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Efeito protetor do Nitrosil-RutÃnio (Cis[Ru(bpy)2SO3NO]+(PF6) em modelos experimentais de lesÃes gÃstricas em camundongos â envolvimento da via NO/GCs/KATP / Protective effect the ruthenium-nitrosyl (Cis[Ru(bpy)2SO3NO]+ (PF6) in experimental models of gastric lesions in mice-role of NO/sGC/KATP pathway

Ana Paula MacÃdo Santana 28 February 2013 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / IntroduÃÃo: LesÃes gÃstricas relacionadas ao consumo excessivo de antiinflamatÃrios nÃo esteroidais (AINEs) e etanol possuem um importante papel na gastroenterologia clÃnica. FÃrmacos com aÃÃo anti-secretÃria gÃstrica, como os inibidores da bomba de prÃtons, representam a principal opÃÃo na terapia destas patologias. Objetivo: Avaliar o efeito do doador de NO nitrosil-rutÃnio (Rut-NO) na defesa da mucosa gÃstrica em modelos experimentais de lesÃo gÃstrica em camundongos e a participaÃÃo da guanilato ciclase solÃvel (GCs) e dos canais de KATP neste efeito. MÃtodos: Protocolo1- Camundongos swiss foram prÃ-tratados com Rut-NO (3mg/Kg, v.o), rutÃnio (2.3mg/Kg, v.o) ou nitroprussiato (NPS) na dose de 10mg/kg, v.o, meia hora antes da administraÃÃo por gavagem de etanol 50%. Em outro grupo, os animais foram prÃ-tratados com ODQ (10mg/Kg, v.o) ou glibenclamida (10mg/Kg, i.p) trinta minutos ou 1h antes, respectivamente dos tratamentos citados anteriormente. Depois de 1h, os animais foram sacrificados e os estÃmagos removidos para a avaliaÃÃo das lesÃes gÃstricas por planimetria computadorizada. AlÃm disso, fragmentos de tecido foram removidos para anÃlise microscÃpica e dosagem de glutationa (GSH) e malondialdeÃdo (MDA). Protocolo2- Camundongos foram prÃ-tratados com Rut-NO (3mg/Kg, v.o), rutÃnio (2.3mg/Kg, v.o) ou nitroprussiato (10mg/kg, v.o) trinta minutos antes da administraÃÃo, por gavagem, do naproxeno (NPX-300mg/Kg). Em outro grupo, os animais foram prÃ-tratados com ODQ (10mg/Kg, v.o) ou glibenclamida (10mg/Kg, i.p) trinta minutos ou 1h antes, respectivamente dos tratamentos citados anteriormente. Depois de 6h, os animais foram sacrificados e os estÃmagos removidos para a avaliaÃÃo das lesÃes gÃstricas, utilizando um paquÃmetro digital. Amostras da mucosa gÃstrica desses animais foram retiradas para dosagem de MPO e das citocinas TNF-α e IL-1β e para anÃlise microscÃpica. A adesÃo dos leucÃcitos foi avaliada por microscopia intravital nos grupos Rut-NO e RutÃnio. Para o estudo da atividade anti-secretÃria gÃstrica outros grupos de animais foram tratados com Rut-NO (3mg/Kg); RutÃnio(2.3mg/Kg) ou omeprazol (10mg/Kg) 1 h antes da cirurgia de ligadura do piloro, 4h depois os animais foram sacrificados, os estÃmagos foram removidos e o suco gÃstrico coletado para verificaÃÃo do volume e da acidez, uma aliquota do suco gÃstrico dos grupos Rut-NO e rutÃnio foi retirada para dosagem de nitrito. Resultados: No modelo de gastropatia por etanol a administraÃÃo de Rut-NO ou NPS, mas nÃo o grupo rutÃnio preveniu a lesÃo por etanol. Essa proteÃÃo foi acompanhada do aumento de GSH e diminuiÃÃo dos nÃveis gÃstricos de MDA quando comparado ao grupo tratado apenas com etanol. ODQ (10mg/Kg) e glibenclamida (10mg/Kg) reverteram completamente esse efeito protetor do Rut-NO e do NPS. No modelo de lesÃo gÃstrica por NPX a administraÃÃo de Rut-NO ou NPS, mas nÃo o grupo rutÃnio preveniu a lesÃo por NPX, diminuindo os nÃveis de MPO e das citocinas TNF-α e IL-1β e a adesÃo dos neutrÃfilos induzida pelo NPX. Rut-NO nÃo alterou a secreÃÃo acida gÃstrica. ConclusÃo: O Rut-NO preveniu a lesÃo gÃstrica, o consumo de GSH e aumento da peroxidaÃÃo lipÃdica induzidos pelo etanol, alÃm disso, tambÃm diminuiu os nÃveis de MPO e das citocinas TNF-α e IL-1β, preveniu a lesÃo gÃstrica e diminuiu a adesÃo neutrofÃlica induzidos pelo NPX. O mecanismo de aÃÃo gastroprotetor do nitrosil-rutÃnio parece ser dependente da via NO/GCs/KATP. Nitrosil-rutÃnio apresentou uma atividade gastroprotetora semelhante a do doador de NO padrÃo nitroprussiato. / Introduction: Gastric lesions associated to excessive consumption of nonsteroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs) and ethanol have an important role in clinical gastroenterology. The drugs with gastric antisecretory action, such as proton pump inhibitors, represent the main option in the treatment of these pathologies. Aim: To evaluate the effect of NO donor nitrosyl-ruthenium (Rut-NO) in gastric mucosal defense in experimental models of gastric damage in mice, as wellthe involvement of soluble guanylate cyclase (sGC) and KATP channels in this effect. Methods: Protocol 1-mice were pre-treated with Rut-NO (3mg/Kg, vo), ruthenium (2.3mg/Kg, p.o) or nitroprusside (SNP) at a dose of 10mg/kg, p.o, half an hour before administration by gavage of 50% ethanol. In another group, the animals were pre- treated with ODQ (10mg/kg, po) or glibenclamide (10mg/kg, ip) thirty minutes or 1 hour prior, respectively, the treatments mentioned above. After 1h, the animals were sacrificed and the stomachs removed for evaluation of gastric lesions by computerized planimetry. In addition, fragments of tissue were removed for microscopic analysis and measurement of glutathione (GSH) and malondialdehyde (MDA) levels. Protocol 2-mice were pretreated with Rut-NO (3mg/kg, po), ruthenium (2.3mg/Kg, po) or nitroprusside (10mg/kg, po) thirty minutes before administration by gavage of naproxen (NPX -300mg/Kg). In another group, the animals were pretreated with ODQ (10mg/kg, po) or glibenclamide (10mg/kg, ip) thirty minutes or 1 hour prior, respectively, the treatments mentioned above. After 6h, the animals were sacrificed and the stomachs removed for evaluation of gastric lesions using a digital caliper. Samples of gastric mucosa of these animals were removed for measurement of MPO and cytokines TNF-α and IL-1β and microscopic analysis. The adhesion of leukocytes of Rut- NO and Ruthenium groups was assessed by intravital microscopy.To study the gastric anti- secretory activity other groups of animals were treated with Rut-NO (3mg/Kg), Ruthenium (2.3mg/Kg) or omeprazole (10mg/Kg) 1 h before the pylorus ligation surgery, 4h later the animals were sacrificed, the stomachs were removed and gastric juice collected in order to verify the volume and acidity, an aliquot of gastric juice of Rut-NO and ruthenium groups were colected for nitrite determination. Results: In the model of gastropathy induced by ethanol administration Rut-NO or SNP, but not the ruthenium group, prevented the gastric injury. This protection was accompanied by an increase of GSH and decreased levels of gastric MDA when compared to the group treated only with ethanol. ODQ (10mg/Kg) and glibenclamide (10mg/Kg) completely reversed this protective effect of Rut-NO and SNP. In the model of gastric injury induced by NPX, Rut-NO or SNP, but not the group ruthenium, prevented NPX injury by lowering the levels of MPO, TNF-α, IL-1β and neutrophil adhesion. Rut-NO did not alter the acid gastric secretion. Conclusion: Rut-NO prevented the gastric lesion, the consume of GSH and the increased lipid peroxidation induced by ethanol. Rut-NO also decreased the MPO and cytokines levels, prevented the gastric lesions and decreased neutrophil adhesion induced by NPX. The gastroprotective mechanism of action of nitros ruthenium is dependent of the NO/sGC/KATP pathway. Nitrosyl-ruthenium showed a gastroprotective activity similar to the standard NO donor sodium nitroprusside.
