Thèse de doctorat : Automatique et traitement du signal et des images : Nice : 2005. / Bibliogr. p. 134-142. Résumés en français et en anglais.

Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine générale : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11100. Titre provenant de l'écran-titre.

Le travail s'inscrit dans l'analyse des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement ceux issus de disfonctionnements des ventricules. Deux problèmes ont été abordés qui demandent des méthodes spécifiques en traitement du signal. Le premier concerne l'étude d'épisodes de Fibrillation Ventriculaire (VF) obtenus chez l'homme par des enregistrements endocavitaires indiqués par l'implantation de défibrillateurs (au Service de Cardiologie du CHU de Nice). Le processus générant la FV n'étant pas encore clairement identifié, deux hypothèses ont été proposées : signal modélisé par un fondamental et des harmoniques stables ou dépendant du temps. On montre que l'on peut mettre en évidence sur des épisodes courts (5 à 15 secondes) des fluctuations significatives du fondamental grâce à des algorithmes adaptatifs ou évolutifs. Un résultat pratique, établi pour la première fois chez l'homme, est la corrélation entre le fondamental de l'épisode de FV et la période réfractaire que mesure le médecin pour différentes fréquences de stimulation. Le second problème concerne des enregistrements de l'ECG haute résolution à l'aide d'un système à 64 électrodes, en collaboration avec l'Institut de Biocybernétique de Varsovie. L'idée originale est de proposer une mesure de la dispersion spatiale des formes des ondes ECG. On montre la pertinence de l'information apportée par cette mesure en comparant un groupe de sujets ayant eu un infarctus du myocarde avec un groupe témoin sain. La mesure de la dispersion est calculée, pour chaque colonne d'électrodes, à partir des différences de forme entre chaque signal et un signal de référence. Pour cette référence, nous proposons un signal de forme moyenne obtenu par une technique de moyennage invariante par translation et changement d'échelle : Integral Shape Averaging, (ISA). On peut attribuer à cette référence une position moyenne sur le thorax permettant de définir « un chemin moyen ». Un résultat intéressant observé sur les signaux réels utilisés est que ce chemin est un invariant, indépendant du type d'onde ECG ainsi que du sujet sain ou pathologique. Les retombées pratiques de ce travail se trouvent dans l'aide au diagnostic et la modélisation de l'électrophysiologie cardiaque. On peut citer comme perspectives immédiates : (i) Concernant le premier problème, on prévoit une amélioration de la technique de défibrillation (instant du choc et intensité) ainsi qu'une analyse plus fine de l'évolution des fréquences dans le cas où des épisodes de FV plus longs peuvent être enregistrés (chez l'animal). Les mêmes algorithmes pourraient être appliqués à des épisodes de fibrillation auriculaire et comparés aux résultats de la littérature.(ii) Pour le deuxième problème, l'étude de la dispersion spatiale des formes d'onde devrait être étendue à des populations ayant eu des fibrillations auriculaires. On peut aussi envisager une étude simultanée de la dispersion des formes (QRS ou T) et de la corrélation de la fréquence fondamentale observée dans un épisode de FV avec la période réfractaire.

