Pharmacoepidemiological analyses are needed as a background for evaluation of drug use and for making cost-effective priorities. Drug sales and prescription databases provide useful tools for analysis of drug consumption and expenditures. In this essay, an analysis of the sales and prescribing of proton pump inhibitors (PPIs), drugs used for acid related gastric disorders, are presented. Since 1996, the consumption of PPIs in Norway has increased by approximately 10 % per year, with esomeprazole as the most commonly used drug. An increasing number of individuals are using these drugs with considerable costs for the reimbursement schemes, e.g., in 2006 more than 450 million NOK. Verified reflux oesophagitis is the predominant indication for reimbursement prescribing. There are, however, indications of an overprescribing of PPIs. The prescribing in Norway is different from Denmark and Sweden, both regarding choice of drug and level of consumption. The prevalence of PPI use increased with age, reaching a maximum of nearly 12 % in the age groups 70-79 and 80-89 years of age. A considerable proportion is long-term users (&gt; 2 years). These groups have a high risk of polypharmacy treatment. Even though the PPIs have been on the market for many years, negative effects associated with long term use are being discussed and need to be further explored. Attention should be focused on the rational use of PPIs and not only on the reduction of costs for PPI therapy. / Farmakoepidemiologiske analyser er nødvendige som bakgrunn for å evaluere legemiddelbruk og gjøre kostnads-effektivitets prioriteringer. Databaser med informasjon om salg og forskrivning av legemidler er nyttige redskaper for slike analyser. I denne oppgaven presenteres en analyse av salgs- og forskrivningsdata for protonpumpehemmere, en legemiddelgruppe som brukes ved syrerelaterte gasterointestinale sykdommer. Forbruket av protonpumpehemmere i Norge har siden 1996 økt med 10 % per år, med esomeprazol som vanligste legemiddel. Et økende antall personer bruker disse legemidlene. Utgiftene for det offentlige trygdesystemet er omfattende, mer enn 450 millioner NOK i 2006. Verifisert spiserørbetennelse er den dominerende årsak til forskrivning angitt på reseptene. Det er indikasjoner på en for høy forskrivning av protonpumpehemmere. Forskrivningen i Norge er forskjellig fra Danmark og Sverige, både med hensyn på valg av legemiddel og forbruksnivå. Prevalens for bruk av protonpumpehemmere øker med alder og når et maksimum på nær 12 % av befolkningen i aldersgruppene 70-79 og 80-89 år. En betydelig andel bruker legemidlene over lengre tid (&gt; 2 år). Dette er grupper som bruker mange legemidler samtidig (polyfarmasi). Selv om protonpumpehemmerne har vært på markedet i mange år, diskuteres fortsatt negative følger av langtidsbruk og det er behov for å studere bruken nærmere. Oppmerksomheten bør rettes mot rasjonell bruk av disse legemidlene, ikke bare hvordan utgiftene til dem skal kunne reduseres. / <p>ISBN 978-91-85721-14-6</p>

Adverse drug reactions (ADRs) constitute a significant health problem with consequences for the patient as well as for society. Suspected ADRs have been reported to occur in about 2-14% of hospitalised patients. In about 5% of deceased hospitalised patients suspected ADRs may have caused or contributed to the fatal outcome. When a pharmaceutical drug is approved for marketing, the drug has been tested only on a limited number of patients (often &lt;6000) for a limited time period in a controlled environment. Hence mostly common ADRs are detected in these trials. Moreover, certain patient groups, for example patients with co-morbidities, elderly patients, children and pregnant women are often not included in these studies. Thus, it is important to closely monitor the use of drugs after marketing to observe new effects and detect new ADRs. The aim of this thesis is to describe the pattern of pharmaceutical substance use related to morbidity and mortality and to investigate two serious ADRs. We have studied the incidence of fatal ADRs, fatal intoxications, cerebral haemorrhage related to warfarin treatment and venous thromboembolism (VTE) related to treatment with antipsychotic drugs. Observational studies form the basis for this thesis. Data from the Swedish Cause of Death Register, medical case records, the Swedish database on ADRs, the forensic pathology and forensic toxicology databases, and Swedish and Danish hospital discharge registers, Danish prescription registers, and civil registry systems were used. In Paper I we found that 3% of all fatalities in a Swedish population were related to a suspected ADR. Of the deceased hospitalised patients, 6% were related to a suspected ADR. Haemorrhage was the most commonly observed fatal suspected ADR, accounting for almost two-thirds of the events and anticoagulantia was the most common drug group associated with fatal suspected ADRs (almost 50%). A suspected intoxication could have contributed to the fatal outcome in 0.6% of the deceased. Among the fatal intoxications in Swedish medico-legal autopsies studied in Paper II, on average four substances were detected per case. The five most commonly detected substances in individuals with a fatal intoxication were ethanol, propoxyphene, paracetamol, diazepam and flunitrazepam. Among patients diagnosed with cerebral haemorrhage, 10% (59 cases) were treated with warfarin at onset of symptoms (Paper III). Of these, 7 cases (12%) were considered to have been possibly avoidable since the patients were treated with concomitant drugs that have the potential to enhance warfarin