Considerando-se a importância do mecanismo de fibrose na doença renal crônica progressiva, o presente projeto visou estudar o efeito da pirfenidona, droga potencialmente anti-fibrótica, na lesão renal em modelo experimental da nefropatia progressiva. Foi utilizado o modelo experimental de nefropatia crônica progressiva, através da inibição da síntese do óxido nítrico. A indução da doença renal foi feita utilizando-se ratos Wistar machos que receberam L-NAME (200 mg/L na água do bebedouro) e dieta hipersódica (3,2% Na) durante 30 dias. Após o período de tratamento (30 dias) foi avaliado o grau de lesão renal através da dosagem da albuminúria, creatinina sérica, grau de glomerulosclerose e grau de isquemia glomerular e fibrose intersticial, através de análise histológica. Foi também analisado o efeito da pirfenidona na inflamação local, através da avaliação dos componentes celulares (macrófagos, linfócitos e miofibroblastos) e da análise da atividade proliferativa (PCNA), através de imuno-histoquímica. Além disso, foi investigado o efeito da pirfenidona na atividade das metaloproteinases (MMP-2 e MMP-9) por zimografia. Além de analisar o efeito isolado da pirfenidona na nefropatia crônica progressiva experimental, o presente projeto se propôs a analisar o efeito da associação da pirfenidona ao losartan, micofenolato mofetil (MMF) e hidralazina, visando o bloqueio efetivo da progressão da doença renal. Os resultados obtidos demonstraram que em modelo experimental de nefropatia crônica a monoterapia com pirfenidona em dose alta apresenta um importante efeito renoprotetor. A associação desta droga, com efeito anti-fibrótico, ao losartan, MMF e hidralazina produziu efeito ainda mais marcante demonstrando que a associação de drogas que agem em diferentes mecanismos patogenéticos, podem representar uma importante alternativa de tratamento para a doença renal crônica progressiva / Considering it importance of the mechanism of fibrosis in the chronic progressive renal disease, the present project aimed at to study the effect of pirfenidone, potentially antifibrotic drug, in the renal injury in experimental model of progressive renal disease. The experimental model of progressive renal disease was used, through the chronic inhibition of the synthesis of nitric oxide. The induction of the renal disease was made using male Wistar rats that had received L-NAME (200 mg/L in the water of the water through) and high salt diet (3.2% Na+) during 30 days. After the period of treatment (30 days) the degree of renal injury measured by the albuminuria and serum creatinine, and the interstitial degree of glomerulosclerosis and fibrosis was evaluated. The effect of pirfenidone on metaloproteinases MMP2 e MMP9 was investigaed by zymography. The effect of pirfenidone in the local of inflammation was also analyzed by evaluating of the cellular components (macrophages, lymphocytes and myofibroblasts) and the analysis of the proliferative activity (PCNA), by means of immunohistochemistry. Besides analyzing the isolated effect of pirfenidone in the experimental chronic model of progressive renal disease, the present project analyzed the effect of the association of pirfenidone to losartan, mycophenolate mofetil (MMF) and hidralazine, aiming at the effective blockade of the progression of the renal disease. The results demonstrated that in experimental chronic progressive renal the monotherapy with pirfenidona presents an important renoprotector effect. The association of this drug, with antifibrotic effect, to losartan in, MMF and hidralazine presented a marked rennoprotector effect, demonstrating that the association of drugs that act in different mechanisms, can represent an important alternative of treatment for the progression of the renal disease

Considerando-se a importância do mecanismo de fibrose na doença renal crônica progressiva, o presente projeto visou estudar o efeito da pirfenidona, droga potencialmente anti-fibrótica, na lesão renal em modelo experimental da nefropatia progressiva. Foi utilizado o modelo experimental de nefropatia crônica progressiva, através da inibição da síntese do óxido nítrico. A indução da doença renal foi feita utilizando-se ratos Wistar machos que receberam L-NAME (200 mg/L na água do bebedouro) e dieta hipersódica (3,2% Na) durante 30 dias. Após o período de tratamento (30 dias) foi avaliado o grau de lesão renal através da dosagem da albuminúria, creatinina sérica, grau de glomerulosclerose e grau de isquemia glomerular e fibrose intersticial, através de análise histológica. Foi também analisado o efeito da pirfenidona na inflamação local, através da avaliação dos componentes celulares (macrófagos, linfócitos e miofibroblastos) e da análise da atividade proliferativa (PCNA), através de imuno-histoquímica. Além disso, foi investigado o efeito da pirfenidona na atividade das metaloproteinases (MMP-2 e MMP-9) por zimografia. Além de analisar o efeito isolado da pirfenidona na nefropatia crônica progressiva experimental, o presente projeto se propôs a analisar o efeito da associação da pirfenidona ao losartan, micofenolato mofetil (MMF) e hidralazina, visando o bloqueio efetivo da progressão da doença renal. Os resultados obtidos demonstraram que em modelo experimental de nefropatia crônica a monoterapia com pirfenidona em dose alta apresenta um importante efeito renoprotetor. A associação desta droga, com efeito anti-fibrótico, ao losartan, MMF e hidralazina produziu efeito ainda mais marcante demonstrando que a associação de drogas que agem em diferentes mecanismos patogenéticos, podem representar uma importante alternativa de tratamento para a doença renal crônica progressiva / Considering it importance of the mechanism of fibrosis in the chronic progressive renal disease, the present project aimed at to study the effect of pirfenidone, potentially antifibrotic drug, in the renal injury in experimental model of progressive renal disease. The experimental model of progressive renal disease was used, through the chronic inhibition of the synthesis of nitric oxide. The induction of the renal disease was made using male Wistar rats that had received L-NAME (200 mg/L in the water of the water through) and high salt diet (3.2% Na+) during 30 days. After the period of treatment (30 days) the degree of renal injury measured by the albuminuria and serum creatinine, and the interstitial degree of glomerulosclerosis and fibrosis was evaluated. The effect of pirfenidone on metaloproteinases MMP2 e MMP9 was investigaed by zymography. The effect of pirfenidone in the local of inflammation was also analyzed by evaluating of the cellular components (macrophages, lymphocytes and myofibroblasts) and the analysis of the proliferative activity (PCNA), by means of immunohistochemistry. Besides analyzing the isolated effect of pirfenidone in the experimental chronic model of progressive renal disease, the present project analyzed the effect of the association of pirfenidone to losartan, mycophenolate mofetil (MMF) and hidralazine, aiming at the effective blockade of the progression of the renal disease. The results demonstrated that in experimental chronic progressive renal the monotherapy with pirfenidona presents an important renoprotector effect. The association of this drug, with antifibrotic effect, to losartan in, MMF and hidralazine presented a marked rennoprotector effect, demonstrating that the association of drugs that act in different mechanisms, can represent an important alternative of treatment for the progression of the renal disease