Les cardiopathies ischémiques sont une cause majeure de mortalité cardiovasculaire pouvantaboutir à la mort subite par fibrillation ventriculaire (FV). Un des objectifs thérapeutiqueschez les coronariens est de diminuer la demande en O2 par réduction de la fréquencecardiaque (RFC). Plusieurs médicaments dont les bêta-bloquants et inhibiteurs calciquesrépondent à cet objectif, mais peuvent être responsable d'altération de la contractilitécardiaque et d'effets secondaires limitant leur utilisation. Nous nous sommes intéressés auxeffets d'un inhibiteur sélectif du courant pacemaker If, l'ivabradine (IVA) dontl'administration induit une RFC sinusale. L'objectif de ce travail a été d'évaluer l'impact dela RFC sur la propension à la FV et de comprendre les mécanismes fonctionnels etmétaboliques impliqués. Un premier travail a été réalisé sur un modèle d'ischémiemyocardique aigue. Dans un second travail l'impact de la RFC sur la sélection des substratspour la production d'énergie a été évalué sur coeur isolé et perfusé en mode travaillant. Nosrésultats démontrent que l'IVA dans les deux modèles a induit une RFC qui était associée invivo à une amélioration de la perfusion coronaire, une préservation de la structuremitochondriale et du statut énergétique myocardique, réduisant la propension à la FV. Exvivo, la RFC n'a pas modifié la sélection des substrats et le statut énergétique. Enthérapeutique, il est important d'améliorer les conditions tissulaires et de réduire la perte desubstrats lors d'ischémie myocardique, l'IVA semble répondre à cette attente. Son effetspécifique sur l'automaticité sinusale lui confère la possibilité d'agir en préventif et en curatif

Les cardiopathies ischémiques sont une cause majeure de mortalité cardiovasculaire pouvantaboutir à la mort subite par fibrillation ventriculaire (FV). Un des objectifs thérapeutiqueschez les coronariens est de diminuer la demande en O2 par réduction de la fréquencecardiaque (RFC). Plusieurs médicaments dont les bêta-bloquants et inhibiteurs calciquesrépondent à cet objectif, mais peuvent être responsable d’altération de la contractilitécardiaque et d’effets secondaires limitant leur utilisation. Nous nous sommes intéressés auxeffets d’un inhibiteur sélectif du courant pacemaker If, l’ivabradine (IVA) dontl’administration induit une RFC sinusale. L’objectif de ce travail a été d’évaluer l’impact dela RFC sur la propension à la FV et de comprendre les mécanismes fonctionnels etmétaboliques impliqués. Un premier travail a été réalisé sur un modèle d’ischémiemyocardique aigue. Dans un second travail l’impact de la RFC sur la sélection des substratspour la production d’énergie a été évalué sur coeur isolé et perfusé en mode travaillant. Nosrésultats démontrent que l’IVA dans les deux modèles a induit une RFC qui était associée invivo à une amélioration de la perfusion coronaire, une préservation de la structuremitochondriale et du statut énergétique myocardique, réduisant la propension à la FV. Exvivo, la RFC n’a pas modifié la sélection des substrats et le statut énergétique. Enthérapeutique, il est important d’améliorer les conditions tissulaires et de réduire la perte desubstrats lors d’ischémie myocardique, l’IVA semble répondre à cette attente. Son effetspécifique sur l’automaticité sinusale lui confère la possibilité d’agir en préventif et en curatif / Ischemic cardiopathies are a major cause of cardiovascular mortality potentially leading tosudden death by ventricular fibrillation (VF). In patients with coronary disease, onetherapeutic goal is to reduce oxygen requirements via slowing of heart rate (SHR). Severalmedicinal drugs, such as beta-blockers and calcium inhibitors can achieve this goal, but canresult in altered cardiac contractility and various adverse effects, which restricts their use. Wefocused our interest on the effects of a selective inhibitor of the pacemaker current If, namelyivabradine (IVA), which can reduce sinusal heart rate. The aim of the present work was toevaluate the impact of SHR on the propensity to VF and to better understand thephysiological and metabolism mechanisms involved. The first study was performed on a pigmodel of acute myocardial ischemia leading to VF. In the second study, the impact of SHRwas evaluated using a mouse model of isolated perfused working heart. Our resultsdemonstrated that IVA induced SHR in both models and this was associated in vivo withenhanced coronary flow, conservation of mitochondrial structure and myocardial energeticstatus, thus reducing the risk of triggering ischemia-induced VF. Moreover, ex vivo, theobserved SHR did not change the selection of substrates for energy production. From atherapeutic point of view, it is critical to improve the conditions within tissues and to reducethe loss of substrates during myocardial ischemia. IVA apparently met this goal. Indeed, viaspecific effects on sinusal automaticity, it can act both preventively and curatively

