0.0001), 20 (P>0.0001) and 25 (P>0.0001) minutes. We concluded that, the detomidinedoses of 6 (intravenous, intramuscular and epidural), 9 and 12Âg/kg (intravenous) promoted temporary cervical dilation in mares.
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AvaliaÃÃo do tratamento da tuberculose latente em pacientes com doenÃas inflamatÃrias crÃnicas imunomediadas submetidos à terapia imunobiolÃgica: seguimento de 4 anos, em Ãrea endÃmica / Evaluation of treatment of latent tuberculosis in patients with Immunity-mediated chronic inflammatory diseases submitted to the immunobiological therapy: follow-up of 4 years in an endemic area

Diana Maria de Almeida Lopes 19 November 2015 (has links)
nÃo hà / INTRODUCTION: Latent TB (LTB) is the presence of M. tuberculosis in the organism without clinical evidence of disease. Approximately 90-95% of infected individuals are capable of triggering an immune response that prevents the progression of LTB for TB disease. However, some clinical situations can act as risk factors for the onset of tuberculosis, including patients with chronic immune-mediated inflammatory diseases, in use of biological agents. OBJECTIVE: To evaluate the safety and effectiveness of treatment with isoniazid in latent tuberculosis in patients with chronic immune-mediated inflammatory disease receiving biological agents. METHODS: A prospective cohort study involving 101 patients with diseases chronic immune-mediated inflammatory and candidates to the use of biological agents with positive screening for latent TB and prophylactic treatment with isoniazid, selected at time zero and followed for a period of four years (2011- 2015). Before the use of biological agents, it was done a screening for TBL using the tuberculin skin test (TST), chest radiography (RX) and evaluation of clinical TB. RESULTS: This study we found the majority of the patients were females 54.46% (55/101). The average age of the patients was 49.62  1.40, being considered the most prevalent age group 40-59 years, representing 51.49%. The rheumatic diseases were prevalent in 83.17% (84/101). And, 78.22% (79/101) were treated with biological agents. In the diagnosis of latent tuberculosis, exposure to disease TB was considered high, at 38.61% of screened patients and the chest radiography changed by images compatible with latent infection was observed in 35.64%. The cut point of the TT for considering the positive screening of TBL was set at &#8805; 5 mm. Thus, the diameter of induration of the TT ranged from 5 to 40 mm with an average of 12.059  0.595 and median of 11 mm. Most patients 52.48% presented a strong reaction to the TT, with measures greater than 10 mm. With respect to prophylactic treatment, was used isoniazid, in a period of 6 six months, with percentage of 90.09% (91/101) or, exceptionally, for 9 months, with a percentage of 9.90% (10/101). The adhesion was high regardless of the period of treatment, 94.50% (86/101) to 6 months and 100.0% for 9 months, so that conclusion was 95.05% (96/101). The discontinuation due to an adverse event occurred in only (4/101) 3.96%, it was observed the abandonment in 0.99% (1/101) of the patients. It is relevant to mention that in 83.17% (84/101) there was any type of adverse effect to INH, of these (83/84) 98.81% completed the prophylactic treatment. Thus, it appears from the results that the relationship between the non-appearance of adverse effects, and the prophylactic treatment in relation to completion was statistically significant, with p < 0,002. The associated temporary adverse effects with the prophylactic treatment were observed in only (17/101) 16.83%. However, 76.47% (13/17) were able to complete the prophylactic treatment, the remaining (4/101) 3.96% discontinued the prophylactic treatment, two because of the drug intolerance, and two due of the symptomatic liver toxicity. However, only 2.97% (3/101) experienced hepatotoxicity, and of these, two patients did not completed treatment, it was statistically significant, p < 0,001. CONCLUSION: The use of isoniazid, for a period of 6 months showed to be safe and effective. The safety profile presented by INH in relation the tolerance and the possible reduction of risk of disease TB, on the order of 60% to 90% by users of the biological agents, the prophylactic treatment in candidates for use of biological agents, require continuous surveillance, what should be maintained, because of the signs indicating the emergence of infectious processes, specifically, suspected cases of TB. / INTRODUÃÃO: A tuberculose latente (TBL) à caracterizada pela infecÃÃo, ou seja, presenÃa do M. tuberculosis no organismo, sem evidÃncia clÃnica da doenÃa. Aproximadamente 90-95% dos indivÃduos infectados sÃo capazes de desenvolver e manter uma resposta imunitÃria que impede a progressÃo da TBL para TB doenÃa. No entanto, algumas situaÃÃes clÃnicas atuam como fatores de risco para o desencadeamento da tuberculose doenÃa, inclusive, os pacientes portadores de doenÃas inflamatÃrias crÃnicas imunomediadas, em uso de agentes imunobiolÃgicos. OBJETIVO: Avaliar a seguranÃa e a efetividade do tratamento com isoniazida na tuberculose latente em pacientes com doenÃas inflamatÃrias crÃnicas imunomediadas recebendo agentes imunobiolÃgicos. MÃTODO: Estudo de coorte prospectivo, envolvendo 101 indivÃduos com doenÃas inflamatÃrias crÃnicas imunomediadas candidatos ao uso de agentes imunobiolÃgicos com rastreamento positivo para tuberculose latente e indicaÃÃo de tratamento profilÃtico com isoniazida, selecionados no momento zero e acompanhados por um perÃodo de quatro anos (2011-2015). Antes do inÃcio do uso dos agentes imunobiolÃgicos, realizou-se rastreamento para TBL atravÃs do teste tuberculÃnico (TT), radiografia de tÃrax (RX) e avaliaÃÃo dos aspectos clÃnicos para TB. RESULTADOS: Foram avaliados 101 pacientes, majoritariamente mulheres 54,46% (55/101). A mÃdia de idade dos pacientes foi de 49,62Â1,40, sendo considerada a faixa etÃria prevalente de 40 a 59 anos, representando 51,49%. As doenÃas reumatolÃgicas foram prevalentes em 83,17% (84/101). E, 78,22% (79/101) foram tratados com agentes imunobiolÃgicos. O ponto de corte do TT para considerar o rastreamento positivo da TBL foi definido em &#8805; 5 mm. O diÃmetro da enduraÃÃo do TT variou de 5 a 40 mm, com