Introduction : La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie la plus répandue au monde avec une prévalence estimée autour de 1-2% pour la population générale. Il s’agit d’une maladie complexe de causes multifactorielles, telles que la génétique, l’environnement et les habitudes de vie. Il est aussi important de prendre en compte que les risques de FA augmentent drastiquement avec l’âge. La fibrillation auriculaire post-opératoire (POAF) est la complication la plus commune à la suite d’une chirurgie cardiaque. Elle est associée avec une prolongation de la durée d’hospitalisation et à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) et de la mortalité. Il devient donc une priorité d’identifier les individus à risque de POAF et d’AVC causés par la FA, surtout en considérant l’existence d’interventions simples qui peuvent atténuer ces risques, comme certaines thérapies pharmacologiques. Hypothèse : L’hypothèse de ce projet est qu’un score polygénique (PGS) aurait un impact sur l’identification des individus à plus haut risque de FA à la suite d’une chirurgie cardiaque, mais aussi sur l’identification des individus à risque de récidive de FA lors d’un premier épisode de FA après une chirurgie. Objectifs : Ce projet se divise en 2 objectifs principaux. Dans un premier temps, nous cherchons à évaluer la capacité prédictive d’un PGS déjà validé (mais jamais utilisé pour la POAF) pour la POAF après une chirurgie cardiaque dans une population québécoise. Dans un second temps, nous cherchons à évaluer la capacité prédictive du même PGS au niveau de la récidive à distance de la FA chez le sous-groupe de personnes qui ont eu un épisode de POAF. Méthodes : Nous avons inclus 2340 participants de la Biobanque hospitalière de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) qui ont subi une chirurgie cardiaque entre 2005 et 2020 et qui n’avaient pas de FA diagnostiquée avant la chirurgie. La POAF a été définie comme une FA survenant jusqu’à 30 jours après la chirurgie. Le génotypage de la cohorte a été effectué à l’aide d’une puce de génotypage pangénomique, suivi d’une imputation avec l’aide du panel de référence TOPMed. Le PGS déjà validé et corrigé pour les principales composantes génétiques (PGS-AF) a été calculé à l’aide des poids d’un PGS publié (identifiant du PGS catalog : PGS000016). L’association entre le PGS-AF et la POAF a été évaluée par une régression logistique avec et sans la correction pour les facteurs de risque cliniques connus de la FA, y compris le score de risque clinique CHARGE-AF. Pour valider la valeur prédictive du PGS-AF indépendamment des prédicteurs cliniques, un indice de reclassement net (NRI) a été calculé. L’association entre le PGS-AF et le CHARGE-AF au niveau de la récidive de FA à distance, à plus de 30 jours après la chirurgie, au sein du sous-groupe de patients atteints de POAF a été évaluée avec un modèle de régression de Cox. Résultats : Sur les 2340 participants inclus dans l’étude rétrospective (80% d’hommes; âgés de 66 ans [59-71] au moment de la chirurgie cardiaque), 871 (37%) ont développé de la POAF. La POAF était plus fréquente après une chirurgie valvulaire que les autres chirurgies cardiaques (43% contre 32%, P<0,001) et avec une augmentation dans le score de risque clinique CHARGE-AF (P<0,001). Le PGS-AF était significativement associé à la POAF (P<0,001; augmentation du risque de POAF de 46% par augmentation de 1 écart-type du PGS-AF; statistique C = 0,61). L’incidence de la POAF était significativement plus élevée chez les patients avec PGS-AF au-dessus du 95e percentile (62%) comparativement aux patients avec PGS-AF en dessous du 95% percentile (36%; ratio de cote 2.3, intervalle de confiance 95% 1.6-3.4; P<0,001). Dans un modèle combinant le PGS-AF avec des prédicteurs cliniques (CHARGE-AF et chirurgie valvulaire), l’association du PGS-AF avec la POAF reste significative (P<0,001). De plus, par rapport à la prédiction clinique uniquement, l’ajout du PGS-AF entraine une amélioration significative du modèle (statistique C de 0,68 contre 0,65; test du rapport de vraisemblance P<0,001; NRI = 35%). Parmi les patients atteints de POAF, 235 (27%) ont développé de la FA au cours d’un suivi médian de 4,4 ans. Le PGS-AF et le CHARGE-AF étaient à la fois associés de manière significative et indépendante à la récidive de FA à distance (P<0,05), où chaque augmentation d’écart-type du PGS-AF augmente le risque de récidive de FA de 19%. Discussion et conclusion : Un score de risque polygénique précédemment validé pour la fibrillation auriculaire (PGS-AF) est significativement associé à la FA survenant comme une complication de la chirurgie cardiaque, indépendamment des prédicteurs de risque cliniques. Bien que la capacité discriminative soit modeste globalement, le PGS-AF permet d’identifier 5% de la population de patients avec risque de POAF 2,3 fois plus élevé, une magnitude d’effet de pertinence clinique. Le PGS-AF est également associé à la récidive à distance de la FA et, s’il est validé, pourrait aider à identifier les patients plus susceptibles de bénéficier d’une anticoagulation à long terme pour prévenir les AVC. Plus globalement, ces données impliquent le risque polygénique pour expliquer la variance de scénarios cliniques complexes tels que les complications chirurgicales. / Introduction: Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia in the world with an estimated prevalence of around 1-2% of the general population. It is a complex disease with multifactorial causes, such as genetics, environment, and lifestyle. It is also important to consider that the risk of AF increases drastically with age. Postoperative atrial fibrillation (POAF) is the most common complication following cardiac surgery. It is associated with a prolonged hospital stay length and an increased risk of cerebrovascular accident (CVA) and mortality. It therefore becomes a priority to identify individuals at higher risk of POAF and stroke caused by AF, especially considering the existence of simple interventions that can mitigate these risks, such as certain pharmacological therapies. Hypothesis: The project hypothesis is that a polygenic score (PGS) would have an impact on the identification of individuals at higher risk of AF following cardiac surgery, but also on the identification of individuals at higher risk of recurrence of AF within the subgroup of patients who had a first episode of AF after surgery. Aims: This project is divided into 2 main objectives. First, we seek to assess the predictive