La majorité des morts subites correspond à un infarctus du myocarde, c'est-à-dire à une occlusion aiguë d'une artère coronaire, compliqué de trouble du rythme ventriculaire. On ne sait pas pourquoi à degré d'ischémie myocardique équivalent, à âge, sexe et statut clinique égaux, un patient développera des arythmies ventriculaires alors qu'un autre n'aura aucune complication rythmique. Dans cette étude, nous aborderons deux approches de l'étude de la mort subite. D'une part, le recueil de données biologiques et cliniques et d'autre part une approche génétique. Ainsi, il a été mis en évidence que le polymorphisme Gln27Glu du gène ADRB2 semble prédisposer les patients à l'apparition rapide de la fibrillation ventriculaire dans le cadre d'une ischémie cardiaque. Cette étude suggère également que la présence de variants dans le gène GJA1 près de résidus soumis à la méthylation pourrait être liée à la survenue de la fibrillation ventriculaire chez les patients avec infarctus du myocarde. Ces nouvelles données permettent d'améliorer les connaissances sur la mort subite à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde et d'envisager dans le futur de nouvelles stratégies de prévention / The majority of cardiac sudden deaths correspond to a myocardial infarction, ie an acute occlusion of a coronary artery, complicated by ventricular arrhythmia. It is not known why, at equivalent degree of myocardial ischemia, at equal age, sex and clinical status, one patient will develop ventricular arrhythmias while another will have no rhythmic complication.In this study, we will discuss two approaches to the study of sudden death. On the one hand, the collection of biological and clinical data and on the other hand a genetic approach.Thus, it has been shown that the Gln27Glu polymorphism in the ADRB2 gene seems to predispose patients to the rapid onset of ventricular fibrillation in the setting of cardiac ischemia. This study also suggests that the presence of variants in the GJA1 gene near residues subjected to methylation may be related to the occurrence of ventricular fibrillation in patients with myocardial infarction.These new data help to improve knowledge on sudden death in the acute phase of myocardial infarction and to consider new prevention strategies in the future

La production de radicaux libres oxygénés (ROS), la surcharge calcique cytosolique et l’ouverture des pores de transition membranaires mitochondriales (mPTP) consécutives à l’ischémie myocardique (IM) sont aggravées lors de la reperfusion. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés : 1) à l’évaluation des effets de la trimétazidine sur le seuil électrique de fibrillation ventriculaire (VFT) et sur les lésions structurales et fonctionnelles des mitochondries lors de l’IM (étude 1, N=26 porcs); 2) à la détermination de la cinétique d’évolution des lésions d’ischémie/reperfusion (I/R) (étude 2a, N=30 porcs) ;3) à l’étude de l’impact de la ranolazine, du propranolol et de leur association dans la préventions des lésions d’I/R (étude 2b, N=30 porcs). Ces études qui ont été réalisées sur le cœur de porcs anesthésiés, ont permis de suivre l’évolution des paramètres électrophysiologiques et hémodynamiques cardiaques et, à l’échelle cellulaire, l’évolution de la structure et de la fonction des mitochondries. Les résultats montrent : 1) dans l’étude 1 : que la TMZ prévient la chute du VFT et l’ensemble des altérations structurales et fonctionnelles mitochondriales observées lors de l’IM ; 2) dans l’étude 2a : que les lésions observées durant l’IM sont significativement aggravées dans les premières dizaines de secondes de la reperfusion alors qu’une certaine amélioration est observée après 10 et surtout 45 min de reperfusion; 3) dans l’étude 2b : qu’un prétraitement par de la ranolazine, du propranolol et par leur association réduit la sévérité de ces lésions d’I/R. Les mécanismes moléculaires et cellulaires d’action des produits utilisés dans cette étude seraient en rapport avec