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AnÃlise comparativa dos efeitos renais causados pelos contrastes de alta osmolalidade, baixa osmolalidade e isosmolar: papel do KIM-1 como detector precoce de injÃria renal / Comparative analysis of renal effects caused by high-osmolar, low-osmolar and iso-osmolar contrast media: the role of KIM-1 as an early detector of renal injury

Erika Gondim Gurgel Ramalho Lima 06 April 2016 (has links)
nÃo hà / Os meios de contraste iodados sÃo utilizados hà mais de 60 anos, sendo imprescindÃveis na prÃtica mÃdica. Dentre as complicaÃÃes decorrentes da utilizaÃÃo dos contrastes, destaca-se a nefropatia induzida por contraste (NIC), que representa a terceira causa mais comum de insuficiÃncia renal adquirida e està associada com altas mortalidade e morbidade. O objetivo do estudo foi comparar os efeitos renais dos contrastes de alta osmolalidade, baixa osmolalidade e isosmolar; verificar a participaÃÃo do KIM-1 como preditor precoce da NIC; e avaliar o efeito dos meios de contraste em cÃlulas tubulares renais LLC-MK2.Os experimentos foram realizados em ratos Wistar, com trÃs tipos de contraste, em duas dosagens e em tempos de 24, 48 e 72 horas. Em seguida, foram realizadas anÃlises bioquÃmicas de biomarcadores clÃssicos e do KIM-1 urinÃrio, e anÃlises histolÃgicas. O projeto foi aprovado no Comità de Ãtica em Pesquisa com Animais (CEPA) da Universidade Federal do Cearà (UFC), sob o protocolo nÃmero 33/2015. No estudo in vitro, foram utilizadas as cÃlulas renais LLC-MK2 para avaliaÃÃo do tipo de morte induzida, por meio de citometria de fluxo. Avaliando os grupos tratados com contrastes de trÃs osmolalidades diferentes, foram observados aumento significativo dos nÃveis de creatinina plasmÃtica e reduÃÃo da taxa de filtraÃÃo glomerular no grupo que recebeu contraste de alta osmolalidade. TambÃm foi encontrado aumento na expressÃo de KIM-1 urinÃrio e da albuminÃria nos grupos de alta osmolalidade e isosmolar. Na anÃlise de duas dosagens com o contraste de alta osmolalidade, apenas a maior dosagem apresentou alteraÃÃo de biomarcadores. Na anÃlise dos tempos e do contraste de alta osmolalidade, os biomarcadores clÃssicos alteraram a partir de 48 horas e, na anÃlise do KIM- 1, jà foi identificada expressÃo urinÃria a partir do tempo de 24 horas. Nos ensaios in vitro em cÃlulas renais, foi evidenciada apoptose com os contrastes analisados. A histologia mostrou alteraÃÃo tubular moderada, no grupo de 48 horas, e, nos demais grupos, alteraÃÃes leves. Em conclusÃo, sugere-se que o contraste de alta osmolalidade à mais nefrotÃxico que os contrastes de baixa osmolalidade e isosmolar. A reduÃÃo da dose sugere uma maior seguranÃa, e o KIM- 1 mostrou uma superioridade em relaÃÃo aos biomarcadores clÃssicos no diagnÃstico precoce da NIC. / Iodinated contrast media have been used in the last 60 years and are indispensable in medical practice. Among the complications arising from the use of contrast media, is contrast-induced nephropathy (CIN), which is the third most common cause of acquired renal failure and is associated with high mortality and morbidity. The aim of the study was to compare the renal effects of high-osmolar, low-osmolar and iso-osmolar contrast media; to verify the role of KIM- 1 as an early predictor of CIN; and evaluate the effect of contrast media on LLC-MK2 renal tubular cells. The experiments were performed in Wistar rats, with three types of contrast, at two doses and times of 24, 48 and 72 hours. Then, biochemical analyses of classical biomarkers and urinary KIM-1 were carried out, in addition to histological analysis. The project was approved by the Ethics Committee on Animal Research (CEPA) of the Federal University of Cearà (UFC), under protocol number 33/2015. In the in vitro study, LLC-MK2 renal tubular cells were used for evaluation of type of induced cell death by means of flow cytometry. When evaluating the groups treated with three different osmolar contrasts, a significant increase in plasma creatinine levels and reduction in glomerular filtration rate in the group receiving high- osmolar contrast were observed. Increased urinary KIM-1 expression and albuminuria were also found in the high-osmolar and iso-osmolar contrast groups. In the analysis of two doses with high-osmolar contrast, only the higher dose showed biomarker changes. In the analysis of times and high-osmolar contrast, classical biomarkers changed after 48 hours and, in the analysis of KIM-1, urinary expression was already identified at 24 hours. Apoptosis was detected in the analyzed contrast during in vitro assays in renal cells. Histological analysis showed moderate tubular change in the 48-hour group, with slight modifications in the other groups. In conclusion, we suggest that the high-osmolar contrast is more nephrotoxic than low- osmolar and iso-osmolar contrast media. Dose reduction suggests greater safety and KIM-1 showed superiority compared to classic biomarkers for early diagnosis of CIN.