ability of an already validated PGS (but never used before for POAF) for POAF after cardiac surgery in a Quebec population. In a second step, we seek to assess the predictive capacity of the same PGS for distant recurrence of AF within the subgroup of people who have had an episode of POAF. Methods: We included 2,340 participants from the Montreal Heart Institute (MHI) hospital Biobank who underwent heart surgery from 2005 to 2020 and did not have an AF diagnosis before surgery. POAF was defined as AF occurring in up to 30 days after surgery. Cohort genotyping was performed using a genome-wide genotyping array, followed by imputation using the TOPMed reference panel. The PGS already validated and corrected for the main genetic components (PGS-AF) was calculated using weights of a published PGS (PGS catalog ID: PGS000016). The association between PGS-AF and POAF was assessed by logistic regression with and without correction for known AF clinical risk factors, including the CHARGE-AF clinical score. To validate the predictive ability of PGS-AF independently of clinical predictors, a net reclassification index (NRI) was calculated. The association between PGS-AF and CHARGE-AF in remote AF recurrence, more than 30 days after cardiac surgery, within the subgroup of patients with POAF was assessed using a Cox Proportional Hazards Model. Results: Of the 2,340 participants included in the retrospective study (80% males; aged 66 years old [59-71] at the time of cardiac surgery), 871 (37%) developed POAF. POAF was more common after valve surgery than other cardiac surgeries (43% vs 32%, P<0.001) and with an increase in the CHARGE-AF clinical risk score (P<0.001). PGS-AF was significantly associated with POAF (P<0.001; POAF risk increased by 46% per each standard deviation increase in PGS-AF; C-statistic = 0.61). The incidence of POAF was significantly higher in patients with PGS-AF above the 95th percentile (62%) compared to patients with PGS-AF below the 95% percentile (36%; odds ratio 2.3, range 95% confidence interval 1.6-3.4; P<0.001). In a model combining PGS-AF with clinical predictors (CHARGE-AF and valve surgery), the association of PGS-AF with POAF remains significant (P<0.001). Moreover, compared to the clinical predictors only, the addition of PGS-AF leads to a significant improvement in the model (C-statistic of 0.68 vs 0.65; likelihood ratio test P<0.001; NRI = 35%). Among patients with POAF, 235 (27%) developed AF during a median follow-up of 4.4 years. PGS-AF and CHARGE-AF were both significantly and independently associated with distant recurrence of AF (P<0.05 for both), where each standard deviation increase in PGS-AF increases the risk of distant AF recurrence by 19%. Discussion and conclusion: A previously validated polygenic risk score for atrial fibrillation (PGS-AF) is significantly associated with AF occurring as a complication of cardiac surgery, independently of clinical risk predictors. Although the discriminative ability is modest overall, the PGS-AF identifies 5% of the patient population with a 2.3 times higher risk of POAF, an effect size of clinical relevance. PGS-AF is also associated with distant recurrence of AF and, if validated, could help identify patients who could most likely benefit from long-term anticoagulation to prevent stroke. More broadly, these data implicate polygenic risk to explain the variance of complex clinical scenarios such as surgical complications.

La fibrillation auriculaire (FA) figure parmi les arythmies les plus courantes chez les patients âgés et dont l’incidence augmente avec l’âge. La compréhension des mécanismes liant les caractéristiques tissulaires et le risque de la FA demeure centrale pour l’optimisation du traitement. Les alternances de la durée du potentiel d’action (APD) dans le tissu cardiaque ont été depuis peu documentées comme l’un des phénomènes qui facilitent la FA. Généralement, la FA est associée à de courtes périodes de stimulation électrique. Récemment, la FA a été observée aux longues périodes de stimulation chez les patients atteints de la FA chronique (FAc). Les mécanismes sous-jacents aux alternances d’APD aux longues périodes de stimulation ne sont pas totalement déterminés. En partant d’un modèle mathématique avec le remodelage électrophysiologique associé à la FAc d’un myocyte auriculaire humain, notre objectif était de premièrement identifier ces mécanismes ainsi, nous avons réalisé une analyse de la sensibilité des alternances aux changements des paramètres du modèle. Dix-huit (18) paramètres associés au remodelage de la FA ont été mis à l’échelle entre 30% et 200% de leur valeur de base. Ensuite, nous avons stimulé le tissu à partir de l’électrode de stimulation pendant des périodes de stimulation (CL) comprise entre 700 ms et 350 ms. Les alternances de la durée du potentiel d’action et du calcium intracellulaire (Cai) ont été quantifiées par la suite au point d’enregistrement. On a validé que les alternances d’APD et de Cai étaient significatives seulement pour le changement du paramètre kiCa qui représente la constante d’inactivation des récepteurs ryanodines (RyR). Sachant que ce sont les alternances discordantes qui constituent un substrat pour la FA, nous avons en second lieu, validé la formation des alternances spatialement discordantes aux longues périodes de stimulation lorsque les alternances étaient occasionnées par la diminution de kiCa. Lorsque les alternances discordantes étaient entraînées par l’hétérogénéité de l’inactivation des RyR, le motif des alternances dépendait des conditions initiales de cette hétérogénéité. Nous avons par la suite déterminé les facteurs dynamiques qui modulaient l’apparition des alternances d’APD et de Cai aux périodes de stimulation pour lesquelles les alternances se sont manifestées. On a trouvé que pour notre modèle de FAc avec la diminution de kiCa, les alternances étaient pilotées par le cycle calcique alors que pour le modèle FAc de base, les alternances résultaient des interactions entre le cycle membranaire et calcique. Ces expériences nous ont permis de développer un modèle itéré qui prenait en compte les variables des cycles membranaires, calciques ainsi que le couplage entre ces cycles. L’analyse des données a révélé que le modèle itéré devait être constitué des variables dépendantes suivantes : calcium stocké dans le réticulum sarcoplasmique (SR), calcium cytoplasmique et la durée du potentiel d’action. Notre modèle itéré a pu reproduire les caractéristiques de la dynamique du système