l’amélioration des lésions de l’I/R / The generation of reactive oxygen species (ROS), the cytosolic calcium overload and the opening of mitochondrial permeability transition pores (mPTP) resulting from myocardial ischemia (MI) are aggravated during reperfusion. In the present work, the following points have been addressed: 1) the evaluation of trimetazidine effects on the electrical threshold of ventricular fibrillation (VFT) and both structural and functional alterations of mitochondria during MI (study 1, N=26 pigs); 2) the determination of the kinetics of ischemia/reperfusion (I/R) lesions (study 2a, N=30 pigs); 3) the protective effects of ranolazine and propranolol, alone or combined on I/R lesions (study 2b, N=30 pigs). All studies were performed in anesthetized pigs. They allowed to follow changes in cardiac electrophysiological and hemodynamic parameters and, at the cellular level, changes in the structure and function of mitochondria. The obtained results show: 1) in study 1, that TMZ can prevent the drop in VFT and all structural and functional alterations of mitochondria noticed during MI; 2) in study 2a, that the lesions seen during MI are significantly aggravated within the first seconds of reperfusion whereas some improvement is observed after 10 minutes and more markedly after 45 minutes of reperfusion; 3) in study 2b, that pretreatment with ranolazine or propranolol, alone or combined can reduce the severity of I/R lesions. The molecular and cellular mechanisms of action of both agents are thought to be involved in this improvement of I/R lesions

Les arythmies ventriculaires conduisant à la mort subite ont été précédemment associées àun type de cellules spécialisées, les fibres de Purkinje (FP). Elles font partie du systèmede conduction cardiaque, et possèdent un rôle majeur dans l’impulsion électrique et l’activationsynchrone des ventricules. Néanmoins, elles peuvent être impliquées dans des phénomènespro-arythmogéniques à l’origine de l’initiation ou du maintien de la fibrillation ventriculaire(FV) au sein de structures normales ou dans le cas d’un large spectre de maladies cardiaques.Cependant, les caractéristiques électrophysiologiques et structurelles des FP etles mécanismes sous-jacents des arythmies liées au Purkinje restent inconnus. Le systèmePurkinje semblerait jouer un rôle important de substrat de l’arythmie en raison de son impactsur l’hétérogénéité transmurale de repolarisation.Six études décrivant les propriétés électrophysiologiques et les propriétés macro/microstructurellesde ventricules gauches de brebis et de ventricules gauches humains ont étédéveloppées en utilisant une combinaison de méthodes classiques et innovantes.Les résultats ont permis de montrer que les FP, à travers leurs jonctions avec le myocarde,modulaient localement la durée du potentiel d'action et jouaient un rôle dans la dispersionde la repolarisation, révélant ainsi le rôle potentiel des FP dans le déclenchement etle maintien de la FV.Ce travail ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement préventifde l'arythmie ventriculaire afin de lutter contre la mort subite d'origine cardiaque. / Arrhythmias that lead to sudden death have previously been associated with a specializedcell type, the Purkinje fibers (PF). They form the cardiac conduction system, and have a majorrole in the electrical impulse and synchronous activation of the ventricles. However, they maybe involved in pro-arrhythmic phenomena causing the initiation or maintenance of ventricularfibrillation (VF) in structurally normal and a broad spectrum of cardiac diseases.Nevertheless, electrophysiological and structural characteristics of PF and mechanismsunderlying Purkinje-related arrhythmias are poorly understood. It is hypothesized thatthe Purkinje system plays an important role as a substrate for arrhythmias due to, in part,its impact on transmural repolarization heterogeneity.Here within are six studies describing electrophysiological and macro/micro structuralproperties of sheep and human left ventricles using a combination of conventional andinnovative methods.Results showed that PF, through junctions with the myocardium, locally modulatedthe action potential duration and played a role in the dispersion of repolarization. Therefore,revealing a potential role for PF in both, trigger and maintenance of VF.This work opens new therapeutic perspectives in preventive treatment of ventriculararrhythmia to fight against sudden cardiac death.