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Study of CP001 effect in Eg5 kinesin: an in vitro approach supported by quantum biochemistry calculation / Estudo do potencial efeito inibitÃrio do composto sintÃtico CPO001 sobre a quinesina Eg5: anÃlises in vitro com validaÃÃo de cÃlculos em bioquÃmica quÃntica

Assuero Silva Meira 19 February 2016 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Pterocarpans represented the largest isoflavonoid class after isoflavones and recent studies have revealed that representatives of this group can act on specific targets of mitosis. This study evaluated the potential cytotoxic , genotoxic and mutagenic of the CP001 in tumoral and normal human cell lines. The inhibitory effect in Eg5 kinesin and quantum biochemistry calculation has been peformed as well. Cytotoxicity tests showed that CP001 had significant effect on the tested tumoral lines (HL-60, HCT-116, OVCAR-8, SF-295) with IC50 ranging between 0.2 and 3.61 ÂM. Effect confirmed by kinetic growth curve in real time, where the CP001 inhibit growth of OVCAR-8 cell line at a concentration of 4 uM , similar to paclitaxel (0.5 mM). Thus, in order to determine the mechanism of action involved a sequence of in vitro experiments were performed. The assessment of nuclear DNA content was measured in OVCAR-8 cells to examine the effect of pterocarpan on the cell cycle phases , showing that CP001 is capable to arrest cell cycle at the G2/M phase, concentration of 5 uM , and potentiating effect when added in combination with paclitaxel. The cell cycle arrest in G2/M phase may be related to action of the compound on tubulin. The tubulin assay polymerization was conducted and revealed that CP001 has polymerization rate (Vmax = 80.95 mOD / min ) below paclitaxel (Vmax = 100 mOD / min) and close to monastrol ( Vmax = 88.46 mOD / min). These data suggest that interference with tubulin polymerization is not as significant as that shown in paclitaxel. Specific action mitosis proteins was another possibility tested. In confocal microscopy images it was possible to see multipolar arrangement for the segregation of chromosomes. Peforming western bloting it was observed Eg5 inhibition and cleaved PARP expression, suggesting cell death activation. These data was supported by quantum biochemistry calculation through docking and MFCC methodology which confirmed a very low bind energy between CP001-Eg5, -219.09 kcal/mol, increasing the odds of CP001 binding in the same site as monastrol. It was conducted study of chromosomal aberrations and it has not being observed clastogenic profile but aneugenic. The comet assay in mononuclear cells from human peripheral blood showed that the CP001 does not cause damage to the DNA. The CP001 has the potential cytotoxic activity against several tumor lines, arresting cell cycle in cell G2 / M phase and trigging cell death signals, the kinesin Eg5 being the target potential. These biological tests wereconfirmed by docking and MFCC tests. Genotoxic effects were insignificant, indicating that the drug may have minimal cytotoxic effects in non-transformed cells. / Pterocarpanos representam a maior classe de isoflavonÃides, depois das isoflavonas e estudos recentes tem revelado que os representantes deste grupo podem agir em alvos especÃficos da mitose. O presente estudo avaliou o potencial citotÃxico, genotÃxico e mutagÃnico, do composto CP001, em cÃlulas normais e linhagens tumorais humanas, alÃm do efeito inibitÃrio sobre a quinesina Eg5 fazendo uso de ensaios in vitro e com cÃlculos de bioquÃmica quÃntica. Os ensaios de citotoxicidade mostraram que o CP001 apresentou efeito significativo sobre as linhagens tumorais testadas (HL-60, HCT-116, OVCAR-8, SF-295) com IC50 variando entre 0,2 e 3,61 ÂM. Efeito confirmado na curva de crescimento cinÃtico em tempo real, onde o CP001 inibiu o crescimento da linhagem OVCAR-8 na concentraÃÃo de 4 ÂM, semelhante ao paclitaxel (0,5 ÂM). Desta forma, a fim de determinar o mecanismo de aÃÃo envolvido, uma sequÃncia de experimentos in vitro foram realizados. A avaliaÃÃo do conteÃdo de DNA nuclear foi mensurada em cÃlulas OVCAR-8, para analisar o efeito do pterocarpano sobre as fases do ciclo celular, revelando que o CP001 à capaz de parar o ciclo celular na fase G2/M, na concetraÃÃo de 5 ÂM, e com efeito potencializador, quando colocado em conjunto com o paclitaxel. A parada do ciclo celular na fase G2/M pode estar relacionado a aÃÃo do composto na tubulina. O ensaio da polimerizaÃÃo da tubulina foi conduzido e mostrou-se que o CP001 possui velocidade de polimerizaÃÃo (Vmax = 80.95 mOD/min), inferior a do paclitaxel (Vmax = 100 mDO/min) e prÃxima a do monastrol (Vmax = 88.46 mOD/min). Estes dados mostram que a interferÃncia na polimerizaÃÃo da tubulina nÃo à tÃo significativa quanto aquela apresentada no paclitaxel. A aÃÃo em proteÃnas especÃficas da mitose foi outra possibilidade testada. Imagens de microscopia confocal reveleu uma disposiÃÃo multipolar durante a segregaÃÃo dos cromossomos. O western bloting da quinesina Eg5 revelou que o CP001 inibe sua expressÃo assim como o monastrol, causando clivagem do PARP, que ativa o mecanismo de morte celular. Estes dados foram suportados por cÃlculos de bioquÃmica quÃntica, atravÃs de docking e MFCC, que confirmaram uma baixa energia de ligaÃÃo CP001-Eg5 de -219,09 Kcal/mol, o que aumenta a chance deste composto possuir esta quinesina como alvo especÃfico. Conduziu-se estudo de aberraÃÃes cromossÃmicas, nÃo sendo observado um perfil clastogÃnico, mas aneugÃnico. O teste genotÃxico do cometa em cÃlulas mononucleadas do sangue perifÃrico humano mostrou que o CP001 nÃo causa dano a fita do DNA. O CP001 possui potencial atividade citotÃxica contra vÃrias linhagens tumorais, parando o ciclo celular celular na fase G2/M e iniciando os sinais de morte celular, sendo a quinesina Eg5 o potencial alvo. Estes ensaios biolÃgicos foram confirmados por ensaios in silico de docking e MFCC. Os efeitos genotÃxicos em CMSPH foram insignificantes, indicando que a droga pode ter efeitos citotÃxicos mÃnimos em cÃlulas nÃo transformadas.