représenté par le tissu auriculaire humain avec le remodelage du FAc stimulé périodiquement. / Atrial fibrillation (AF) is one of the most common arrhythmias in elderly patients, and its incidence increases with age. Understanding the mechanisms linking tissue characteristics and the risk of AF remains central to optimising treatment. Action potential duration (APD) alternans in cardiac tissue have recently been documented as one of the phenomena that facilitate AF. Typically, AF is associated with short periods of electrical stimulation. Recently, AF has been observed at long pacing periods in patients with chronic AF (AFc). The mechanisms underlying APD alternans at long pacing periods are not fully determined. Using a mathematical model with the electrophysiological remodeling associated with AFc in a human atrial myocyte, our aim was first to identify these mechanisms and then to analyse the sensitivity of the alternans to changes in the model parameters. Eighteen (18) parameters associated with AF remodelling were scaled between 30% and 200% of their baseline value. The tissue was then paced from the stimulation electrode at pacing periods (CL) between 700 ms and 350 ms. Action potential duration and intracellular calcium (Cai) alternans were subsequently quantified at the recording point. APD and Cai alternans were found to be significant only for the change in the kiCa parameter, which represents the ryanodine receptor (RyR) inactivation constant. Knowing that it is the discordant alternans that constitute a substrate for AF, we secondly validated the formation of spatially discordant alternans at long pacing periods when the alternans were caused by the decrease in kiCa. When the discordant alternans were driven by heterogeneity in RyR inactivation, the pattern of alternans depended on the initial conditions of this heterogeneity. We then determined the dynamic factors that modulated the appearance of APD and Cai alternans at the pacing periods for which the alternans occurred. We found that for our AFc model with the decrease in kiCa, the alternans were driven by the calcium cycle, whereas for the basic AFc model, the alternans resulted from interactions between the membrane and calcium cycles. These experiments enabled us to develop an iterated model that considered the variables of the membrane and calcium cycles, as well as the coupling between these cycles. Analysis of the data revealed that the iterated model should consist of the following dependent variables: calcium load in the sarcoplasmic reticulum (SR), cytoplasmic calcium and the duration of the action potential. Our iterated model was able to reproduce the characteristics of the dynamics of the system represented by human atrial tissue with the electrophysiological remodeling associated with AFc paced periodically.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Introduction : L'association entre les stresseurs psychosociaux au travail des modèles demande-latitude (job strain) et déséquilibre efforts-reconnaissance (DER) et le risque des maladies cardiovasculaires est bien documentée dans la littérature. Peu d'études ont examiné l'effet des stresseurs psychosociaux au travail sur l'incidence de la fibrillation auriculaire (FA). Aucune étude n'a examiné l'effet du DER sur l'incidence de la FA. Objectif : Examiner les effets des expositions au job strain et au DER, séparément et en combinaison, sur l'incidence de la fibrillation auriculaire. Méthode : Il s'agit d'une étude de cohorte prospective réalisée auprès de 5926 employés cols blancs (3021 femmes et 2905 hommes) exempts de FA au départ et suivis pendant 18 ans. Le job strain et le DER ont été mesurés à l'aide d'instruments validés. Un algorithme utilisant les fichiers médico-administratifs a été utilisé pour identifier les cas de FA. Les rapports de risque et les intervalles de confiance à 95 % ont été estimés à l'aide de modèles de régression de Cox, ajustés pour les caractéristiques socio-économiques, les facteurs liés aux habitudes de vie et les facteurs de risque cliniques. Résultats : Un total de 186 cas incidents de FA a été identifié durant le suivi de 18 ans. L'exposition au job strain et au DER augmentait le risque de FA de 65 % (HR=1,65; IC 95 %: 1,15-2,35) et de 44 % (HR=1,44; IC 95 %: 1,05-1,98) respectivement dans les modèles ajustés pour l'ensemble des covariables. L'exposition combinée au job strain et au DER était aussi associée à une augmentation du risque de développer une FA (HR=1,97; IC 95 % 1,26-3,07). Conclusion : L'étude suggère que les expositions séparée et combinée au job strain et au DER augmentent le risque de développer une FA. Des interventions visant à réduire l'exposition à ces stresseurs psychosociaux au travail pourraient contribuer à améliorer la prévention primaire de la FA. / Background and Aims : Evidence showed that exposure to psychosocial stressors at work from the job strain and effort-reward imbalance (ERI) at work is associated with an increased risk of cardiovascular diseases. However, the effect of combined exposure to these work stressors on atrial fibrillation (AF) incidence is unknown. The aim of this study is to examine the separate and combined effect of job strain and effort-reward imbalance on the incidence of atrial fibrillation. Method : The design was a prospective cohort study. Means follow-up was 18 years. The study population consisted of 5926 white-collar workers (3021 women and 2905 men) free of atrial fibrillation at baseline. Psychosocial stressors at work were measured using validated scales. Atrial fibrillation cases were identified from medico-administrative databases using validated algorithm. Hazard ratios (HR) with 95% confidence intervals were estimated using Cox regression models, adjusted for socioeconomic characteristics, lifestyle related factors and clinical factors. Results : During the follow up, 186 cases of incident atrial fibrillation were identified. Workers exposed to job strain (HR=1.65; 95% CI: 1.06-2.35) or effort-reward imbalance (HR=1.44; 95%CI:1.05-1.98) had a higher risk of atrial fibrillation, following adjustment for socioeconomic characteristics, lifestyle, and clinical risk factors. Combined exposure to both job strain and effort-reward imbalance was associated with a 97% atrial fibrillation risk increase (HR=1.97; 95% CI: 1.26-3.07) in fully adjusted models. Conclusion : Workers exposed to job strain or effort-reward imbalance, separately and in combination were at increased risk of atrial fibrillation.