L'arrêt cardiaque est principalement d'étiologie cardio-vasculaire. Dans le contexte actuel des arrêts cardiaques extrahospitaliers, 20 à 25% des victimes présentent une fibrillation ventriculaire. Environ 3 à 5% des personnes sont sauvées sans séquelle neurologique. La survie à un arrêt cardiaque extrahospitalier dépend d'une prise en charge précoce et rapide de la victime. Les premiers témoins actifs réalisant la réanimation cardio-pulmonaire combinée à l'utilisation d'un défibrillateur sont ainsi un maillon important pour sauver la victime.Notre objectif principal est d'améliorer le taux de survie à un arrêt cardiaque extrahospitalier. Une première voie d'investigation est de proposer un fonctionnement de défibrillateur optimal combinant judicieusement les différents modules de détection embarqués (détection de fibrillation ventriculaire, détection de massage cardiaque, détection d'interférences électromagnétiques) afin de réduire les temps de pause péri-choc durant la procédure de réanimation. En effet, pendant ces temps, dits « hands-off » en anglais, aucun geste de secours n'est administré au patient qui, lui, voit d'une part sa pression de perfusion coronarienne chuter, d'autre part la probabilité de succès des tentatives de défibrillation décroître. C'est pourquoi une deuxième voie d'investigation porte sur la prédiction de l'efficacité de choc. Dans ce contexte, nous proposons de combiner des paramètres de l'électrocardiogramme dans les domaines temporel, fréquentiel et de la dynamique non-linéaire. Un classifieur bayésien utilisant le modèle de mélange de gaussiennes a été appliqué aux vecteurs de paramètres les plus prédicteurs de l'issue de la défibrillation et l'algorithme Espérance-Maximisation a permis de mener à bien la procédure d'apprentissage des paramètres du modèle probabiliste représentant les distributions conditionnelles de classe.L'ensemble des méthodes proposées a permis d'atteindre des résultats prometteurs pour à la fois réduire les temps de pause péri-choc et prédire l'efficacité de défibrillation et ainsi espérer améliorer le taux de survie à un arrêt cardiaque / The cardiac arrest is mainly of cardiovascular etiology. In the actual context of out-of-hospital cardiac arrests, 20 to 25% of the victims present a ventricular fibrillation. About 3 to 5% of the victims are saved without neurological damage. The chance of surviving a cardiac arrest outside an hospital depends on the early and fast support of the victim. The first active witnesses performing cardiopulmonary resuscitation combined with the use of a defibrillator are an important link to save the victim.Our main objective is to improve survival rate in out-of-hospital cardiac arrest cases. A first way of investigation is to propose an optimal functioning of defibrillator combining wisely the different processes of detection embedded (ventricular fibrillation detection, chest compressions detection, electromagnetic interferences detection), in order to reduce the peri-shock pauses during the resuscitation procedure. In fact, during these pauses, known as "hands-off" pauses, no emergency action is provided to the patient, what is correlated to a drop of the coronary pression, but also to a decrease of the chance of successful defibrillation. That is the reason why, a second way of investigation is based on the prediction of the efficiency of defibrillation. In this context, we propose to use a combination of parameters extracted from electrocardiogram in time, frequency and non-linear dynamics domains. A bayesian classifier using a gaussian mixture model was applied to the vectors of parameters, which are the most predictor of the defibrillation outcome and the algorithm Expectation-Maximization allowed to learn the parameters of the probabilistic model representing the class conditional distributions.All of the proposed methods allowed to reach promising results for both reducing the peri-shock pauses and predicting the efficiency of defibrillation in hope to improve the survival rate in cardiac arrest cases

Thèse en génétique cardiovasculaire / Introduction : Environ 30 000 Canadiens décèdent subitement dû à un trouble cardiaque structurel ou électrique. Près de 5% de ces décès demeurent inexpliqués. La prédisposition génétique est le facteur de risque principal de la fibrillation ventriculaire (FV), où les bases génétiques restent à être mieux définies, surtout chez les cas d’arrêt cardiaque inexpliqué. L’impact clinique des tests génétiques chez les cardiomyopathies et arythmies héréditaires, autres que pour le dépistage familial en cascade, demeure peu abordé dans la littérature. Durant les dernières années, l’accessibilité des bases de données publiques sur les variations génétiques populationnelles a explosé et notre habileté d’interpréter des variants génétiques s’est raffinée. Toutefois, pour des populations moins bien représentées dans ces bases de données, tout comme la population Canadienne-Française, l’interprétation des variants génétiques demeure imprécise. L’utilité de bases de données spécifiques à la population Canadienne-Française, pour améliorer l’interprétation des résultats génétiques cardiovasculaires, doit être évaluée. Hypothèses : 1) L’analyse génétique systématique par panels de gènes virtuels chez les patients suspectés d’être atteints d’arythmie ou de cardiomyopathie héréditaire et chez les survivants de morts subite cardiaque (MSC) inexpliquée fourni des informations utiles pour le diagnostic et le pronostic de ces patients, ainsi que pour le dépistage familial. 