mÃdia de 12,059Â0,595 e mediana igual a 11 mm. A maioria dos pacientes 52,48% apresentou forte reaÃÃo ao TT, com medidas superiores a 10 mm. Observou-se que o relato de exposiÃÃo à TB foi considerado elevado, em 38,61%. O RX de tÃrax alterado por imagens compatÃveis com infecÃÃo latente foi observado em 35,64%. Em relaÃÃo ao tratamento profilÃtico, o esquema terapÃutico com isoniazida, por 6 seis meses, obteve percentual de 90,09% (91/101) ou excepcionalmente por 9 meses, com percentual de 9,90% (10/101). A adesÃo foi alta independente do perÃodo do tratamento, 94,50% (86/101) no caso de 6 meses e 100,0% no caso de 9 meses, e a conclusÃo foi de 95,05% (96/101). A interrupÃÃo devido a um efeito adverso ocorreu em apenas (4/101) 3,96%. O abandono foi observado em 0,99% (1/101) dos pacientes. Ressalta-se que em, 83,17% (84/101) nÃo houve quaisquer tipo de efeito adverso a isoniazida, e destes 98,81% (83/84) completaram o tratamento profilÃtico. Assim, infere-se dos resultados que a relaÃÃo entre o nÃo surgimento do efeito adverso e a conclusÃo do tratamento profilÃtico foi estatisticamente significativa, p < 0,002. Os efeitos adversos temporÃrios associados ao tratamento profilÃtico foram observados, em apenas 16,83% (17/101). No entanto, 76,47% (13/17) conseguiram concluir o tratamento profilÃtico, o restante, 3,96% (4/101), descontinuou o tratamento profilÃtico, 02 por intolerÃncia medicamentosa e 02 por hepatotoxicidade. Entretanto, apenas 2,97% (3/101) apresentaram hepatotoxicidade, e destes somente dois nÃo concluÃram o tratamento, sendo estatisticamente significativo, p < 0,001. CONCLUSÃO: O uso da isoniazida por um perÃodo de 6 meses, mostrou-se seguro e efetivo. O perfil de seguranÃa apresentado pela INH quanto à tolerÃncia e a possibilidade de reduÃÃo do risco de adoecimento da Tuberculose, na ordem de 60% a 90% em usuÃrios de agentes imunobiolÃgicos, devido ao tratamento profilÃtico em candidatos ao uso de agentes imunobiolÃgicos, exige vigilÃncia rigorosa e contÃnua sobre sinais que indiquem o surgimento de processos infecciosos, especificamente, casos suspeitos de TB.
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A atorvastatina e o alendronato interferem na movimentaÃÃo dentÃria induzida em ratos via reduÃÃo das atividades inflamatÃria e reabsortiva e aumento de anabolismo Ãsseo / Atorvastatin and alendronate influence the induced tooth movement in rats reducing inflammatory and resorptive activities, and increasing bone anabolism

Vilana Maria Adriano AraÃjo 16 December 2015 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A movimentaÃÃo dentÃria induzida (MDI) envolve processos inflamatÃrios e de remodelaÃÃo Ãssea nos sÃtios de compressÃo e traÃÃo. Durante o tratamento ortodÃntico, fÃrmacos podem modular a taxa de movimentaÃÃo. Nesse contexto, investigou-se a atorvastatina (ATV), o alendronato (ALD) ou sua combinaÃÃo (ATV+ALD) na MDI em ratos. Inicialmente, grupos de 6 animais com MDI foram eutanasiados na 6 h e nos dias 1, 4, 7, 11, 14 e 21, e tiveram suas hemimaxilas analisadas quanto a distÃncia entre molares e incisivos, histomorfometria do ligamento periodontal (LP) das raÃzes distovestibular, distolingual e intermediÃria, e atividade de mieloperoxidase (MPO; Ux103/mg de gengiva). Para a abordagem farmacolÃgica, os animais durante 28 d receberam por gavagem Ãgua destilada (H2Od; 2 ml/kg/d), ATV (1, 3 e 9 mg/kg/d), ALD (1 e 7 mg/kg/sem) ou combinaÃÃo de suas menores doses (ATV+ALD), sendo 11 d antes da eutanÃsia, submetidos à MDI. Foram avaliados alÃm da distÃncia entre molares e incisivos, a histomorfometria e MPO, os nÃveis de IL-1&#946; (pg/mg de gengiva), imunomarcaÃÃes para RANKL, OPG e TRAP, e nÃveis sÃricos de fosfatase alcalina Ãssea (FAO; U/l); (ComissÃo de Ãtica em Pesquisa Animal-UFC n 21/14). O curso temporal evidenciou reduÃÃo da distÃncia entre molares e incisivos, tornando-se significante a partir do 11 d em relaÃÃo ao 1 d. No lado de compressÃo, observou-se reduÃÃo significante do LP e aumento de Ãreas hialinas, e no lado de traÃÃo, na 6 h e nos 1 e 4 d. O LP retornou à normalidade a partir do 7 d e as Ãreas hialinas desapareceram no 14 d. Observou-se pico de MPO entre a 6 h e 1 d, reduzindo-se a partir do 4 atà 21 d. Nos grupos de animais nÃo tratados e com 11 d de MDI apresentaram reduÃÃo da distÃncia entre molares e incisivos, intensas reabsorÃÃes Ãssea e radicular, formaÃÃo de Ãreas hialinas no LP, aumento de MPO e dos nÃveis de IL-1&#946;, maior imunomarcaÃÃo para RANKL e TRAP, e menor para OPG, alÃm de reduÃÃo da FAO. ATV, ALD e ATV+ALD reduziram a MDI, sendo que as maiores doses impediram-na. Os tratamentos nÃo alteraram a histomorfometria do LP (p>0,05), causaram maior preservaÃÃo Ãssea e radicular em relaÃÃo a H2Od. ATV, ALD7 e ATV+ALD promoveram uma reduÃÃo da quantificaÃÃo de Ãreas hialinas (p<0,05) em comparaÃÃo a H2Od. ATV9 reduziu a MPO e os nÃveis de IL-1&#946; (p<0,05) em relaÃÃo a H2Od. ALD1 e ATV+ALD reduziram os nÃveis de IL-1&#946; (p<0,05) quando comparado a H2Od. Todas as doses dos tratamentos reduziram a imunomarcaÃÃo para RANKL e TRAP, e aumentou a marcaÃÃo para OPG. AlÃm disso, ATV, ALD e ATV+ALD reduziram a FAO em relaÃÃo ao Normal. Entretanto ATV3 e 9, ALD1 e ATV+ALD aumentaram-na em relaÃÃo ao grupo com MDI (H2Od), enquanto ALD7 protegeu essa reduÃÃo de FAO. Em suma, ATV e ALD apresentaram efeitos anti-inflamatÃrios e antirreabsortivos ao reduzirem os nÃveis de MPO e/ou IL-1&#946;, a imunomarcaÃÃo para RANKL e TRAP, alÃm de interferirem no anabolismo Ãsseo aumentando a imunomarcaÃÃo para OPG e nÃveis sÃricos de FAO. / The induced tooth movement (MDI) depends on inflammatory and bone remodeling processes in sites of compression and traction. During orthodontic treatment, drugs can modulate the movementÂs rate. In this context, we investigated the influence of atorvastatin (ATV), alendronate (ALD), or combination of these drugs (ATV+ALD) on MDI in rats. First, groups of animals (n=6/group) were euthanized at the 6th hour, and on the 1st, 4st, 7st, 11st, 14st and 21st days, and they had their hemimaxillas analyzed for the distance between molars and incisors, histomorphometry of periodontal ligament (PL) of distobuccal, intermediate and distolingual roots, and myeloperoxidase activity (MPO; x 103 U/mg of tissue). For pharmacological approach, the