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque la plus répandue. Les maladies du cœur droit (MCD), caractérisées par une hypertrophie et une inflammation myocardique augmentent le risque de FA. La relation tri-factorielle unissant les MCD, l’inflammation et la FA demeure peu décrite. L’hypothèse était qu’une constriction du tronc pulmonaire entraînerait une MCD induisant une inflammation auriculaire et une augmentation du risque de FA. Une ligature du tronc pulmonaire (LTP) fut réalisée chirurgicalement sur des rats Wistar mâles pour mimer une augmentation chronique de la post-charge du ventricule droit. Des rats Sham ont eu une chirurgie sans ligature. Tous les rats ont eu une échocardiographie puis une étude électrophysiologique pour évaluer leur vulnérabilité à la FA avant d’être sacrifiés aux jours 0, 7, 14 et 21 post-chirurgie. Leurs tissus auriculaires ont servi pour la cartographie optique de leur oreillette droite (OD), l’histologie, mais aussi pour la RPCq et l’immunobuvardage de type Western afin de quantifier des marqueurs inflammatoires/fibrotiques/sénescents et des canaux ioniques. Une hypertrophie et dilatation du cœur droit des rats LTP furent observées. Dès le 7e jour, les rats LTP avaient une vitesse de conduction électrique réduite dans leur OD et étaient vulnérables à la FA. De la fibrose s’était accumulée dans l’OD, coïncidant avec une élévation de l’expression de gènes pro-inflammatoires (Nlrp3) et pro-fibrotiques (Tgfβ1) ainsi qu’une diminution de la protéine SERCA2a. Cette étude a démontré qu’une MCD provoque une augmentation de l’inflammation et de la fibrose auriculaire droite associée à une croissance du risque de FA. / Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia. Right heart diseases (RHD), which are characterized by hypertrophy and myocardial inflammation can also increase the risk of AF. The tri-factorial relationship that exists between RHD, inflammation and AF remains poorly described. We hypothesized that a permanent constriction of the pulmonary trunk would provoke a severe RHD associated with atrial inflammation and an enhanced AF vulnerability. A pulmonary artery trunk banding (PAB) was surgically performed on male Wistar rats to mimic a chronic increase in right ventricular afterload. Sham rats had surgery without ligation. All rats underwent echocardiography and electrophysiological studies to measure their AF vulnerability before being euthanized on days 0, 7, 14 and 21 post-surgery. Their atrial tissues were used for the optical mapping of their right atrium, histology, but also qPCR and Western immunoblotting in order to quantify inflammatory/fibrotic/senescent markers and ionic channels. PAB provoked the hypertrophy and dilation of the right heart. Starting at day 7, conduction velocity was significantly reduced in PAB rats compared to Sham. The right atrium (RA) dimension, RA fibrosis and AF vulnerability were significantly increased in PAB rats compared to Sham. The expression of pro-inflammatory (Nlrp3) and pro-fibrotic (Tgfβ1) genes was increased, and the levels of the SERCA2a protein were decreased in PAB rats compared to Sham. Our study demonstrated that a RHD in rats can induce an increase in RA inflammation and fibrosis, which are associated with an increased risk of AF.