2) L'utilisation de bases de données de variations génétiques spécifiques à la population Canadienne-Française facilite l'interprétation des variants dans le contexte clinique de la génétique cardiovasculaire. Objectifs : L’objectif principal de ce projet de recherche est d’améliorer nos connaissances sur les facteurs génétiques impliqués chez la MSC par l’utilisation de séquençage nouvelle génération (séquençage d’exons) et d’évaluer l’impact clinique d’une analyse génétique systématique chez cette population de patients. Nous avons aussi l’intention d’évaluer l’utilité clinique des analyses génétiques et comprendre l’impact des variants récurrents impliqués dans les cardiomyopathies et arythmies héréditaires chez la population Canadienne-Française. Méthodes : Dans une première série d’études, nous avons évalué l’impact de l’analyse génétique systématique en effectuant un séquençage d’exomes systématique chez des survivants de MSC provenant d’une large cohorte internationale, incluant le registre et bio-banque canadien CASPER (Canadian Cardiac Arrest Survivors with Preserved Ejection fraction Registry - CASPER). Nous avons rapporté le taux diagnostic de ce type d’analyse génétique chez cette population et son utilité diagnostic. Nous avons procédé à une analyse par association cas-contrôle par l’utilisation de la base de données publiques gnomAD (Genome Aggregation Database – gnomAD) comme cohorte contrôle et l’algorithme RV-EXCALIBER (Rare Variant Exome CALIBration using External Repositories – RV-EXCALIBER) afin d’établir l’importante contribution du gène du récepteur ryanodine 2 (RYR2) chez l’arrêt cardiaque. Dans un deuxième temps, nous avons évalué le taux diagnostic et l’utilité clinique des tests génétiques chez les patients avec suspicion de cardiomyopathies et arythmies héréditaires vus au Centre de Génétique Cardiovasculaire (CGC) de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) entre les années 2006 et 2020. Grâce à ce jeu de données et aux récentes données populationnelles provenant de l’étude québécoise CARTaGENE, nous avons comparé la fréquence allélique des variants récurrents identifiés chez les cas comparés à celle des contrôles afin d’évaluer la pathogénicité de ces variants et leur contribution chez les cardiomyopathies chez les Canadiens-Français. Enfin, nous avons décrit l’implication d’un variant faux-sens dans le gène de la desmoplakine (DSP) chez une famille canadienne-française aux prises avec la cardiomyopathie arythmogène avec une prédominance de l’atteinte du ventricule gauche et avons réalisé une analyse cas-contrôle pour un domaine spécifique de la protéine afin d’identifier une région mutationnelle (« hot-spot ») dans le gène DSP. Résultats : Dans une première étude sur la génétique de la MSC, basée sur la cohorte CASPER qui incluaient 228 survivants de MSC, nous avons démontré un taux diagnostic de l’analyse génétique systématique de 10%. Essentiellement, l’analyse génétique systématique a permis d’augmenter le nombre de cas « expliqués » par les évaluations phénotypiques avancées de 9% à 18% lorsque combinée avec l’analyse génétique. Des 23 porteurs de variants causaux, 13 (57%) ont été identifiés avec un variant pathogénique associé à une cardiomyopathie en l’absence d’un diagnostic de cardiomyopathie, mettant en lumière le potentiel arythmogène des variants génétiques associés aux cardiomyopathies en absence de changements cardiaques structurels. Nous avons poursuivi cette première étude en effectuant un séquençage d’exomes chez des cas additionnels de survivants de MSC provenant, à la fois, du Canada (CASPER), de France et des Pays-Bas. Un total de 589 survivants de MSC, comprenant les 228 cas de la première étude, ont été inclus dans cette deuxième étude. Nous avons rapporté un taux de variants pathogéniques de 11,5% et un enrichissement significatif des variants rares dans le gène RYR2 observés chez les cas comparés aux contrôles de gnomAD (P=0.003). Ensuite, dans une étude rétrospective reflétant la réalité de la clinique en génétique cardiovasculaire et se basant sur 2062 probands suspectés d’être atteints de cardiomyopathies et d’arythmies