animals received by gavage during 28 d distilled water (H2Od, 2 ml/kg/d), ATV (1, 3 and 9 mg/kg/d), ALD (1 and 7 mg/kg/wk), or the combination of lower doses of these drugs (ATV+ALD). Then, the rats were submitted to MDI 11 days prior to euthanasia. The distance between molars and incisors, histomorphometry, MPO, IL-1&#946; levels (pg/mg of tissue), immunostaining for RANKL, OPG and TRAP, and serum levels of bone alkaline phosphatase (BALP; U/l) were evaluated. This study was approved by the Ethical aspects: Ethics Committee on Animal Research-UFC No. 21/14. The time course showed a reduction of the distance between molars and incisor, becoming significant from the 11th day, when compared to the 1st day. In the compression side, there was significant reduction in the PL and increased hyaline areas and traction areas in the 6th hour and on the 1st and 4th days. The LP returned to normal on the 7th day and the hyaline areas disappeared after the 14th day. MPO peaked between 6th hour and 1th days. Untreated animals showed decreased the distance between molars and incisors and had severe bone and root resorption, formation of hyaline areas in LP, an increase of MPO and IL-1&#946; levels, greater immunostaining RANKL and TRAP, and lower for OPG, and reducing BALP on the 11th days post MDI. ATV, ATV+ALD and ALD reduced MDI, and the highest doses prevented it. The treatments did not alter histomorphometry LP (p>0.05) and caused greater bone and root preservation. ATV, ATV+ALD and ALD7 reduced the hyaline areas (p<0.05) vs H2Od. ATV9 reduced MPO activity and IL-1&#946; levels (p<0.05) vs H2Od. ALD1 and ATV+ALD reduced the levels of IL-1&#946; (p<0.05) vs H2Od. All doses of the treatments reduced immunostaining for RANKL and TRAP, and increased the immunostaining for OPG. Furthermore, ATV, ALD and ATV+ALD reduced the BALP, when compared to non-treated animals. However, ATV3 and 9, ALD1 and ATV+ALD increased BALP vs H2Od, while ALD7 protected this reduction. In conclusion, ATV and ALD showed anti-inflammatory and antiresorptive effects by reducing MPO levels and/or IL-1&#946;, immunostaining for RANKL and TRAP, and interfere in the bone anabolism, by increasing OPG immunostaining and serum BALP.
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Efeito nefroprotetor do (-)-&#945;-bisabolol na lesÃo renal aguda em modelos de isquemia-reperfusÃo / Nephroprotecting effect of (-)-&#945;-bisabolol in acute kidney injury in ischemia-reperfusion models

Tiago Lima Sampaio 26 January 2016 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A Isquemia/ReperfusÃo (I/R) à um fenÃmeno complexo, que contribui para a mortalidade e morbidade e à um fator predisponente para o estabelecimento da LesÃo Renal Aguda (LRA). VÃrias estratÃgias e recursos sÃo utilizados pelas cÃlulas para prevenir ou diminuir a injÃria celular causada pelo estresse oxidativo. Dessa forma, ressalta-se a importÃncia do estudo utilizando substÃncias como o (-)-&#945;-Bisabolol, o qual apresenta um potencial antioxidante. Ademais, o estudo de ferramentas para diagnÃstico precoce do desenvolvimento da lesÃo renal utilizando biomarcadores cada vez mais sensÃveis e especÃficos, como ressaltado neste trabalho o KIM-1, pode auxiliar na detecÃÃo da injÃria e acompanhamento da progressÃo do processo de melhora e cura. Logo, o presente trabalho tem como objetivo estudar os possÃveis efeitos nefroprotetores do (-)-&#945;-Bisabolol na LesÃo Renal Aguda (LRA) em modelos de Isquemia/ReperfusÃo (I/R), bem como estudar o biomarcador KIM-1 como preditor precoce da injÃria renal. Ratos Wistar machos foram submetidos ao procedimento cirÃrgico de nefrectomia direita e clampeamento da artÃria renal esquerda. Amostras de urina, sangue e tecido renal foram coletadas para avaliaÃÃes adicionais. Um modelo in vitro de I/R foi realizado em cultura de linhagens de cÃlulas tubulares renais LLC-MK2 para avaliar a viabilidade celular pelo ensaio de reduÃÃo do MTT. Foram realizados os ensaios de respiraÃÃo celular por citometria de fluxo: avaliaÃÃo da produÃÃo de espÃcies reativas de oxigÃnio citoplasmÃticas pelo ensaio do DCFH-DA e a anÃlise do potencial transmembrÃnico mitocondrial com o corante Rodamina 123. Dessa forma, O (-)-&#945;-Bisabolol destaca-se como uma molÃcula com atividade promissora no contexto da dinÃmica renal, principalmente por estar envolvida em mecanismos antioxidantes, os quais sÃo essenciais na proteÃÃo contra o desenvolvimento da lesÃo. Ademais, por tratar-se de uma substÃncia natural, ratifica-se a relevÃncia de seu estudo e utilizaÃÃo. AlÃm disso, a KIM-1 mostrou-se como um marcador bioquÃmico detectÃvel em estados precoces da lesÃo aguda, fortalecendo o seu uso como critÃrio auxiliar no diagnÃstico e no acompanhamento da progressÃo ou regressÃo da lesÃo tubular. Posteriormente, estes dados poderÃo servir de ferramenta na prÃtica clÃnica. / Ischemia / reperfusion (IR) is a complex phenomenon that contributes to mortality and morbidity and is a predisposing factor for the establishment of acute kidney injury (AKI). Various strategies and resources are used by cells to prevent or decrease the cellular injury caused by oxidative stress. Thus, it emphasizes the importance of studying using substances such as (-)-&#945;-Bisabolol, which has an antioxidant potential. Furthermore, the study of strategies for early detection of developing kidney damage using increasingly sensitive and specific biomarkers, as pointed out in this paper the KIM-1, can aid in the detection of injury and follow the progression of improvement and healing process. Thus, this paper aims to study the possible nephroprotectives effects of (-)-&#945;-Bisabolol in Acute Kidney Injury (AKI) in models of ischemia/reperfusion (I/R), as well as study the KIM-1 biomarker as a predictor early renal injury. Male Wistar rats underwent surgical procedure right nephrectomy and clamping of the left renal artery. Samples of urine, blood and kidney tissue were collected for further evaluation. An in vitro model of I/R was performed in a culture of renal tubular cell lines, LLC-MK2 to assess cell viability by the MTT reduction assay. It was performed the cellular respiration tests by flow cytometry: evaluation of the production of cytoplasmic reactive oxygen species by DCFH-DA assay and mitochondrial transmembrane potential analysis with the dye Rhodamine 123. Thus, the (-)-&#945;-Bisabolol stands out as a molecule with promising activity in the context of renal dynamic mainly be involved in mechanisms antioxidants, which are essential in the pathophysiological development of the lesion. Moreover, because it is a natural substance, it confirms the relevance of their study and use. In addition, the KIM-1 was shown as a biochemical marker detectable in early stages of acute injury, strengthening its use as a criterion in the diagnosis and in monitoring the progression or regression of tubular injury. Subsequently, this data can assist in the implementation of its routine assessment in clinical practice.