Contexte : La fibrillation auriculaire est commune chez les insuffisants cardiaques. L’efficacité des stratégies de contrôle de la fréquence et du rythme s’équivalent. Nous avons comparé l’impact économique des deux stratégies de traitement chez les patients avec fibrillation auriculaire et insuffisance cardiaque. Méthode : Dans cette sous-étude de l’essai Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure, la consommation de soins de santé des patients Québécois ainsi que leurs coûts ont été quantifiés grâce aux banques de données de la Régie de l’assurance-maladie du Québec et de l’Ontario Case Costing Initiative. Résultats : Trois cent quatre patients ont été inclus, âgés de 68±9 ans, fraction d’éjection de 26±6%. Les caractéristiques de base étaient bien réparties entre le contrôle du rythme (N=149) et de la fréquence (N=155). Les patients soumis au contrôle de la fréquence ont eu moins de procédures cardiovasculaires (146 versus 238, P<0.001) en raison du plus faible nombre de cardioversions et de moindres coûts reliés aux antiarythmiques (48 $±203 versus 1319 $±1058 par patient, P<0.001). Ces différences ont été compensées par un surplus de dépenses dues aux hospitalisations non-cardiovasculaires, aux dispositifs cardiaques implantables et aux médicaments non-cardiovasculaires dans le groupe du contrôle de la fréquence. Au total, les coûts par patient avec les stratégies du contrôle de la fréquence et du rythme s’élèvent à 78 767 $±79 568 et 72 764 $±72 800 (P=0.49). Interprétation : Chez les patients avec fibrillation auriculaire et insuffisance cardiaque, le contrôle de la fréquence est associé avec moins de procédures cardiovasculaires et une pharmacothérapie cardiovasculaire moins coûteuse. Toutefois, les coûts associés aux arythmies représentent moins de la moitié des dépenses de santé et le total des coûts s’équilibre entre les 2 stratégies. / Background: Atrial fibrillation is common in patients with heart failure. Rhythm and rate-control strategies are associated with similar efficacy outcomes. We compared the economic impact of the two treatment strategies in patients with atrial fibrillation and heart failure. Methods: In a pre-specified substudy of the Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure trial, healthcare expenditures of patients from Quebec were analyzed from a single-payer perspective using a cost-minimization approach. In-trial resource utilization including hospitalizations, procedures, emergency department visits, outpatient encounters, and medications were estimated from Quebec Health Insurance Board administrative databases supplemented by disease-specific costs from the Ontario Case Costing Initiative. Results: A total of 304 patients were included, age 68±9 years, 86% male, ejection fraction 26±6%. Baseline characteristics were similar in rhythm (N=149) and rate-control (N=155) groups. Arrhythmia-related costs accounted for 45% of total expenditures. Rate-control patients had fewer cardiovascular procedures (146 versus 238, P<0.001), driven by fewer cardioversions, and lower costs related to antiarrhythmic drugs ($48±203 versus $1319±1058 per patient, P<0.001). However, these differences were offset by trends towards higher expenditures due to hospitalizations for non-cardiovascular diagnoses, implantable cardiac arrhythmia devices, and non-cardiovascular drugs with rate-control. Overall, the total cost per patient was similar with rate and rhythm-control strategies ($78 767±79 568 versus $72 764±72 800, P=0.49). Interpretation: In patients with atrial fibrillation and heart failure, rate control is associated with fewer cardiovascular procedures, most notably cardioversions, and less expensive cardiovascular drugs. However, arrhythmia-related costs account for less than half of all healthcare expenditures and overall costs are similar with the two strategies.

La fibrillation auriculaire (FA) est une arythmie touchant les oreillettes. En FA, la contraction auriculaire est rapide et irrégulière. Le remplissage des ventricules devient incomplet, ce qui réduit le débit cardiaque. La FA peut entraîner des palpitations, des évanouissements, des douleurs thoraciques ou l’insuffisance cardiaque. Elle augmente aussi le risque d'accident vasculaire. Le pontage coronarien est une intervention chirurgicale réalisée pour restaurer le flux sanguin dans les cas de maladie coronarienne sévère. 10% à 65% des patients qui n'ont jamais subi de FA, en sont victime le plus souvent lors du deuxième ou troisième jour postopératoire. La FA est particulièrement fréquente après une chirurgie de la valve mitrale, survenant alors dans environ 64% des patients. L'apparition de la FA postopératoire est associée à une augmentation de la morbidité, de la durée et des coûts d'hospitalisation. Les mécanismes responsables de la FA postopératoire ne sont pas bien compris. L'identification des patients à haut risque de FA après un pontage coronarien serait utile pour sa prévention. Le présent projet est basé sur l'analyse d’électrogrammes cardiaques enregistrées chez les patients après pontage un aorte-coronaire. Le premier objectif de la recherche est d'étudier si les enregistrements affichent des changements typiques avant l'apparition de la FA. Le deuxième objectif est d'identifier des facteurs prédictifs permettant d’identifier les patients qui vont développer une FA. Les enregistrements ont été réalisés par l'équipe du Dr Pierre Pagé sur 137 patients traités par pontage coronarien. Trois électrodes unipolaires ont été suturées sur l'épicarde des oreillettes pour enregistrer en continu pendant les 4 premiers jours postopératoires. La première tâche était de développer un algorithme pour détecter et distinguer les activations auriculaires et ventriculaires sur chaque canal, et pour combiner les activations des trois canaux appartenant à un même événement cardiaque. L'algorithme a été développé et optimisé sur un premier ensemble de marqueurs, et sa performance évaluée sur un second ensemble. Un logiciel de validation a été développé pour préparer ces deux ensembles et pour corriger les détections sur tous les enregistrements qui ont été utilisés plus tard dans les analyses. Il a été complété par des outils pour former, étiqueter et valider les battements sinusaux normaux, les activations auriculaires et ventriculaires prématurées (PAA, PVA), ainsi que les épisodes d'arythmie. Les données