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Efeito do sildenafil em modelo colinÃrgico de convulsÃo em camundongos e de estresse In vitro: abordagem comportamental e neuroquÃmica / Effect of sildenafil in convulsion cholinergic model in mice and stress in vitro: behavioral approach and neurochemistry

Michele Albuquerque Jales de Carvalho 27 May 2016 (has links)
nÃo hà / ConvulsÃes consistem em alteraÃÃes transitÃrias do comportamento decorrente das deflagraÃÃes rÃtmicas, sincrÃnicas e desordenadas de populaÃÃes de neurÃnios cerebrais. Sildenafil à um inibidor seletivo da PDE5 que potencializa a funÃÃo erÃtil devido ao aumento dos nÃveis citoplasmÃticos de GMPc. Alguns estudos experimentais e relatos de caso apontam que o sildenafil pode exercer uma atividade prÃ-convulsiva. Esse trabalho teve como objetivo estudar os efeitos do sildenafil em modelo de convulsÃo induzida por pilocarpina em camundongos e sobre a viabilidade de astrÃcitos in vitro diante do estresse colinÃrgico. Camundongos Swiss machos (25-34g) foram prÃ-tratados com o sildenafil (2,5; 5; 10 ou 20mg/kg, ip., n= 8) em tratamento agudo e por 7 dias. Meia hora apÃs a Ãltima dose de sildenafil foi induzida a convulsÃo em todos os animais atravÃs da administraÃÃo de pilocarpina 400 mg/kg, ip. (P400). Na anÃlise comportamental, foram registrados os tempos para ocorrÃncia da primeira convulsÃo e morte e, apÃs os testes, foram dissecadas trÃs Ãreas cerebrais (cÃrtex prÃ-frontal, hipocampo e corpo estriado) para determinar a atividade da acetilcolinesterase, o grau de peroxidaÃÃo lipÃdica, pela mensuraÃÃo da concentraÃÃo de malondialdeido (MDA), a concentraÃÃo de nitrito e tambÃm a participaÃÃo da defesa antioxidante glutationa redutase (GSH). No ensaio in vitro, foi determinada a viabilidade celular de astrÃcitos corticais apÃs o tratamento com diferentes concentraÃÃes de sildenafil+pilocarpina. Os dados foram analisados por ANOVA e Student-Newman-Keuls como pÃs-teste, para os ensaios in vivo, e ANOVA seguido pelo pÃs-teste de Bonferroni, para as experimentaÃÃes in vitro. Foi observado que o sildenafil reduziu a latÃncia de convulsÃo e de morte nas doses de 10 e 20 mg/kg tanto no prÃ-tratamento agudo como por 7 dias. Em relaÃÃo aos parÃmetros de estresse oxidativo e defesa antioxidante, houve aumento dos nÃveis de MDA em todas as Ãreas nas doses de 10 e 20 mg/kg no prÃ-tratamento agudo, enquanto que no prÃ-tratamento por 7 dias houve aumento dos nÃveis de MDA no cÃrtex prÃ-frontal na dose de 20 mg/kg e no hipocampo nas doses de 10 e 20 mg/kg. A concentraÃÃo de nitrito foi aumentado nas doses de 10 e 20 mg/kg no cÃrtex prÃ-frontal e hipocampo nas doses de 10 e 20 mg/kg e no corpo estriado na dose de 20 mg/kg no prÃ-tratamento por 7 dias e no prÃ-tratamento agudo houve aumento no cÃrtex prà frontal na dose de 20 mg/kg e no corpo estriado na dose de 10mg/kg. Em relaÃÃo a glutationa reduzida, nÃo houve alteraÃÃo nos grupos prÃ-tratados com sildenafil+P400 em relaÃÃo ao grupo P400. O tratamento combinado entre sildenafil (1000, 500, 250, 125, 75, 37 μg/mL) e pilocarpina (IC 50 - Ãndice de citotoxicidade para 50% da populaÃÃo celular em estudo que correspondente a 31,83 mM) causou reduÃÃo da viabilidade das cÃlulas apenas na concentraÃÃo de 1000 μg/mL, sugerindo que os astrÃcitos podem estar envolvidos na possÃvel neurotoxicidade do sildenafil no processo convulsivo, sendo necessÃrio mais estudos. Nossos achados sugerem que o sildenafil possui uma atividade prÃ-convulsivante relacionado a mecanismos colinÃrgicos e que apresentou aÃÃo oxidante nas doses mais altas estudadas. / Seizures are the transient behavior changes resulting from rhythmic outbreaks, synchronic and disordered populations of brain neurons. Sildenafil is a selective inhibitor of PDE5 which enhances erectile function due to increased cytoplasmic levels of cGMP. Some experimental studies and case reports suggest that sildenafil may exert pro convulsive activity. This work aimed to study the effects of sildenafil on seizure pilocarpine model in mice and on the viability of astrocytes in vitro before the cholinergic stress. Swiss male mice (25-34g) were pre-treated with sildenafil (2.5, 5,. 10 or 20mg / kg, ip, n = 8) and in acute treatment for 7 days. Half an hour after the last dose of sildenafil convulsion was induced in all animals by the administration of pilocarpine 400 mg / kg, ip. (P400). In behavioral analysis, the time to occurrence of the first seizure and death after the tests were dissected three brain areas were recorded (pre-frontal cortex, hippocampus and striatum) to determine the activity of acetylcholinesterase, the degree of lipid peroxidation, by measuring the concentration of malondialdehyde (MDA), the concentration of nitrite and also the participation of glutathione reductase antioxidant defense (GSH). In vitro assay, cell viability was determined cortical astrocytes after treatment with different concentrations of Sildenafil + pilocarpine. Data were analyzed by ANOVA and Student-Newman-Keuls test and post-test, for in vivo tests and ANOVA followed by Bonferroni post-test, for in vitro experiments. It was observed that sildenafil reduced the latency of convulsions and death at doses of 10 and 20 mg / kg in both acute pretreatment such as 7 days. Regarding the parameters of oxidative stress and antioxidant defense, an increase of MDA levels in all areas at doses of 10 and 20 mg / kg in the acute pretreatment, whereas in pretreatment for 7 days there were increasing levels of MDA in the prefrontal cortex at the dose of 20 mg / kg and the hippocampus in the dose of 10 and 20 mg / kg. The nitrite concentration was increased at doses of 10 and 20 mg / kg in the prefrontal cortex and hippocampus in doses of 10 and 20 mg / kg and in the striatum at a dose of 20 mg / kg pre-treatment for 7 days, and in acute pretreatment was increased in the frontal cortex pre dose of 20 mg / kg and in the striatum at a dose of 10mg / kg. Regarding the reduced glutathione did not change in group pretreated with sildenafil compared to P400 + P400 group. The combined treatment of sildenafil (1000, 500, 250, 125, 75, 37 ug / ml) and pilocarpine (IC 50 - Cytotoxicity index to 50% of the cell population study corresponding to 31.83 mM) caused a reduction in viability cells only in the concentration of 1000 ug / mL, suggesting that astrocytes can be involved in the possible neurotoxicity of sildenafil in the convulsive process, requiring further studies.. Our findings suggest sildenafil has a proconvulsivant activity related to cholinergic mechanisms and demonstre oxidizing action in the highest doses studied.