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Efeito protetor do complexo de rutÃnio (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6) contra lesÃo gÃstrica induzida por naproxeno: possÃvel papel regulador da enzima guanilato ciclase solÃvel / Protective effect of ruthenium complex (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6 against naproxen- induced gastric damage in mice

Antonio Ãder Enzo Albuquerque Teixeira 22 December 2015 (has links)
FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / IntroduÃÃo: Os AINEs sÃo um dos principais agentes que contribuem para a patogÃnese da Ãlcera gastrintestinal e representam um importante fator etiolÃgico por serem comumente utilizados na prÃtica clÃnica. Objetivo: Avaliar o efeito protetor do complexo de rutÃnio (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6), contra a lesÃo gÃstrica induzida por naproxeno (NPX) em camundongos. MÃtodos: Foram utilizados camundongos Swiss (18-22g). Mensuramos os nÃveis de GMPc incubando amostras de tecidos gÃstricos com DMSO, com o complexo de Ru (II) e com ODQ, 30 &#956;m de cada composto, por 5 minutos. Os grupos avaliados foram: grupo controle que recebeu CMC, grupo veÃculo, em que foi administrado NPX (300 mg/kg) e o que recebeu complexo de Ru (II), todos por gavagem. Os animais foram tratados com o complexo de Ru (II), nas doses de 0,3, 3 e 30 mg/kg. ApÃs 30 minutos, seguiu-se com a induÃÃo da lesÃo com NPX. Seguindo o mesmo protocolo, avaliou-se o efeito do composto em estudo e de seus precursores, na dose de 3mg/kg, por gavagem. Verificou-se o efeito do composto na adesÃo e rolamento leucocitÃrios; seguindo os protocolos descritos, tanto o rolamento quanto a adesÃo foram avaliados 3h apÃs a induÃÃo de gastropatia e de modulaÃÃo com ODQ (10 mg/kg) por gavagem. Analisou-se o efeito do complexo de Ru (II) em artÃrias mesentÃricas de ratos wistar (200-250g) prÃ-contraÃdas com fenilefrina (PHE) (0,3 &#956;M). Simulou-se a ligaÃÃo entre o composto e a enzima GCs a partir de recursos disponÃveis em site que contÃm banco de dados de proteÃnas. Resultados: Os tecidos incubados com composto metÃlico tiveram um aumento significativo da produÃÃo de GMPc, quando comparado ao meio que continha o diluente e ODQ .O complexo de Ru (II) inibiu a lesÃo gÃstrica induzida por NPX em camudongos, com efeito mÃximo na dose de 3 mg/kg. Apenas a administraÃÃo do complexo de Ru(II) integral reverteu a lesÃo gÃstrica. O metalofÃrmaco reduziu a adesÃo e o rolamento leucocitÃrio e o ODQ nÃo reverteu esta gastroproteÃÃo. O metalofÃrmaco aboliu a contraÃÃo promovida pela PHE, induzindo o relaxamento do vaso e o ODQ nÃo reverteu este efeito. Observou-se que o complexo de Ru(II) liga-se de forma mais estÃvel ao domÃnio catalÃtico da enzima. ConclusÃes: O composto preveniu a lesÃo gÃstrica induzida pela administraÃÃo de naproxeno 300 mg/Kg em camundongos, por meio do aumento dos nÃveis de GMPc, diminuiÃÃo da adesÃo leucocitÃria, e ainda devido à manutenÃÃo do fluxo sanguÃneo gÃstrico por meio de sÃtio de ligaÃÃo independente do ODQ, presente na enzima GC solÃvel. / Introduction: NSAIDs contribute to the pathogenesis of gastrointestinal ulcers and represent an important etiologic factor because is commonly used in clinical practice. Aim: To evaluate the protective effect of the ruthenium complex (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6), against the gastric damage induced by naproxen (NPX) in mice. Methods: Swiss mice were used (18-22g). Measure the GMPc levels incubating samples of gastric tissues with DMSO, with the complex of RU (II) and with ODQ, 30 &#956;m of each compound, for 5 minutes. The groups evaluated were: control group that received CMC, group vehicle, in which was administered NPX (300 mg/kg) and who received complex of RU (II), all by gavage. The animals were treated with the complex of RU (II), in the doses of 0.3, 3 and 30 mg/kg. After 30 minutes, was followed with the induction of the lesion with NPX. Following the same protocol, it was evaluated the effect of the compound and its precursors, in dose of 3mg/kg, by gavage. It was verified the effect of compound in accession and leukocyte bearing; following the protocols described, both the bearing for accession were evaluated 3h after the induction of gastropathy and modulation with ODQ (10 mg/kg) by gavage. It examined the effect of the complex of RU (II) in mesenteric arteries of Wistar rats (200-250 g) pre-contracted with phenylephrine (PHE) (0.3 &#956;M). Simulated-If the connection between the compound and the enzyme GCs from resources available in the site that contains the database of proteins. Results: Tissues incubated with metallopharmaceutica had a significant increase in the production of cGMP, when compared to the recipient that contained the solvent and ODQ. Ru complex (II), inhibited the gastric lesions induced by NPX in mice, with maximum effect in dose of 3 mg/kg-1. Only integral Ru complex (II) administration reversed gastric damage. The metallopharmaceutical reduced the leukocyte adhesion and rolling, and the ODQ not reversed this gastroprotetion. The metallopharmaceutical abolished the contraction promoted by PHE, inducing the relaxation of vessel and ODQ canât reversed this effect. It was observed that Ru complex (II) turns in a more stable in the catalytic domain of the sGC. Conclusions: This compound prevented the gastric damage induced by naproxen in mice, through increased cGMP levels, decreased leukocyte adhesion and rolling, and still due to maintenance of gastric blood flow, with the binding site independent of ODQ, in sGC.