cliniques préopératoires ont ensuite été analysées pour établir le risque préopératoire de FA. L’âge, le niveau de créatinine sérique et un diagnostic d'infarctus du myocarde se sont révélés être les plus importants facteurs de prédiction. Bien que le niveau du risque préopératoire puisse dans une certaine mesure prédire qui développera la FA, il n'était pas corrélé avec le temps de l'apparition de la FA postopératoire. Pour l'ensemble des patients ayant eu au moins un épisode de FA d’une durée de 10 minutes ou plus, les deux heures précédant la première FA prolongée ont été analysées. Cette première FA prolongée était toujours déclenchée par un PAA dont l’origine était le plus souvent sur l'oreillette gauche. Cependant, au cours des deux heures pré-FA, la distribution des PAA et de la fraction de ceux-ci provenant de l'oreillette gauche était large et inhomogène parmi les patients. Le nombre de PAA, la durée des arythmies transitoires, le rythme cardiaque sinusal, la portion basse fréquence de la variabilité du rythme cardiaque (LF portion) montraient des changements significatifs dans la dernière heure avant le début de la FA. La dernière étape consistait à comparer les patients avec et sans FA prolongée pour trouver des facteurs permettant de discriminer les deux groupes. Cinq types de modèles de régression logistique ont été comparés. Ils avaient une sensibilité, une spécificité et une courbe opérateur-receveur similaires, et tous avaient un niveau de prédiction des patients sans FA très faible. Une méthode de moyenne glissante a été proposée pour améliorer la discrimination, surtout pour les patients sans FA. Deux modèles ont été retenus, sélectionnés sur les critères de robustesse, de précision, et d’applicabilité. Autour 70% patients sans FA et 75% de patients avec FA ont été correctement identifiés dans la dernière heure avant la FA. Le taux de PAA, la fraction des PAA initiés dans l'oreillette gauche, le pNN50, le temps de conduction auriculo-ventriculaire, et la corrélation entre ce dernier et le rythme cardiaque étaient les variables de prédiction communes à ces deux modèles. / Atrial fibrillation (AF) is an abnormal heart rhythm (cardiac arrhythmia). In AF, the atrial contraction is rapid and irregular, and the filling of the ventricles becomes incomplete, leading to reduce cardiac output. Atrial fibrillation may result in symptoms of palpitations, fainting, chest pain, or even heart failure. AF is an also an important risk factor for stroke. Coronary artery bypass graft surgery (CABG) is a surgical procedure to restore the perfusion of the cardiac tissue in case of severe coronary heart disease. 10% to 65% of patients who never had a history of AF develop AF on the second or third post CABG surgery day. The occurrence of postoperative AF is associated with worse morbidity and longer and more expensive intensive-care hospitalization. The fundamental mechanism responsible of AF, especially for post-surgery patients, is not well understood. Identification of patients at high risk of AF after CABG would be helpful in prevention of postoperative AF. The present project is based on the analysis of cardiac electrograms recorded in patients after CABG surgery. The first aim of the research is to investigate whether the recordings display typical changes prior to the onset of AF. A second aim is to identify predictors that can discriminate the patients that will develop AF. Recordings were made by the team of Dr. Pierre Pagé on 137 patients treated with CABG surgery. Three unipolar electrodes were sutured on the epicardium of the atria to record continuously during the first 4 post-surgery days. As a first stage of the research, an automatic and unsupervised algorithm was developed to detect and distinguish atrial and ventricular activations on each channel, and join together the activation of the different channels belonging to the same cardiac event. The algorithm was developed and optimized on a training set, and its performance assessed on a test set. Validation software was developed to prepare these two sets and to correct the detections over all recordings that were later used in the analyses. It was complemented with tools to detect, label and validate normal sinus beats, atrial and ventricular premature activations (PAA, PVC) as well as episodes of arrhythmia. Pre-CABG clinical data were then analyzed to establish the preoperative risk of AF. Age, serum creatinine and prior myocardial infarct were found to be the most important predictors. While the preoperative risk score could to a certain extent predict who will develop AF, it was not correlated with the post-operative time of AF onset. Then the set of AF patients was analyzed, considering the last two hours before the onset of the first AF lasting for more than 10 minutes. This prolonged AF was found to be usually triggered by a premature atrial PAA most often originating from the left atrium. However, along the two pre-AF hours, the distribution of PAA and of the fraction of these coming from the left atrium was wide and inhomogeneous among the patients. PAA rate, duration of transient atrial arrhythmia, sinus heart rate, and low frequency portion of heart rate variability (LF portion) showed significant changes in last hour before the onset of AF. Comparing all other PAA, the triggering PAA were characterized by their prematurity, the small value of the maximum derivative of the electrogram nearest to the site of origin, as well as the presence of transient arrhythmia and increase LF portion of the sinus heart rate variation prior to the onset of the arrhythmia. The final step was to compare AF and Non-AF patients to find predictors to discriminate the two groups. Five types of logistic regression models were compared, achieving similar sensitivity, specificity, and ROC curve area, but very low prediction accuracy for Non-AF patients. A weighted moving average method was proposed to design to improve the accuracy for Non-AF patient. Two models were favoured, selected on the criteria of robustness, accuracy, and practicability. Around 70% Non-AF patients were correctly classified, and around 75% of AF patients in the last hour before AF. The PAA rate, the fraction of PAA initiated in the left atrium, pNN50, the atrio-ventricular conduction time, and the correlation between the latter and the heart rhythm were common predictors of these two models.