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Efeito antipsicÃtico da associaÃÃo da clorpromazina e Ãcido lipÃico em modelo de esquizofrenia induzido pela cetamina em ratos / Effects antipsychotics of chlorpromazine and lipoic acid association in schizophrenia model induced by ketamine in rats

Luis Rafael Leite Sampaio 06 May 2016 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A esquizofrenia, sÃndrome neuropsiquiÃtrica caracterizada por comprometimento das funÃÃes cerebrais, apresenta, alÃm de sintomas comportamentais, alteraÃÃes eletroencefalogrÃficas, està associada a uma desregulaÃÃo das respostas imunolÃgicas e componente oxidativo. No entanto, o papel do dano oxidativo nas alteraÃÃes eletroencefalogrÃficas presentes na esquizofrenia nÃo està completamente esclarecido. Desta maneira, este estudo teve como objetivo avaliar os efeitos antipsicÃticos da associaÃÃo de clorpromazina (CP) e Ãcido lipÃico (ALA), em modelo de esquizofrenia induzido por cetamina (KET), em ratos. Foram utilizados ratos Wistar machos (200-300 g), tratados durante 10 dias e divididos em dois protocolos experimentais. No primeiro, os animais foram divididos em quatro grupos (n = 10) e tratados com soluÃÃo salina (controle) ou cetamina (10, 50 ou 100 mg/kg). No segundo, os animais foram divididos em nove grupos (n = 10), tratados com soluÃÃo salina (controle), Ãcido lipÃico (100 mg/kg), cetamina (10 mg/kg), clorpromazina (1 ou 5 mg/kg) sozinha ou associada a cetamina (CP1 ou CP5+KET) ou associada ao Ãcido lipÃico (ALA+CP1 ou CP5+KET). Para o eletroencefalograma (EEG), os animais foram submetidos a uma cirurgia estereotÃxica para implantaÃÃo de um eletrodo no hipocampo direito e tratados durante 10 dias consecutivos. As ondas cerebrais foram capturadas no 1 ou 10 dia para os grupos tratados somente com cetamina sozinha e no 1Â, 5 ou 10 dia para os grupos tratados com clorpromazina sozinha ou associada a cetamina com ou sem Ãcido lipÃico. Os testes comportamentais foram realizados no 8 dia (teste de campo aberto e labirinto em Y) e 10 dia de tratamento (inibiÃÃo prÃ-pulso â IPP e testes neuroquÃmicos). Os resultados mostraram que a administraÃÃo de cetamina (10, 50 ou 100 mg/kg) promoveu mudanÃas no poder espectral mÃdio hipocampal das bandas delta, teta, alfa, gama low e gama high apÃs tratamento agudo ou repetido. A clorpromazina sozinha ou associada ao ALA reverteu as alteraÃÃes promovidas por KET10 para as oscilaÃÃes hipocampais das bandas delta, gama low e gama high. Por outro lado, cetamina induziu hiperlocomoÃÃo, alterou a memÃria de trabalho e aumentou IPP, sendo esses efeitos revertidos pelo prÃ-tratamento da clorpromazina sozinha ou associaÃÃo ao ALA. AlÃm disso, administraÃÃo de cetamina diminuiu GSH, elevou nitrito, a peroxidaÃÃo lipÃdica e a concentraÃÃo da MPO. Esses efeitos de KET foram revertidos pela clorpromazina e potencializados pelo ALA quando associado a CP1. Em conclusÃo, o tratamento com cetamina em ratos promove mudanÃas eletroencefalogrÃficas, comportamentais e oxidativas no hipocampo e estas alteraÃÃes podem estar relacionadas com a hipofunÃÃo dos receptores NMDA no sistema glutamatÃrgico e a clorpromazina sozinha ou associada ao Ãcido lipÃico promove a reversÃo destes efeitos, mostrando uma atividade benÃfica, como neuroprotetores. / Schizophrenia, a neuropsychiatric syndrome characterized by brain functions impairment, presents besides the behavioral symptoms, electroencephalographic changes and it is associated with a dysregulation of immune responses and oxidative component. However, the role of the inflammatory and oxidative damage on the electroencephalographic alterations present in schizophrenia was not completely clarified. Thus, this study aimed to investigate the electroencephalographic, behavioural and neurochemical effects in the hippocampus of rats treated with chlorpromazine alone or associated with lipoic acid in the model of schizophrenia induced by ketamine. However, the role of oxidative damage in electroencephalographic changes present in schizophrenia is not fully understood. As a result, this study aimed to evaluate the effects of the antipsicotics association of chlorpromazine (CP) and lipoic acid (ALA) in the schizophrenia model induced by ketamine (KET) in rats. Wistar male rats (200-300 g) were tested. They were treated for 10 days and divided into two experimental protocols: At first the animals were divided into 4 groups (n = 10) and treated with saline (control) or ketamine (10, 50, or 100 mg/kg). In the second, the animals were divided into 9 groups (n = 10) treated with saline (control), lipoic acid (100mg/kg), ketamine (10mg/kg) and chlorpromazine (1 or 5 mg/kg) alone or and ketamine (CP1 and CP5+KET) or associated with lipoic acid (ALA+CP1 and CP5+KET). For the electroencephalogram (EEG), the animals underwent a stereotactic surgery for the implantation of an electrode in the right hippocampus and were treated for 10 consecutive days. The brain waves were captured at 1 or 10 days for the groups treated only with Ketamine alone and on the 1st, 5th or 10th day to the groups treated with chlorpromazine alone or in combination with ketamine with or without lipoic acid. Tests were performed on 8 day (open field test and in the Y maze) and 10 day treatment (prepulse inhibition - IPP and neurochemical tests). Our results showed that administration of ketamine (10, 50 or 100 mg/kg) induced changes in the average spectral power of hippocampal delta, theta, alpha, gamma low and gamma high bands after acute or repeated treatment. The chlorpromazine alone or associated with ALA reversed the changes promoted by KET10 for hippocampal oscillations of the delta, gamma low and gamma high bands. Moreover, ketamine induced hyper locomotion changed the working memory and increased IPP, and these effects reversed by pretreatment of chlorpromazine alone or association with ALA. Moreover, ketamine administration decreased GSH, increased nitrite, lipid peroxidation and the concentration of MPO. These effects by KET were reversed chlorpromazine and enhanced by the ALA when associated with CP1. In conclusion, treatment with ketamine in mice promotes behavioral, neurochemical, and electroencephalographic changes in the hippocampus and these changes may be related with the hypofunction of NMDA receptors in the glutamatergic system and chlorpromazine alone or associated with lipoic acid promotes the reversal of these effects, showing a beneficial activity as neuroprotective.