héréditaires et vus au CGC de l’ICM, nous avons identifié un taux diagnostic global de l’analyse génétique de 24%. Plus précisément, nous avons identifié des taux diagnostics par condition spécifique allant de 6% pour les syndromes de mort subite cardiaque à 42% pour les cardiomyopathies. L’analyse génétique a démontré une implication clinique chez 8% des cas et ce au-delà du dépistage familial, incluant des changements de diagnostic et un raffinement du diagnostic avec un impact sur le suivi clinique. L’un des facteurs prédictifs d’une analyse génétique positive se résume en une histoire familiale positive pour la condition cardiaque testée (OR=3.1, P<2.2x10-16) et la MSC (OR=1.5, P=0.00023). Par ailleurs, nous avons identifié plusieurs variants récurrents (fondateurs) chez le sous-groupe de probands avec descendance Canadienne-Française, incluant trois variants causaux dans des gènes sarcomériques identifiés chez 76/589 (13%) des Canadiens-Français diagnostiqués avec une cardiomyopathie hypertrophique. Lorsque nous avons comparé la fréquence allélique des variants récurrents chez nos cas à celles présentes dans CARTaGENE, un total de 9 variants (17%) ont été reclassifiés, à savoir trois variants sont passés de variants de signification incertaine (VUS) à probablement pathogénique, un de probablement pathogénique à pathogénique et quatre variants de probablement pathogénique et pathogénique à VUS. Finalement, nous avons décrit un cas familial de cardiomyopathie arythmogène avec une prédominance de l’atteinte du ventricule gauche causé par un variant faux-sens jamais publié dans le gène DSP (p.Glu293Lys). Nous avons effectué une revue de littérature systématique des variants faux-sens dans le gène DSP suivi d’une analyse cas-contrôle en utilisant les bases de données publiques. Nous avons identifié une région mutationnelle dans le domaine de répétition de spectrine (« Spectrine repeat domain » – SRD) du gène DSP avec un enrichissement significatif des variants chez les cas comparés aux contrôles (P=0.004). Discussion/conclusion: La présente thèse met en lumière l’importance des tests génétiques chez les survivants de MSC et chez les cas avec suspicion de cardiomyopathies et arythmies héréditaires pour confirmer le diagnostic, guider le suivi des patients en plus de permettre le dépistage familial en cascade. Les analyses cas-contrôles ont permis de démontrer l’importance du rôle du gène RYR2 chez les arrêts cardiaques associés soit à la tachycardie ventriculaire polymorphique catécholaminergique (TVPC) ou au tout nouveau syndrome déficitaire du relâchement du calcium (SDRC). Comme nous l’avons démontré avec notre population principalement Canadienne-Française, il est important d’utiliser une cohorte de contrôle appariée à la population étudiée pour améliorer l’interprétation des variants génétiques en génétique cardiovasculaire. / Introduction: Every year, approximately 30,000 Canadians die suddenly due to structural or electrical heart disease, and 5% of these deaths remain unexplained. A major risk factor of cardiac arrest caused by ventricular fibrillation (VF) is genetic predisposition, the molecular bases of which remain to be better understood particularly in cases with unexplained cardiac arrest (UCA). The clinical impact of genetic testing in hereditary cardiomyopathies and arrhythmias, other than familial screening, remains unclear. In recent years, the availability of public databases of genetic variation across populations have improved our ability to better interpret genetic variants. For specific populations that are less well represented in such databases, including the French Canadian population, interpretation of genetic variants remains imperfect. The utility of population-specific data in French Canadians to aid interpretation of cardiovascular genetic testing remains to be established. Hypotheses: 1) Genetic testing in patients with suspected arrhythmia and cardiomyopathy and in survivors of UCA using virtual gene panels provides clinically useful diagnostic and prognostic information, in addition to guiding family screening. 2) The use of French Canadian specific genetic variation databases assists in variant interpretation in the clinical cardiovascular genetics setting. Aims: The main goal of this research project is to improve our knowledge about genetic factors involved in UCA using next generation sequencing techniques (Whole Exome Sequencing – WES) and to evaluate the clinical impact of a systematic genetic test in this population. We also intend to evaluate the clinical utility of genetic testing and to assess the impact of recurrent variants in the French-Canadian population. Methods: In a first set of studies, we assessed the clinical impact of systematic genetic testing, we performed systematic WES in UCA survivors in a large international cohort including the