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Bloqueio do receptor da interleucina-1 com Anakinra Inibe a cistite hemorrÃgica induzida por ifosfamida / Interleukin-1 receptor blockade with anakinra inhibits ifosfamide induced hemorrhagic cystitis

Caio Abner Vitorino GonÃalves Leite 11 April 2014 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Cistite hemorrÃgica (CH) induzida por ifosfamida (IFO) à uma importante complicaÃÃo clÃnica em pacientes com cÃncer. Atualmente, mesna e hiper- hidrataÃÃo sÃo utilizadas como profilaxia, a despeito de ainda ser observada CH atravÃs de cistoscopia e histopatologia mesmo com essas medidas. A participaÃÃo de interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF) na patogÃnese da CH provà alvos para o tratamento dessa doenÃa. Assim, esse trabalho objetivou avaliar o efeito protetor do antagonista do receptor da IL-1 (anakinra) e do anticorpo anti-TNF- alfa (infliximabe) nas respostas inflamatÃrias, nociceptivas e funcionais da CH experimental induzida por IFO em camundongos. Foram utilizados camundongos Swiss, C57BL6, IL-1R-/-, CASP1-/-, TNFR1-/-, TNFR1/R2-/-. Os animais WT foram submetidos ao tratamento com anakinra 100 mg/kg i.p. ou infliximabe 5 mg/kgi.p. ou salina i.p., foram tratados 1h apÃs com IFO 400 mg/kg i.p., e 12 h apÃs a IFO foi realizado o sacrifÃcio, com excisÃo das bexigas para avaliaÃÃo macroscÃpica, histopatolÃgica, permeabilidade vascular, mieloperoxidase, contratilidade, cistometrografia e citometria de fluxo para neutrÃfilos e macrÃfagos. Alguns animais, antes do sacrifÃcio, foram submetidos a avaliaÃÃo de nocicepÃÃo visceral. Anakinra foi capaz de atenuar hemorragia, edema, infiltrado neutrofÃlico, hipernocicepÃÃo visceral e disfunÃÃo vesical. AlÃm disso, foi observada reduÃÃo dos parÃmetros inflamatÃrios e no infiltrado vesical de neutrÃfilos e macrÃfagos em animais IL-1R-/-em comparaÃÃo a animais selvagens. Por outro lado, com animais caspase-1-/-, nÃo houve mudanÃa no padrÃo inflamatÃrio. O infliximabe, por sua vez, inibiu o edema vesical e a hipernocicepÃÃo visceral, sem interferir na hemorragia, no infiltrado de neutrÃfilos e macrÃfagos e na disfunÃÃo vesical. Foi observada tambÃm uma melhora do edema vesical em animais TNFR1-/-, sem melhora no infiltrado de neutrÃfilos e macrÃfagos, e observou-se uma piora da CH em animais TNFR1/R2-/-. Com isso, o presente trabalho demonstra a eficÃcia de anakinra em prevenir a sÃndrome da CH induzida por IFO, e a eficÃcia do infliximabe em inibir a hipernocicepÃÃo. Adicionalmente, a patogÃnese da CH parece ser independente de IL-1&#946; produzido por caspase-1, ou dependente de IL-1&#945;. AlÃm disso, a CH parece ser dependente parcialmente do receptor TNFR1, e possivelmente possui uma proteÃÃo fisiolÃgica advinda do receptor TNFR2. / Hemorrhagic cystitis (HC) induced by ifosfamide (IFO) is an important clinical complication in patients with cancer. Despite prophylaxis, HC is observed. The role of interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) in the pathogenesis of HC provides targets for treatment. Thus, this study aimed to evaluate the protective effect of the IL-1 receptor antagonist (anakinra) and anti-TNF-alpha antibody (infliximab) in experimental HC-induced by IFO in mice. Swiss , C57BL6 , IL -1R-/-, CASP1-/-, TNFR1-/-, TNFR1/R2-/- mice were used. Animals were submitted to pre- treatment with anakinra 100 mg/ kg, ip or infliximab 5 mg/ Kg, ip, or saline ip, 1h after, they were treated with IFO 400 mg/ kg ip, and 12 h after IFO injection they were killed. Then, it was performed resection of the bladder for macroscopic and histopathological evaluation, vascular permeability assay, myeloperoxidase assay, muscle contractility, cistometrogram and flow cytometry to neutrophils and macrophages. Some animals prior to death, were subjected to evaluation of visceral nociception. Anakinra was able to attenuate hemorrhage, edema, neutrophil infiltration, visceral hypernociception and bladder dysfunction. In addition, it was observed reduction of inflammatory parameters and bladder infiltration of neutrophils and macrophages in IL -1R-/- mice, when compared to wild type animals. In contrast, caspase-1-/- mice did not change the inflammatory pattern when compared to wild type animals. Conversely, infliximab inhibited bladder edema and visceral hypernociception, but did not inhibit hemorrhage, infiltration of neutrophils and macrophages and bladder dysfunction. A reduction in bladder edema was also observed in TNFR1-/- mice, when compared with wild type animals, although TNFR1-/- mice did not block infiltration of neutrophils and macrophages. In other hand, TNFR1/R2-/- mice treated with IFO showed a deterioration of HC. Thus, this study shows the efficacy of anakinra in preventing the HC syndrome induced by IFO, and efficacy of infliximab in inhibiting hypernociception. In addition, the pathogenesis of HC appears to be independent of IL- 1&#946; produced by caspase-1 or IL-1&#945; dependent. Furthermore, HC appears to be partially dependent of TNFR1, but possibly arising from a physiological protection TNFR2.