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Fisetina, um flavonÃide que protege camundongos do dano neuronal e dÃficit de memÃria induzido por isquemia cerebral focal permanente / Fisetin, a flavonoid protecting mice memory deficit and neuronal damage induced cerebral ischemia permanent focal

Ana Thais AraÃjo da Silva 20 July 2016 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O acidente vascular cerebral (AVC) à uma doenÃa comum e uma das maiores causas de morte e incapacidade em todo o mundo. O acidente vascular cerebral isquÃmico focal (AVCi) ocorre devido a uma reduÃÃo do aporte sanguÃneo para uma regiÃo cerebral, levando ao decrÃscimo de oxigÃnio e glicose nos tecidos, induzindo a uma cascata de eventos, incluindo o estresse oxidativo e inflamaÃÃo, que culminam com a morte neuronal e, com isso uma perda rÃpida da funÃÃo neurolÃgica. A Fisetina à um membro do subgrupo flavonol pertencente aos flavonoides, encontrado em diversas frutas e vegetais que apresentam propriedades antiinflamatÃrias e antioxidantes. O objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos da Fisetina sobre o dano neuronal e memÃria, resposta inflamatÃria e sinaptogÃnese em camundongos submetidos ao modelo experimental de isquemia cerebral focal permanente (pMCAO). Os foram animais divididos entre os grupos falso-operados, tratados com veÃculo ou fisetina (FIS) na dose de 50 mg/kg, isquemiados tratados com veÃculo e isquemiados tratados com FIS nas doses de 10, 30, e 50 mg/kg via oral, 3 horas depois da eletrocauterizaÃÃo da artÃria cerebral mÃdia. O modelo de isquemia cerebral focal permanente foi comprovado atravÃs do aumento significativo da Ãrea de infarto e dos dÃficits sensÃrio-motores nos animais isquemiados, observado atravÃs da coloraÃÃo com TTC e da avaliaÃÃo neurolÃgica. A Fisetina foi capaz de reverter esses efeitos, diminuindo a Ãrea isquÃmica e os dÃficits sensÃrio-motores. Os animais isquemiados nÃo apresentaram alteraÃÃes na atividade locomotora horizontal, apenas na vertical e a Fisetina foi capaz de reverter esse efeito. A pMCAO induziu dÃficits na memÃria de trabalho, memÃria aversiva, episÃdica e espacial nos animais. A Fisetina reverteu os dÃficits na memÃria de trabalho, episÃdica e espacial na dose de 50 mg/kg, porÃm na avaliaÃÃo da memÃria aversiva a Fisetina nÃo conseguiu reverter esses dÃficits. A pMCAO provocou um aumento na ativaÃÃo dos astrÃcitos e dos nÃveis do TNF-α (no corpo estriado) e a fisetina na dose de 50 mg/kg conseguiu diminuir a ativaÃÃo dos astrÃcitos e mas nÃo os nÃveis do TNF-α. TambÃm observamos uma diminuiÃÃo da expressÃo de sinaptofisina no corpo estriado dos animais isquemiados e a fisetina conseguiu elevar esses nÃveis. A pMCAO diminuiu os nÃveis do BDNF do corpo estriado e aumentou no hipocampo dos animais isquemiados e a fisetina na dose de 50mg/kg conseguiu reverter esses nÃveis no corpo estriado. Os resultados do presente estudo sugerem que a Fisetina possui aÃÃo de neuroresgate, melhorando a lesÃo neuronal, as alteraÃÃes neurolÃgicas e os dÃficits de memÃria causados pela isquemia. Esses efeitos devem-se, possivelmente, as suas aÃÃes anti-inflamatÃria. / Stroke is a common disease and a major cause of death and disability worldwide. The focal ischemic stroke (ischemic stroke) occurs due to a reduced blood supply to brain region, leading to the decrease of oxygen and glucose in tissues, inducing a cascade of events including oxidative stress and inflammation, culminating with neuronal death and thus a rapid loss of neurological function. Fisetin is a member of subgroup belonging to the flavonol flavonoid found in many fruits and vegetables that have anti-inflammatory and antioxidant properties. The objective of this work was to study the effects of fisetin on neuronal damage and memory, inflammatory response and synaptogenesis in mice undergoing experimental model of permanent focal cerebral ischemia (pMCAO). Were animals divided between the false-operated groups treated with vehicle or fisetin (SIF) at a dose of 50 mg / kg-ischemic treated with vehicle and-ischemic treated with FIS in doses of 10, 30, and 50 mg / kg po 3 hours after the middle cerebral artery electrocautery. The permanent focal cerebral ischemia model was proven by the significant increase in infarct area and sensorimotor deficits in- ischemic animals, observed by staining with TTC and neurological evaluation. Fisetin was able to reverse these effects by decreasing the ischemic area and sensorimotor deficits. The- ischemic animals showed changes in horizontal locomotor activity, only vertically and fisetin was able to reverse this effect. The pMCAO induced deficits in working memory, aversive, episodic and spatial memory in animals. Fisetin reversed the deficits in working memory, episodic and space at a dose of 50 mg / kg, but in the evaluation of aversive memory fisetin failed to reverse these deficits. The pMCAO caused an increase in astrocyte activation and TNF-α levels (in the striatum) and fisetin at a dose of 50 mg / kg was able to decrease the activation of astrocytes and TNF-α but not the levels. We also observed a decrease in synaptophysin expression in the striatum of animals-ischemic and fisetin could raise these levels. The pMCAO decreased BDNF levels in the striatum and increased in the hippocampus of fisetin-ischemic animals and the dose of 50mg / kg was able to reverse these levels in the striatum. The results of this study suggest that fisetin has neuroresgate action, improving neuronal injury, neurological disorders and memory deficits caused by ischemia. These effects are possibly their anti-inflammatory actions.
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Atividade anti-inflamatÃria e antinociceptiva da N-Metil-Trans-4-Hidroxi-L-Prolina isolado das folhas de Sideroxylon obtusifolium / Anti-inflammatory and Antinociceptive activity of the N-METHYL-TRANS-4- HYDROXY-L-PROLINE isolated from leaves Sideroxylon obtusifolium