Canadian Cardiac Arrest Survivors with Preserved Ejection fraction Registry (CASPER). We reported the yield of genetic testing and systematically assessed its diagnostic utility. We performed case-control association analyses using publicly available control data from the Genome Aggregation Database (gnomAD) and the Rare Variant Exome CALIBration using External Repositories (RV-EXCALIBER) pipeline to establish the ryanodine receptor 2 gene (RYR2) as an important contributor to UCA. Next, we evaluated the diagnostic yield and clinical utility of genetic testing in patients with suspected inherited cardiomyopathies and arrhythmia in probands seen at the Montreal Heart Institute Cardiovascular Genetic Center from 2006 to 2020. Using this latter case dataset and recent sequencing data from the Quebec CARTaGENE cohort study, we compared allele frequencies of recurrent genetic variants found in cases vs. controls to explore the pathogenicity of such variants and their overall contribution to inherited cardiomyopathies in French-Canadians. Last, we further described a French-Canadian family affected by arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy due to a missense variant in the desmoplakin gene (DSP) and performed domain-specific case-control analyses in to identify a mutational hotspot in DSP. Results: A first study on genetics of UCA based on CASPER cohort included 228 UCA survivors and demonstrated a yield of systematic genetic testing of 10%. Importantly, systematic genetic testing increased the proportion of 'explained' cases from 9% only following advanced phenotyping to 18% when combining phenotyping with genetic testing. Of the 23 carriers, 13 (57%) were found with pathogenic variants associated with cardiomyopathy without a diagnosis of cardiomyopathy, highlighting the arrhythmogenic potential of cardiomyopathy gene variants even in the absence of diagnostic cardiac structural changes. We followed-up on this initial study and performed WES analyses in additional UCA cases from Canada, France and the Netherlands for a total of 589 UCA survivors from Europe and CASPER, reporting a yield of 11.5%, with a significant enrichment of rare variants in the RYR2 gene observed in cases vs. gnomAD controls (P=0.003). Next, in a retrospective real-life study of genetic testing in 2062 probands with arrhythmia or cardiomyopathy seen at the Montreal Heart Institute, we have identified a pathogenic or likely pathogenic variant in 490 (24%) globally, with indication-specific genetic testing yields ranging from 6% in sudden unexplained death to 42% in cardiomyopathies. Genetic testing had clinical implications beyond family screening in up to 8% of cases, including diagnostic changes, diagnostic refinement and implications on clinical management. Predictors of a positive genetic test include a positive family history of the condition (OR=3.1, P<2.2x10-16) and of sudden cardiac death (OR=1.5, P=0.00023). We identified several recurrent (founder) variants in the subset of probands of French Canadian ancestry, including 3 sarcomeric gene variants identified in 76/589 (13%) French Canadian probands with hypertrophic cardiomyopathy. When comparing the allele frequency of recurrent variants in our case cohort with those in CARTaGENE, 9 variants (17%) were re-classified: 3 variants of uncertain significance (VUS) reclassified to likely pathogenic, 1 likely pathogenic to pathogenic and 4 pathogenic/likely pathogenic to VUS. Last, we described a family with arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy caused by a previously unpublished missense variant in DSP (p.Glu293Lys). We performed a systematic review of the literature of missense variants in DSP followed by a case-control analysis using public databases and identified a mutational hotspot in the spectrin repeat domain of DSP with significant enrichment of variants in cases vs. controls (P=0.004). Discussion/conclusion: The present thesis highlights the importance of genetic testing in UCA survivors and in suspected cardiomyopathies and heritable arrhythmias to confirm diagnoses, guide patient management in addition to facilitating family screening. Case-control analyses highlight the important role of RYR2 in cardiac arrest linked to either catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) or the newly described Calcium release deficiency syndrome (CRDS). As exemplified by our predominantly French-Canadian population, we demonstrate the importance of the use of a proper population-matched control cohort to improve genetic variant interpretation in the clinical setting. Overall, our work highlights the mounting and crucial role of genetic testing in clinical arrhythmia and cardiomyopathy, whose impact on improving care of patients necessitates advanced multidisciplinary expertise, such as in specialized cardiogenetic clinics.