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Estudo da atividade anticÃncer da marinobufagenina, um bufadienolÃdeo extraÃdo de anfÃbios da espÃcie Rhinella marina / Study of anticancer activity of marinobufagenin, a bufadienolide extracted from amphibians of Rhinella marina species

Daisy Jereissati Barbosa Lima 22 January 2016 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O cÃncer à uma complexa doenÃa de origem genÃtica, considerada uma das principais causas de morte por doenÃa no mundo. A utilizaÃÃo de substÃncias derivadas de produtos naturais tem crescido com o passar dos anos, constituindo uma importante fonte no arsenal terapÃutico. Os bufadienolÃdeos sÃo esterÃides cardioativos de 24 carbonos, isolados de extratos de glÃndulas de sapos da famÃlia Bufonidae. Essas molÃculas possuem grande variedade de atividades biolÃgicas, incluindo atividade anticÃncer. Os bufadienolÃdeos tem demonstrado comportamento antiproliferativo em vÃrias linhagens de cÃlulas cancerÃgenas humanas por induzir morte e parada do ciclo celular. A marinobufagenina, um bufadienolÃdeo extraÃdo do anfÃbio Rhinella marina, foi escolhida para determinamos o seu padrÃo citotÃxico e mecanismo de aÃÃo. Apesar de demonstrar alta citotoxicidade em cÃlulas tumorais humanas, a amostra nÃo apresentou citotoxicidade para linhagens murinas. Experimentos in vitro foram realizados utilizando-se a linhagem de adenocarcinoma de prÃstata PC3. As cÃlulas foram tratadas com diferentes concentraÃÃes da amostra marinobufagenina (0,37, 0,75 e 1,5 &#956;M) por 24 horas. A viabilidade das cÃlulas PC3 foi avaliada por citometria de fluxo, mostrou que o nÃmero de cÃlulas reduziu a partir da menor concentraÃÃo (0,37 &#956;M) testada sem, contudo, haver reduÃÃo na porcentagem de cÃlulas com membrana Ãntegra. A anÃlise da externalizaÃÃo da fosfatidilserina por citometria de fluxo revelou aumento de cÃlulas com padrÃo apoptÃtico nas concentraÃÃes 0,75 e 1,5 &#956;M. Jà a anÃlise do conteÃdo nuclear, nos mostrou acÃmulo de cÃlulas na fase G2/M em todas as concentraÃÃes testadas. A marinobufagenina nÃo foi capaz de causar danos ao DNA de PC3 e de CMSP. Observou-se, ainda, uma sÃrie de alteraÃÃes morfolÃgicas e no citoesqueleto de cÃlulas tratadas com o bufadienolÃdeo, a exemplo da acentuada retraÃÃo citoplasmÃtica e formaÃÃo de halos perinucleares. AlÃm disso, modificaÃÃes do padrÃo adesivo das cÃlulas tambÃm foram observadas em cÃlulas tratadas com o bufadienolÃdeo. Apesar de necessitar de mais estudos para delinear seu mecanismo de aÃÃo anticÃncer; as modificaÃÃes morfolÃgicas, o comportamento ciclo-especÃfico e a ausÃncia de genotoxicidade tornam a Marinobufagenina uma molÃcula interessante na prospecÃÃo de novos fÃrmacos com potencial antitumoral. / Cancer is a complex genetic disease, considered one of the leading causes of death in the world. The use of substances derived from natural products has grown over the years and is an important source for the therapeutic arsenal. Bufadienolides, a group of cardioactive steroids with a 24 carbon structures are commonly found in glands of toads from Bufonidae family. These molecules a have wide range of biological activities, including anti-cancer effects. Bufadienolides have shown anti-proliferative effect on various human cancer cell lines by inducing death and cell cycle arrest. Marinobufagenin, a bufodienolide extracted from Rhinella marina toad especies was chosen to determine its standard cytotoxic and mechanism of action. Despite showing high cytotoxicity in human tumor cells, the sample showed no cytotoxicity to murine strains. In vitro experiments were performed using the PC3 prostate adenocarcinoma lineage. Cells were incubated with different concentrations of marinobufagenin (0.37, 0.75 and 1.5 mM) for 24 hours. The viability of PC3 cells was evaluated by flow cytometry, which showed that the number of cells reduced when incubated with the lowest concentration (0.37 mM) tested. However, no reduction in the percentage of cells with intact membranes was seen. The analysis of phosphatidylserine externalization by flow cytometry also revealed the increase of apoptotic cells at concentrations 0.75 and 1.5 uM. The flow citometry analysis of the nuclear contents, showed the accumulation of cells in G2 / M phase in all tested concentrations. Marinobufagenin did not damage the DNA in either PC3 or PBMC. In addiction, morphological changes were observed, including cytoplasmic shrinkage and perinuclear halo formation. Moreover, modifications on the pattern of cells adesion were also observed in cells treated with the bufadienolide. Despite lack of further studies to confirm its anticancer mechanisms, morphological changes occurred, the cycle-specific behavior and the lack of genotoxicity of Marinobufagenina make it an interesting molecule in the search for new drugs with antitumor potential.