La fibrillation auriculaire, l'arythmie la plus fréquente en clinique, affecte 2.3 millions de patients en Amérique du Nord. Pour en étudier les mécanismes et les thérapies potentielles, des modèles animaux de fibrillation auriculaire ont été développés. La cartographie électrique épicardique à haute densité est une technique expérimentale bien établie pour suivre in vivo l'activité des oreillettes en réponse à une stimulation électrique, à du remodelage, à des arythmies ou à une modulation du système nerveux autonome. Dans les régions qui ne sont pas accessibles par cartographie épicardique, la cartographie endocardique sans contact réalisée à l'aide d'un cathéter en forme de ballon pourrait apporter une description plus complète de l'activité auriculaire. Dans cette étude, une expérience chez le chien a été conçue et analysée. Une reconstruction électro-anatomique, une cartographie épicardique (103 électrodes), une cartographie endocardique sans contact (2048 électrodes virtuelles calculées à partir un cathéter en forme de ballon avec 64 canaux) et des enregistrements endocardiques avec contact direct ont été réalisés simultanément. Les systèmes d'enregistrement ont été également simulés dans un modèle mathématique d'une oreillette droite de chien. Dans les simulations et les expériences (après la suppression du nœud atrio-ventriculaire), des cartes d'activation ont été calculées pendant le rythme sinusal. La repolarisation a été évaluée en mesurant l'aire sous l'onde T auriculaire (ATa) qui est un marqueur de gradient de repolarisation. Les résultats montrent un coefficient de corrélation épicardique-endocardique de 0.8 (expérience) and 0.96 (simulation) entre les cartes d'activation, et un coefficient de corrélation de 0.57 (expérience) and 0.92 (simulation) entre les valeurs de ATa. La cartographie endocardique sans contact apparait comme un instrument expérimental utile pour extraire de l'information en dehors des régions couvertes par les plaques d'enregistrement épicardique. / Atrial fibrillation is the most common clinical arrhythmia currently affecting 2.3 million patients in North America. To study its mechanisms and potential therapies, animal models of atrial fibrillation have been developed. Epicardial high-density electrical mapping is a well-established experimental instrument to monitor in vivo the activity of the atria in response to pacing, remodeling, arrhythmias and modulation of the autonomic nervous system. In regions that are not accessible by epicardial mapping, noncontact endocardial mapping performed through a balloon catheter may provide a more comprehensive description of atrial activity. In this study, a dog experiment was designed and analyzed in which electroanatomical reconstruction, epicardial mapping (103 electrodes), noncontact endocardial mapping (2048 virtual electrodes computed from a 64-channel balloon catheter), and direct-contact endocardial catheter recordings were simultaneously performed. The recording system was also simulated in a computer model of the canine right atrium. For simulations and experiments (after atrio-ventricular node suppression), activation maps were computed during sinus rhythm. Repolarization was assessed by measuring the area under the atrial T wave (ATa), a marker of repolarization gradients. Results showed an epicardial endocardial correlation coefficient of 0.8 (experiment) and 0.96 (simulation) between activation times, and a correlation coefficient of 0.57 (experiment) and 0.92 (simulation) between ATa values. Noncontact mapping appears to be a valuable experimental device to retrieve information outside the regions covered by epicardial recording plaques.

- Réalisé au centre de recherche de l'hospital du Sacré-Coeur de Montréal. - Programme conjoint entre Université de Montréal et École Polytechnique de Montréal. / La fibrillation auriculaire (FA) est la forme d’arythmie la plus fréquente chez les êtres humains. Les mécanismes qui gouvernent l’initiation et les manifestations de cette maladie sont complexes, de nature dynamique, incluant des interactions à travers multiples échelles temporelles et spatiales dans les oreillettes. Ceci conduit très souvent à des manifestations imprévisibles et à des phénomènes qui émergent à l’échelle de l’organe, et qui se reflètent à l’échelle de tout le torse. Pour remédier à ce problème, on peut effectuer une ablation par cathéter, qui consiste à créer sur le tissu auriculaire des lésions linéaires qui bloquent et contraignent la propagation électrique. Parfois, ces lignes se reconnectent quelque temps après l’intervention, ce qui mène à des récidives, nécessitant ainsi une nouvelle intervention. Le but de ce projet est de modéliser un suivi de l’onde P post-opératoire pour détecter de manière non-invasive la reconnexion des lignes d’ablation et ainsi prédire les récidives de fibrillation auriculaire. À l’aide d’un modèle mathématique des oreillettes et du thorax, les ondes P sont simulées avant et après ablation, ainsi qu’après reconnexion de certaines lignes d’ablation. Les résultats montrent que la morphologie et les caractéristiques de l’onde P, ainsi que la carte d’activation sont affectées significativement par l’ablation et les reconnexions subséquentes. Ces différences sont plus facilement détectables lorsque les reconnexions naissent sur la veine pulmonaire inférieure gauche. Les changements sont plus importants pour les électrodes placées sur certaines zones du torse, notamment dans le dos. Ces nouvelles données aident actuellement à la conception d’une étude clinique pour valider l’approche. / Atrial fibrillation (AF) is the most common form of arrhythmia in humans. The mechanisms governing the initiation and manifestations of that disease are complex, dynamic in nature, including interactions across multiple spatial and temporal scales in the atria. This often leads to unpredictable manifestations and phenomena that arise at the level of the organ, and are reflected across the entire torso. To remedy that problem, catheter ablation can be carried out, which consists in creating linear lesions which block and force the electrical propagation in the atrial tissue. Sometimes these lines reconnect after the procedure, which leads to atrial fibrillation recurrence, thus requiring a new intervention. The purpose of this work is to model the monitoring of the postoperative P wave to detect non-invasively the reconnection of ablation lines and to predict atrial fibrillation recurrences. Using a mathematical model of the atria and thorax, the P waves are simulated before and after ablation, as well as after reconnection of some ablation lines. The results show that the morphology and the characteristics of the P wave as well as the activation map are significantly affected by the ablation lines and the subsequent reconnections. These differences are more easily detected when reconnections arise on the left inferior pulmonary vein. The changes are most important in electrodes placed in certain areas of the torso, notably in the back. These new data are helping to plan a clinical study to validate the approach.