Pedro Everson Alexandre de Aquino 22 July 2016 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Sideroxylum obtusifolium (Humb. ex. Roem. &Schult) T.B. Penn (Sapotaceae) de ocorrÃncia comum na AmÃrica do Sul, Ã conhecida no Nordeste do Brasil como âquixabeiraâ. Os decoctos da casca do caule e das folhas sÃo utilizados na medicina popular como anti- inflamatÃrio. O presente estudo avaliou in vitro e in vivo as propriedades anti-inflamatÃrias e antinociceptivas do composto N-metil-trans-4-hidroxi-L-prolina (NMP) isolado das folhas de Sideroxylon obtusifolium. Camundongos Swiss machos (25-30g; n=8-10) foram utilizados nos testes da formalina, contorÃÃes abdominais induzidas por Ãcido acÃtico, capsaicina e Von- Frey. Os efeitos anti-inflamatÃrios foram investigados atravÃs dos testes do edema de pata e de peritonite, ambos induzidos por carragenina. Foram investigados possÃveis mecanismos de aÃÃo da NMP atravÃs de bloqueio farmacolÃgico por naloxona, ioimbina e glibenclamida. As patas inflamadas pela carragenina foram coletadas e em seguida encaminhadas para o estudo histolÃgico e ensaio imunohistoquÃmico para TNF-&#945;, iNOS, COX-2 e NF-kB. Foi verificada a participaÃÃo de neutrÃfilos atravÃs da dosagem de mieloperoxidade (MPO) e a atividade antioxidante foi testada pelo mÃtodo de DPPH. Os resultados mostraram reduÃÃo de 35, 42 e 52% na 1Â fase (neurogÃnica) e de 30, 61 e 78% na 2Â fase (inflamatÃria) do teste de formalina, e em 34, 53 e 72% nas contorÃÃes abdominais/20 min, induzidas por Ãcido acÃtico, nas doses de 25, 50 e 100 mg/kg, respectivamente (P<0,05). A NMP (100 mg/kg) diminuiu a hipernocicepÃÃo no teste da capsaicina e de Von-Frey (P<0,05). Houve reduÃÃo do edema apÃs os tratamentos com a NMP em todos os perÃodos (P<0,05). A NMP diminuiu de forma significativa o nÃmero de leucÃcitos do infiltrado da cavidade peritoneal induzida pela carragenina no teste de peritonite. Os resultados dos testes in vitro, mostraram reduÃÃo da atividade da MPO (P<0,05), mas nÃo houve efeito antioxidante no teste de DPPH. Observou- se uma reduÃÃo significativas do nÃmero de cÃlulas imunomarcadas para TNF-&#945;, iNOS, COX-2 e NF-kB nos grupos tratados com NMP (P<0,05). A investigaÃÃo dos possÃveis mecanismos da aÃÃo anti-inflamatÃria e antinociceptiva da NMP sugerem o envolvimento de receptores vanilÃides do tipo TRPV1 e a participaÃÃo de canais de K+, dependentes de ATP, descartam a participaÃÃo de receptores opiÃides e &#945;2-adrenÃrgicos. Os achados do presente estudo indicam que a NMP possui efeitos anti-inflamatÃrios e antinoceptivos relevantes que podem ser favorÃveis como ferramenta fisiofarmacolÃgica para o tratamento de patologias nas quais essas vias sÃo evidenciadas. / Sideroxylum obtusifolium (Humb. Ex. Roem. & Schult) T. B. Penn (Sapotaceae) of common occurrence in South America, is known in the Northeast of Brazil as "Quixabeira". The decoctions from the stem bark and leaves are used in folk medicine as anti-inflammatory. The present study evaluated by in vitro and in vivo models the anti-inflammatory and antinociceptive effects of the compound N-methyl-trans-4-hydroxy-L-proline (NMP) isolated from the leaves of Sideroxylon obtusifolium. Male Swiss mice (25-30 g; n = 8-10) were used in the tests of formalin, abdominal contractions induced by acetic acid, capsaicin and von- Frey. Anti-inflammatory effects were investigated using the tests of paw edema and peritonitis, both induced by carrageenan. We investigated possible mechanisms of action of NMP through the pharmacological blockade by naloxone, yohimbine and glibenclamide. Furthermore, the inflamed legs by carrageenan were collected and then sent for histological and immunohistochemical assay for TNF-&#945;, iNOS, COX-2 and NF-kB. The participation of neutrophils was verified by myeloperoxidase dosage (MPO) and the antioxidant activity was tested by the DPPH method. The results showed reductions of 35, 42 and 52% in the 1st phase (neurogenic) and of 30, 61 and 78% in the 2nd phase (inflammatory) of the formalin test, and of 34, 53 and 72% in the writhings /20 min induced by acetic acid at the doses of 25, 50 and 100 mg / kg, respectively (P <0.05). NMP (100 mg / kg) reduced the hyperalgesia in the capsaicin and Von-Frey tests (P <0.05). There was a reduction of edema after treatment with NMP at all periods (P <0.05). NMP decreased significantly the number of leukocytes infiltrate of the peritoneal cavity induced by carrageenan. The results of the in vitro tests showed reduced MPO activity (P <0.05) but there was no antioxidant effect in DPPH test. There were significant reductions in the number of immunostained cells to TNF-&#945;, iNOS, COX-2 and NF-kB in the groups treated with NMP (P <0.05). The investigation of possible mechanisms of anti-inflammatory action and antinociceptive of NMP suggest the involvement of the vanilloid receptor TRPV1 and the participation of K + channels, ATP-dependent and discard the participation of opioids and &#945;2-adrenergic receptors. The findings of this study indicate that NMP has significant anti-inflammatory and antinoceptive effects that can be favorable as pharmacological tool for the treatment of conditions in which these pathways are highlighted.
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Efeito do Ãcido tÃnico sobre a toxicidade induzida pela 6-OHDA em cÃlulas PC12, um modelo in vitro de doenÃa de Parkinson / Effect of tannic acid on toxicity induced 6- ohda in pc12 cells, a model in vitro parkinson disease

Amanda AragÃo Alves 21 July 2016 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A doenÃa de Parkinson (DP) à a segunda forma mais comum de doenÃa neurodegenerativa nos idosos. à caracterizada pela perda progressiva de neurÃnios dopaminÃrgicos na substÃncia negra pars compacta, levando a uma severa reduÃÃo do conteÃdo de dopamina no estriado. O modelo utilizando cÃlulas PC12, uma linhagem celular de feocromocitoma de rato, exposta a diferentes toxinas que recapitulam mecanismos de morte celular na DP, vem sendo utilizado como screening para testar agentes neuroprotetores. Dentre os principais mecanismos que levam à morte celular nas doenÃas neurodegenerativas, incluindo a DP, a inflamaÃÃo, a apoptose e o estresse oxidativo assumem um papel importante. O Ãcido TÃnico (AT) à um polifenol com efeito antioxidante do tipo quelante e sequestrador de radicais livres. O objetivo do presente estudo foi avaliar o possÃvel efeito citoproteror do AT sobre a citotoxicidade induzida por 6-OHDA em cÃlulas PC12. A morfologia celular foi avaliada utilizando a coloraÃÃo panÃtico rÃpido. A viabilidade celular foi avaliada pelo teste do MTT, morte celular por Iodeto de propÃdio por citometria de fluxo e brometo de etÃdio e laranja de acridina utilizando microscopia optica. A determinaÃÃo do estresse oxidativo foi feito pela dosagem de nitrito e nitrato e malonaldeÃdo. A apoptose foi avaliada atravÃs da avaliaÃÃo da expressÃo das caspases 3 e 7 e GSK-3&#946;. O tratamento com AT aumentou a viabilidade celular em testes como o do MTT, brometo de etÃdio/laraja de acridina e integridade de membrana por iodeto de propÃdio, manteve a morfologia celular, alÃm de reduzir os nÃveis de nitrito e malonaldeÃdo, comprovando sua atividade antioxidante. A exposiÃÃo das cÃlulas ao AT tambÃm diminuiu de forma significativa a ativaÃÃo das caspases efetoras 3 e 7, resultando em um decrÃscimo da apoptose. Os resultados obtidos sugerem que o AT à uma substÃncia citoprotetora que pode prevenir a degeneraÃÃo de neurÃnios dopaminÃrgicos. Contudo mais estudos devem ser feitos para comprovar os efeitos do AT, afim de que ele possa ser usada terapeuticamente na DP.