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AvaliaÃÃo do potencial anticonvulsivante do extrato padronizado de Justicia pectoralis (ChambÃ): estudo de neuroproteÃÃo e mecanismo de aÃÃo / Assessment of anticonvulsantâs potential of standardized extract of Justicia pectoralis (Chamba): neuroprotection study and mechanism of action

Edith Teles VenÃncio 30 January 2015 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A epilepsia acomete cerca de 50 milhÃes de pessoas e 30 % destas apresentam crises refratÃrias ao tratamento disponÃvel no mercado. O mecanismo da convulsÃo envolve alteraÃÃo de neurotransmissores e aminoÃcidos, estresse oxidativo, excitotoxicidade e lesÃo neuronal. O extrato padronizado de chambà (CH), preparado a partir das partes aÃreas da Justicia pectoralis, apresentou em estudos prÃvios, efeito ansiolÃtico relacionado à modulaÃÃo positiva dos receptores GABAA/benzodiazepÃnicos. Dessa forma, objetivando investigar o potencial anticonvulsivante do chambÃ, bem como o mecanismo de aÃÃo, foram realizados modelos de convulsÃo induzida por picrotoxina, estricnina, eletrochoque e pilocarpina. Para avaliar a atividade antioxidante atravÃs do envolvimento do estresse oxidativo foram mensurados os nÃveis de peroxidaÃÃo lipÃdica, nitrito e a atividade da catalase em hipocampo, corpo estriado e medula (modelo de estricnina) nos modelos de convulsÃo mencionados acima. Em seguida, foram determinados os nÃveis de aminoÃcidos inibitÃrios (GABA, glicina e taurina) e excitatÃrios (glutamato e aspartato) no hipocampo apÃs convulsÃo por pilocarpina e, para verificar a atividade neuroprotetora foram avaliadas a porcentagem de danos neuronais nas Ãreas CA1 e CA3 do hipocampo apÃs status epilepticus induzido por pilocarpina. Foram utilizados camundongos Swiss fÃmeas, tratados por via oral (gavage) e divididos em grupos de acordo com estudo realizado, dentre eles: atividade anticonvulsivante [6 grupos (n=10): controle (Ãgua destilada); CH (25, 50 e 100 mg/Kg); Fenobarbital (10 mg/Kg) ou Oxcarbazepina (60 mg/Kg)], atividade antioxidante [4 grupos (n=10): controle (Ãgua destilada), CH (50 mg/Kg), fenobarbital (10 mg/Kg) ou Oxcarbazepina (60 mg/Kg)], determinaÃÃo da atividade sobre os nÃveis de aminoÃcidos [3 grupos (n=8): controle (Ãgua destilada), CH (50 mg/Kg) ou fenobarbital (10 mg/Kg)] e para verificaÃÃo dos danos neuronais [3 grupos (n=4): controle (Ãgua destilada), CH (50 mg/Kg) ou pilocarpina (400 mg/Kg, via intraperitoneal). Os resultados mostraram que o chambà apresentou efeito anticonvulsivante, pois aumentou os parÃmetros latÃncia para 1 convulsÃo e latÃncia para morte em todos os modelos e nas doses utilizadas, exceto a dose de 25 mg/Kg que nÃo foi significativa no modelo de picrotoxina. A avaliaÃÃo da atividade antioxidante mostrou que o chambà reduziu os nÃveis de peroxidaÃÃo lipÃdica e nitrito, e aumentou a atividade da catalase no hipocampo e corpo estriado em todos os modelos utilizados. A determinaÃÃo dos nÃveis de aminoÃcidos mostrou que o chambà aumentou os nÃveis dos aminoÃcidos inibitÃrios e reduziu os nÃveis dos aminoÃcidos excitatÃrios e, por fim, a avaliaÃÃo da atividade neuroprotetora atravÃs da porcentagem de danos neuronais mostrou que o chambà reduziu as lesÃes neuronais nas Ãreas CA1 e CA3 do hipocampo. Em conclusÃo, o estudo sugere uma aÃÃo moduladora, exercida pelo extrato padronizado de Justicia pectoralis, sobre a convulsÃo atravÃs da alteraÃÃo dos nÃveis de neurotransmissores, aminoÃcidos, estresse oxidativo e danos neuronais, sendo estes, mecanismos envolvidos na patologia. / Epilepsy affects about 50 million people and 30% of these people have refractory seizures to the treatment available. The mechanism of seizure involves alteration in neurotransmitters and amino acids, oxidative stress, excitotoxicity and neuronal injury. The standardized extract of Chamba (CH), prepared from the aerial parts of Justicia pectoralis, presented in previous studies anxiolytic effect related to the upregulation of GABA/benzodiazepine receptors. Thus, with the aim to investigate the anticonvulsant potential of Chamba and its mechanism of action, we performed seizure models induced by picrotoxin, strychnine, electroshock and pilocarpine. To evaluate the antioxidant activity, we measured levels of lipid peroxidation, nitrite and catalase activity in hippocampus, striatum and marrow (strychnine model) in the seizure models mentioned above. Next, we determined the levels of inhibitory amino acid (GABA, glycine, and taurine) and excitatory amino acid (glutamate and aspartate) in the hippocampus after pilocarpine seizure and, to verify neuroprotective activity, we also evaluated the percentage of neuronal damage in the CA1 and CA3 fields of hippocampus after status epilepticus induced by pilocarpine. Swiss female mice were treated orally (gavage) and divided into groups according to the study, among them: anticonvulsant activity [6 groups (n = 10): control (distilled water); CH (25, 50 and 100 mg/kg); Phenobarbital (10 mg/kg) or oxcarbazepine (60 mg/kg)], antioxidant activity [4 groups (n = 10): control (distilled water), CH (50 mg/kg), phenobarbital (10 mg/kg) or oxcarbazepine (60 mg/kg)], determination of the amino acid levels [3 groups (n = 8): control (distilled water), CH (50 mg/kg) and phenobarbital (10 mg/kg)] and verification of neuronal damage [3 groups (n = 4): control (distilled water), CH (50 mg/kg) or pilocarpine (400mg/kg, intraperitoneally). The results showed that CHAMBA presented a anticonvulsant effect because it increased latency of first convulsion and latency to death parameters in all models and doses used, except the dose of 25 mg/kg, that was not significant in picrotoxin model. The evaluation of the antioxidant activity showed that Chamba reduced levels of lipid peroxidation and nitrite, and increased catalase activity in hippocampus and striatum in all models used. The determination of amino acid levels showed that Chamba increased levels of inhibitory amino acids, and reduced levels of excitatory amino acids and, finally, the evaluation of the neuroprotective activity by the percentage of neuronal damage, Chamba showed a reduced neuronal damage in the CA1 and CA3 areas of the hippocampus. In conclusion, the study suggests a modulating action carried out by the standardized extract of Justicia pectoralis on seizures by altering levels of neurotransmitters, amino acids, oxidative stress and neuronal damage, which are the mechanisms involved in the pathology.