En France, depuis 2012, les anticoagulants oraux directs (AOD), indiqués dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients avec fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire, sont une alternative aux antivitamines K (AVK) pour lesquels une sous-prescription et un défaut d’observance ont été largement décrits. L’objectif de cette thèse était, dans le cadre du programme de travail du Département études de santé publique de la Caisse nationale de l’Assurance maladie, d’étudier à partir des bases de données médico-administratives (BDMA) françaises l’utilisation et la sécurité du traitement anticoagulant oral (ACO) en situation réelle de soins chez les patients avec FA. Un premier travail a permis de construire un algorithme pour identifier l’indication FA chez les patients débutant un ACO et pour lesquels aucun diagnostic de FA n’était retrouvé dans les BDMA. Un deuxième travail a porté sur l’évaluation de l’adhésion au traitement ACO chez les nouveaux utilisateurs : au cours de l’année suivant l’initiation du traitement, au moins un patient sur trois arrêtait son traitement, dabigatran ou rivaroxaban, et la persistance à ces traitements n’était pas meilleure que celle des AVK. Un troisième travail a décrit une amélioration de la couverture anticoagulante chez les patients avec FA entre 2011 et 2016. Cependant, un patient sur trois était encore sans traitement ACO en 2016 et de potentiels mésusages à l’instauration du traitement AOD ont été identifiés, dont un signal de sous-dosage. Enfin, une analyse en symétrie de séquences a suggéré que l’initiation des AOD serait associée à la survenue rare d’atteintes toxiques aiguës du foie et à la survenue plus fréquente de troubles gastrointestinaux. Avec la description de la population et de l’utilisation rejointes des traitements ACO en France chez les patients avec FA, ces résultats encouragent la poursuite de la surveillance des effets indésirables non hémorragiques des AOD et l’amélioration de leur utilisation. / Direct oral anticoagulants (DOAC) were gradually introduced since 2012 in France for stroke and systemic embolism prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF), as a more convenient alternative to vitamin K antagonists (VKA) for which underprescribing and high rates of discontinuation have been frequently reported. As part of the work programme of the Department of Studies in Public Health, French National Health Insurance, the aim of this dissertation was to assess the patterns of use and safety of oral anticoagulant (OAC) therapy in real-life setting using the French healthcare databases. First, an algorithm was developed to identify AF in outpatients initiating OAC and for whom no diagnosis of AF was found in the French claims data. Second, 1-year dabigatran and rivaroxaban adherence rates were estimated in nonvalvular AF patients and 1-year non-persistence rates were compared versus VKA. At least 1 in 3 dabigatran or rivaroxaban new users was found to be non-adherent to treatment. Treatment persistence among dabigatran or rivaroxaban new users was not found to be better versus VKA therapy. Third, OAC therapy use was found to have increased following in France between 2011 and 2016 but remained suboptimal with 1 in 3 patients with AF not treated by OAC therapy. Several situations of inappropriate use of DOAC were identified including potential undertreatment by inappropriate dosing. Finally, a sequence symmetry analysis suggested that DOAC therapy is associated with rare but severe liver injury and more frequent gastrointestinal disorders. A low risk of kidney injury with DOAC therapy can also not be excluded. These findings advocate further investigation of the potential risk of DOAC underdosing at initiation and the continuous monitoring of the non-bleeding adverse events of DOAC therapy.

Ce manuscrit présente des travaux de recherche sur l'analyse et la détection des Electrogrammes Auriculaires Complexes Fractionnés (EACF). Dans une première partie faisant suite à une présentation des mécanismes et des signaux bioélelectriques de la Fibrillation Auriculaire (FA), les outils les plus couramment utilisés pour l'analyse des signaux EACF sont présentés. Des outils linéaires sont dans un premier temps appliqués aux signaux intracardiaques issus des procédures d'ablation de la FA par radiofréquence puis des outilsnon linéaires sont présentés et intégrés à un algorithme de détection des EACF. Ce dernier s'appuie sur la quantification des propriétés de récurrence des électrogrammes. Dans la seconde partie, la cellule et le tissu musculaire cardiaque sont détaillés puis simulés à l'aide de plusieurs modèles mathématiques. Ceux de FitzHugh Nagumo, Aliev Panfilov et Courtemanche Ramirez Nattel sont mis en oeuvre afin de reproduire les mécanismes de la FA évoqués dans la présentation de cette pathologie. L'acquisition des champs de potentiels est également reproduite à l'aide d'un modèle numérique de cathéter tel que celui utilisé lors des procédures. Les signaux temporels ainsi générés permettent de lier les activations spatiotemporelles au niveau du substrat aux motifs observables dans les EACF. Un modèle expérimental vient compléter la partie modélisation. Les cultures de cellules de rats nouveaux nés sur puces MEA (Micro Electrode Array) permettent de recréer des conditions de fibrillation et d'acquérir des potentiels extracellulaires. Là encore, les électrogrammes sont comparés aux signaux issus des simulations numériques ainsi qu'aux signaux cliniques. L'analyse des séquences de motifs via les trois types de modèles utilisés permet de rattacher les motifs observés dans les électrogrammes aux mécanismes se produisant au niveau du tissu cardiaque lors de la FA. Une analyse en temps réel permettrait de fournir au praticien des informations déterminantes lors de l'ablation concernant la nature et la localisation des sources d'arythmie