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Efeito neuroprotetor da troxerrutina no Parkinsonismo experimental induzido por 6-OHDA em ratos / Neuroprotective effect of troxerutin in experimental Parkinsonism induced by 6-OHDA in rats

Priscila Caracas Vieira de Sousa 22 July 2016 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A doenÃa de Parkinson (DP) à caracterizada pela perda progressiva dos neurÃnios dopaminÃrgicos da substÃncia negra (SN) sendo a segunda forma mais comum de doenÃa neurodegenerativa entre idosos. Os aspectos clÃnicos da DP apresentam uma interseÃÃo entre sintomas motores, mudanÃas cognitivas, mudanÃas comportamentais/ neuropsiquiÃtrica e sintomas relacionados a falhas no sistema nervoso autÃnomo (SNA), esses sintomas estÃo associados, principalmente, à deficiÃncia de dopamina (DA). A administraÃÃo de 6-OHDA mimetiza a diminuiÃÃo do conteÃdo de dopamina no estriado, a inflamaÃÃo, a apoptose e o estresse oxidativo presentes na DP, para testar agentes neuroprotetores em modelos animais. A troxerrutina, substÃncia de origem natural, apresenta forte atividade anti-inflamatÃria, sendo um possÃvel agente neuroprotetore frente à toxicidade da 6-OHDA em ratos. O objetivo do presente trabalho foi estudar os efeitos da troxerrutina sobre a neurotoxicidade induzida por 6-OHDA. Para isso, dividiram-se ratos machos Wistar (220-250 g) em quatro grupos: falso-operado (FO), FO + T200 (tratados com troxerrutina 200 mg/kg, v.o durante 18 dias), 6-OHDA (parkinsonianos- receberam injeÃÃes estereotÃxicas de 6-OHDA 18 &#956;g/3&#956;l no estriado direito), 6-OHDA + T200 (parkinsonianos tratados com troxerrutina). Os resultados mostram que o tratamento com troxerrutina diminuiu o nÃmero de rotaÃÃes contralaterais no teste da apomorfina. A troxerrutina tambÃm melhorou a atividade exploratÃria vertical dos animais no teste do campo aberto (rearing), o estado depressivo-sÃmile no teste do nado forÃado, assim como a memÃria recente dos animais no teste da esquiva passiva e a memÃria de procedimento na versÃo com plataforma sinalizada do labirinto aquÃtico. A troxerrutina preveniu ainda a reduÃÃo do conteÃdo de dopamina na SN, assim como a microgliose e astrogliose no estriado. O tratamento com troxerrutina tambÃm diminuiu a neuro-inflamaÃÃo por reduzir a expressÃo de TNF-&#945;, NF-&#7733;B e p-Akt no estriado. Os resultados obtidos no presente estudo sugerem que a troxerrutina reduz a inflamaÃÃo causada pela injeÃÃo por 6-OHDA, ressaltando o potencial terapÃutico co-adjuvante dos anti-inflamatÃrios na doenÃa. / Parkinsonâs disease (PD) is characterized by a progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra (SN) being the second most common form of neurodegenerative disease among the elderly. The clinical aspects of PD shows an intersection between motor symptoms, cognitive, behavioral and neuropsychiatric changes and symptoms related to failure in the autonomic nervous system, these symptoms are associated mainly to deficiency of dopamine (DA). The administration of 6-OHDA mimics the decrease of dopamine content in the striatum, inflammation, apoptosis and oxidative stress present in PD to test neuroprotective agents in animal models. The troxirutin, naturally occurring substance, has strong anti-inflammatory activity, with a potential agent neuroprotetore the toxicity of 6-OHDA in mice. The aim of this study was to to investigate the effects of troxirutin on neurotoxicity induced by 6-OHDA. So, male Wistar rats was divided (220-250 g) into four groups: false-operated (FO), FO + T200 (troxirutin treated with 200 mg/kg, for 18 days v.o), 6-OHDA (received stereotaxic injections of 6-OHDA 18 g/3&#956;l the right striatum) + 6-OHDA T200 (received stereotaxic injections of 6-OHDA 18 g/3&#956;l the right striatum treated with troxerutin). The results shows that treatment with troxerutin decreased the number of contralateral rotations in the test of apomorphine. The troxirutin also improved vertical exploratory activity of animals in the open field test (rearing), the depressive-like state in the forced swimming test, as well as the recent memory of the animals in the test of passive avoidance and procedure memory in the cued version of the Morris Water maze. The troxirutin has also prevented the reduction of dopamine content in the SN as well as the microgliosis and astrogliosis in the striatum. Troxirrutin treatment also decreased the neuro-inflammation by reducing expression of TNF-&#945;, NF-&#954;Bp 65 and p-Akt in the striatum. The results obtained in this study suggest that troxerutin reduces inflammation caused by the injection of 6-OHDA, highlighting the adjunct therapeutic potential of anti-inflammatory disease.
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Assessment of effect of doxycycline associated or not with dexamethasone on alveolar bone repair model in rats / AvaliaÃÃo do efeito da Doxiciclina associada ou nÃo à decametasone no modelo de reparo Ãsseo alveolar em ratos

KÃtia do Nascimento Gomes 27 November 2015 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / The alveolar bone repair model, through dental excision in rats, allows the longitudinal study of local and systemic parameters. This allows learning the pathophysiology in inflammatory bone remodeling process. The objective of the research was to investigate the effect of doxycycline associated or not with dexamethasone on the events that follow the bone reabsorption process in alveolar bone repair in rats. The animals (190-200 g) were treated daily (per os) with saline solution Control (SSC), doxycycline (DOX 10 and 25 mg/kg), Dexamethasone (DEXA 1 mg/kg) (IP), and sacrificed according to experimental group (7, 14 and 21 days) to remove their jaws, which were used in the qualitative analysis of microstructural parameters, histomorphometry, and immunohistochemistry for Wnt10b and Dkk-1. It was observed that DOX (10 and 25 mg / kg ) improve some parameters such as the number of osteoblasts increase, reduction in the number of osteoblasts and % increase in bone tissue compared to the CTL group. The results also showed an increase in the expression of Wnt 10b, and Dkk-1 reduction, during the process of bone repair in animals that received DOX (10 and 25 mg/kg), compared to groups CTL. These findings suggest that DOX offers osteoinductive and osteoprotector effects on bone tissue during the alveolar bone remodeling process. It is possible that, in addition to anti-inflammatory effects recognized in DOX, this Tetracycline can influence the expression of Wnt 10b, favoring bone neoformation, and modulate the expression of Dkk-1, inhibiting tissue resorption in the alveolus of the animals. / O modelo de reparo Ãsseo alveolar atravÃs de exÃrese dentÃria em ratos permite que parÃmetros locais e sistÃmicos possam ser estudados longitudinalmente possibilitando o conhecimento da fisiopatogÃnese no processo de reabsorÃÃo Ãssea inflamatÃria. O objetivo da pesquisa foi investigar o efeito de doxiciclina associada ou nÃo à dexametasona sobre os eventos que sucedem o processo de remodelamento Ãsseo em modelo de reparo Ãsseo alveolar em ratos. Os animais (190-200 g) foram tratados diariamente (v.o.) com soluÃÃo salina Controle (CTL), doxiciclina (DOX 10mg/kg e 25 mg/kg), Dexametasona (DEXA 1 mg/kg)(i.p.) e sacrificados de acordo com grupo experimental (7, 14 e 21 dias) para remoÃÃo de suas maxilas utilizadas na anÃlise qualitativa de parÃmetros microestruturais, histomorfometria e imunohistoquÃmica para Wnt 10b e Dkk-1. Foi observado que DOX (10 e 25 mg/kg) melhoram alguns parÃmetros como: aumento do nÃmero de osteoblastos, reduÃÃo no nÃmero de osteoblastos e % de tecido Ãsseo comparados ao grupo CTL. Os resultados tambÃm mostraram um aumento na expressÃo de WNT 10b e reduÃÃo de Dkk-1 durante o processo de reparo Ãsseo nos animais que receberam DOX (10 e 25 mg/kg) quando comparados aos grupos CTL. Esses achados sugerem que DOX oferece um efeitos osteoindutor e osteoprotetor do tecido Ãsseo durante o processo de remodelamento Ãsseo alveolar. à possÃvel que alÃm dos efeitos antiiflamatÃrios reconhecidos em DOX, essa Tetraciclina pode influenciar a expressÃo de WNT 10b, favorecendo a neoformaÃÃo Ãssea ou modular a expressÃo de Dkk-1, inibindo a reabsorÃÃo tecidual nos alvÃolo dos animais.

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