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Papel da via S100&#946;/RAGE/NF&#954;B na patogÃnese da mucosite intestinal experimental por 5-fluorouracil: regulaÃÃo de cÃlulas gliais e de neurÃnios entÃricos / Role of S100&#946;/RAGE/NF&#954;B pathway in the pathogenesis of 5-fluorouracil-induced intestinal mucositis: dysregulation of enteric glia and neurons

Deiziane Viana da Silva Costa 29 January 2016 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O 5-Fluorouracil (5-FU) promove mucosite intestinal e alteraÃÃes da motilidade. A mucosite atinge cerca de 40% dos pacientes em tratamento com 5-FU e hà relatos de pacientes que a apresentam na primeira dose administrada. Em outras condiÃÃes inflamatÃrias, a proteÃna S100&#946; està envolvida na ativaÃÃo de RAGE com consequente translocaÃÃo de NF&#954;B para o nÃcleo e transcriÃÃo de TNF-&#945; e de iNOS. As cÃlulas gliais entÃricas por meio de S100&#946;, interagem com as cÃlulas epiteliais intestinais e com os neurÃnios entÃricos. Nesse contexto, o objetivo deste estudo à investigar o efeito do 5-FU nas cÃlulas gliais e nos neurÃnios entÃricos, bem como estudar o papel da via S100&#946;/RAGE/NF&#954;B na patogÃnese da mucosite intestinal induzida por esse quimioterÃpico. Os camundongos Swiss machos receberam salina (0,9%, i.p.) ou 5-FU (450 mg/Kg, i.p. dose Ãnica). ApÃs 24h da administraÃÃo do quimioterÃpico, administrou-se pentamidina, inibidor de S100&#946; (P0,8 mg/Kg +5FU; P4 mg/Kg +5FU; ou somente P4mg/Kg, i.p.) durante dois dias e os animais foram eutanasiados no quarto dia do protocolo experimental. Os segmentos do intestino delgado e do cÃlon foram coletados para a anÃlise dos seguintes parÃmetros: perda ponderal; alteraÃÃes histolÃgicas; expressÃo de marcador de cÃlulas gliais (GFAP e S100&#946;) e neuronal (HuC/D) por imunohistoquÃmica; imunofluorescÃncia para iNOS e dupla marcaÃÃo para GFAP e Iba-1, e para HuC/D e RAGE ou NF&#954;B NLS; expressÃo proteica de S100&#946;, NF&#954;B p65, iNOS e RAGE por Western Blotting; expressÃo gÃnica de GFAP, S100&#946; e iNOS por qPCR; e dosagem dos nÃveis de nitrito/nitrato, GSH, MDA, TNF-&#945; e IL6. O 5-FU promoveu reduÃÃo das vilosidades intestinais, perda da integridade das criptas, intenso infiltrado de cÃlulas inflamatÃrias e hipertrofia do plexo mioentÃrico, bem como aumento da Ãrea imunomarcada para GFAP e S100&#946; e reduÃÃo de HuC/D. Esse quimioterÃpico tambÃm foi capaz de elevar a imunomarcaÃÃo para RAGE e NF&#954;B NLS nos neurÃnios entÃricos e aumentou a imunomarcaÃÃo para Iba-1, assim como elevou a expressÃo proteica de S100&#946;, RAGE, NF&#954;B p65 e iNOS, e a expressÃo gÃnica de S100&#946;, GFAP e iNOS. AlÃm disso, aumentou os nÃveis de MDA, de nitrito/nitrato e de citocinas prÃ-inflamatÃrias (TNF-&#945; e IL-6) no intestino delgado e no cÃlon. Ao passo que a inibiÃÃo de S100&#946; foi capaz de reverter essas alteraÃÃes promovidas por 5-FU. Conclui-se que 5-FU promove gliose reativa, resultando em reduÃÃo dos neurÃnios entÃricos pela ativaÃÃo da via S100&#946;/RAGE/NF&#954;B. Adicionalmente, S100&#946; demonstrou ser um importante mediador envolvido na patogÃnese da mucosite intestinal. / 5-Fluorouracil (5-FU) promotes intestinal mucositis and motility alterations. The mucositis affect about 40% of patients receiving 5-FU and there are reports of patients presenting mucositis after the first dose. Under other inflammatory conditions, the S100&#946; protein is involved in the RAGE activation with subsequent NF&#954;B translocation to the nucleus and transcription of TNF-&#945; and iNOS. The enteric glial cells through several mediators, such as S100&#946;, interact with the intestinal epithelial cells and enteric neurons. Therefore, the aim of this study was investigate the effect of 5-FU in the enteric glial cells and neurons, as well as study the role of the via S100&#946;/RAGE/NF&#954;B in the pathogenesis of the experimental intestinal mucositis. Swiss male mice received saline (control, 0.9%, i.p.) or 5-FU (450 mg/Kg, i.p., single dose). After 24h, mice were treated with pentamidine, a S100&#946; inhibitor (P0.8 mg/Kg +5FU; P4 mg/Kg +5FU; or only P4mg/Kg, i.p.) during two days and euthanized on the fouth day of the experimental protocol. The segments of the small intestine and colon were collected to analyze the following parameters: weight loss; histological alterations; expression of enteric glial cells (GFAP e S100&#946;) and neuronal (HuC/D) marker using immunohistochemistry; expression of iNOS and co-localization of GFAP and Iba-1, and HuC/D and RAGE or NF&#954;B NLS using immunofluorescence; protein expression of S100&#946;, NF&#954;B p65, iNOS and RAGE by Western Blotting; genic expression of GFAP, S100&#946; and iNOS using qPCR; The levels of nitrite/nitrate, GSH, MDA, TNF-&#945; and IL6 by ELISA. The 5-FU promoted reduction of intestinal villus, loss of crypts integrity, intense inflammatory cell infiltrate and hypertrophy of the myenteric plexus, as well as increased the GFAP and S100&#946; immunostaining and diminished the HuC/D immunostaining. 5-FU was also able to elevate RAGE and NF&#954;B NLS immunostaining in the enteric neurons and Iba-1 in the intestine, as well as, augmented the protein expression of S100&#946;, RAGE, NF&#954;B p65 and iNOS, and the genic expression of S100&#946;, GFAP and iNOS. Furthermore, it enhanced the MDA, nitrite/nitrate and proinflammatory cytokines (TNF-&#945; e IL-6) levels in the small intestine and colon. The S100&#946; inhibition was able to revert these changes promoted by 5-FU. We provide evidence that 5-FU promote reactive gliosis, leading reduction of the enteric neurons via S100&#946;/RAGE/NF&#954;B. Together, these results suggest that S100&#946; is a mediator important involved in the pathogenesis of the 5-FU-induced intestinal mucositis.

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