effects. The results from Paper IV and Paper V in combination with the published literature suggest that patients treated with antipsychotic drugs have an increased risk for VTE. Compared with non-users, an adjusted odds ratio for VTE of 2.0 was found for users of any antipsychotic drugs in a Danish population. In a medico-legal autopsy series, an adjusted odds ratio for fatal pulmonary embolism of 2.4 and 6.9 was found for users of first-generation low-potency antipsychotics and second-generation antipsychotics, respectively. In summary, drug-related morbidity and mortality is a significant problem and suspected ADRs contribute to a substantial number of deaths. Fatal intoxications are relatively common and it is important to observe changes in patterns of substances associated with fatal intoxications to be able to discover new trends and monitor effects of preventive work. A significant proportion of warfarin-related cerebral haemorrhage was caused by drug-drug interactions and was considered possible to avoid. Users of antipsychotic drugs may increase the risk of VTE. / Idag finns det säkra och effektiva behandlingar mot många sjukdomar. Läkemedel är den vanligaste behandlingsformen i sjukvården och under 2006 hämtade sex miljoner svenskar (68%) ut ett eller fler recept på ett apotek i Sverige. Även om läkemedelsbehandling har många positiva effekter kan även oönskade och skadliga effekter vid läkemedelsbehandling uppkomma, dvs. läkemedelsbiverkningar. Innan ett läkemedel kommer ut för försäljning har man studerat effekter och biverkningar på ett begränsat antal individer (ofta &lt;6000) under en begränsad tidsperiod där patienterna övervakas noga. Dessutom är det i regel enbart patienter med få andra sjukdomar och läkemedel som ingår i dessa studier. Därför är oftast enbart de vanligaste biverkningarna kända när ett läkemedel börjar säljas till allmänheten. När ett läkemedel blir tillgängligt för ett stort antal patienter är det därför viktigt att man med olika metoder fortsätter att följa läkemedlets effekter och biverkningar. Tidigare har man visat att ungefär 2-14% av inläggningar på sjukhus beror på läkemedelsbiverkningar. Dessutom kan biverkningar ha bidragit eller orsakat dödsfallet i ungefär 5% av de som avlider på sjukhus. Biverkningar orsakar mycket lidande för patienten och kostar samhället både tid och pengar. Om det skulle vara möjligt att förhindra några av dessa sjukhusinläggningar eller dödsfall skulle man vinna mycket. Det är svårt att uppskatta hur många biverkningar som kan förhindras. Genom att studera faktorer som kan öka risken för en oönskad effekt kan man bättre anpassa behandlingen till den enskilde patienten och därmed förhindra biverkningar. Syftet med den här avhandlingen är att beskriva mönster av läkemedelsrelaterade sjukdomar och dödsfall, och att undersöka risken för två allvarliga läkemedelsbiverkningar. Förekomsten av misstänkta läkemedelsbiverkningar, vilka faktorer som kan öka risken för att få en läkemedelsbiverkan, samt vilka läkemedel och biverkningar som förekommer har studerats. Detta gjordes utifrån uppgifter hämtade från dödsorsaksregistret, svenska biverkningsregistret, journaler, rättsmedicinska register, slutenvårdsregister och receptregister. Genom att utnyttja sådan information har vi i närmare detalj studerat förekomsten av dödsfall där ett eller flera läkemedel kan ha haft betydelse för dödsfallet, förgiftningsdödsfall, blödningar i samband med blodförtunnande medicinering och blodproppar i samband med antipsykotisk medicinering. I de arbeten som ingår i avhandlingen har vi funnit att en läkemedelsbiverkan misstänks ha bidragit eller orsakat dödsfallet i ungefär 3% av de som avlidit i en svensk population (Arbete I). Blödningar står för nästan två tredjedelar av dessa biverkningar och blodförtunnande medel misstänks vara inblandade i nästan hälften av de misstänkta läkemedelsbiverkningarna. I den här svenska populationen avled 0,6% till följd av misstänkt läkemedelsförgiftning. Bland rättsmedicinskt undersökta förgiftningsdödsfall påvisades i genomsnitt fyra substanser per fall (Arbete II). De fem vanligaste påvisade substanserna i studien var alkohol, dextropropoxifen, paracetamol, diazepam och flunitrazepam. Bland patienter som får hjärnblödning behandlades 10% vid blödningstillfället med ett blodförtunnande medel, warfarin (Arbete III). I 7 fall (12%) skulle hjärnblödningen möjligen kunna ha förhindrats då patienterna samtidigt behandlades med andra läkemedel som kan ha ökat blödningsrisken. Den sammantagna bilden av den litteratur som finns publicerad och resultatet av Arbete IV och Arbete V, tyder på att patienter som behandlas med antipsykotiska preparat har en ökad risk för att få blodpropp. Flera faktorer har föreslagits som kan förklara den ökade risken för blodpropp bland patienter som behandlas med antipsykotika som har med sjukdomen att göra och/eller behandlingen med antipsykotiska läkemedel. Sammanfattningsvis visar detta avhandlingsprojekt att läkemedelsbiverkningar är ett väsentligt sjukvårdsproblem som bidrar till ett betydande antal dödsfall. Förgiftningsdödsfall med läkemedel är också relativt vanliga och det är viktigt att bevaka effekter av preventiva åtgärder och se om de substanser som används ändras över tid. En del läkemedelsrelaterade biverkningar skulle kunna förhindras då t.ex. en betydande andel av warfarinrelaterade hjärnblödningar beror på läkemedelsinteraktioner. Förekomsten av venösa blodproppar verkar vara förhöjd bland patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, men fler studier behövs för att avgöra detta och vad det i så fall beror på.