As doenças cardiovasculares são a maior causa de morte no mundo e entre essas doenças, a hipertrofia cardíaca (HC) tem se destacado especialmente por ser um fator de risco de insuficiência cardíaca. A HC é um fenômeno que acompanha a hipertensão arterial e no qual se observa aumento de proteínas estruturais e contráteis dos cardiomiócitos, havendo muitas vezes concomitantemente aumento do colágeno intersticial. Fatores independentes da pressão arterial também podem contribuir para o desenvolvimento da hipertrofia cardíaca. Dentre estes fatores, a sobrecarga de sal na dieta tem se destacado. Diversos estudos comprovam o efeito hipertrófico do sal. Em modelos animais onde se estudou sobrecarga de sal, não foi detectado aumento da atividade de renina plasmática, sugerindo que o sistema renina-angiotensina aldosterona (SRA) circulante pode não estar envolvido no desenvolvimento da hipertrofia cardíaca. Apesar de alguns estudos tentarem elucidar o papel do sal no desenvolvimento da hipertrofia ventricular esquerda, os mecanismos pelo qual o sal atua ainda não estão totalmente esclarecidos. Neste contexto, o objetivo do presente estudo é observar os fenômenos que ocorrem no ventrículo esquerdo em resposta a sobrecarga de sal na dieta na tentativa de elucidar sua fisiopatologia. Para tanto, ratos Wistar machos foram divididos em cinco grupos de acordo com a dieta (normossódica 1,26% e hipersódica 8% de NaCl) e com o tratamento (losartan, cloridrato de hidralazina ou N-acetilcisteína). Foi avaliada a evolução ponderal, pressão arterial caudal, medida do diâmetro transverso do cardiomiócito, fibrose intersticial, expressão gênica e proteica dos componentes do SRA, dosagem de aldosterona sérica e cardíaca, dosagem de TBARS cardíaco, concentração de angiotensina II e estado conformacional dos receptores AT1 e AT2. Os principais resultados observados foram: o aumento do consumo de ração (com elevada concentração de NaCl) do grupo HS+NAC e consequente aumento na pressão arterial e peso corpóreo; o desenvolvimento de HC independente do incremento da pressão arterial no grupo HS+HZ e a prevenção total ou parcial dessa hipertrofia através dos tratamentos com losartan e N-acetilcisteína, respectivamente e prevenção da fibrose intersticial nos grupos tratados com hidralazina, losartan e N-acetilcisteína / Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide and among these diseases, the cardiac hypertrophy (CH) has been highlighted, especially as an important risk factor for developing heart failure. The CH is a phenomenon that accompanies hypertension and in which there is increased structural and contractile proteins in cardiomyocytes, with often concomitant increase of interstitial collagen. Blood pressure independent risk factors can also contribute to the development of cardiac hypertrophy. Among these factors, the high salt intake has been outstanding. Several studies confirm the hypertrophic effect of salt. In animal models submitted to salt overload, no increase in plasma renin activity was observed, suggesting that the renin-angiotensin (RAS) circulating system may not be involved in the development of cardiac hypertrophy. Although some studies attempting to elucidate the role of salt in the development of left ventricular hypertrophy, the mechanisms by which salt acts are not yet fully understood. In this context, the objective of this study is to observe the phenomena occurring in the left ventricle in response to dietary salt overload in an attempt to elucidate its pathophysiology.Male Wistar rats were divided into five groups according to their diet (1.26% and 8% NaCl) and treatment (losartan, hydralazine or N-acetylcysteine). We evaluated the body weight, tail-cuff blood pressure, the transverse diameter of the cardiomyocyte, interstitial fibrosis, gene and protein expression of RAAS components, serum and cardiac aldosterone dosage, cardiac TBARS, angiotensin II concentration and binding of conformation-specific anti-AT1 and anti-AT2 antibodies. The main results were: increased food intake (with high NaCl content) in the HS + NAC group and consequent increase in blood pressure and body weight; developing blood pressure-independent CH in the HS + HZ group partial or total prevention of such hypertrophy by treatment with losartan and N-acetylcysteine, respectively, and prevention of interstitial fibrosis in groups treated with hydralazine, losartan and N-acetylcysteine

As doenças cardiovasculares são a maior causa de morte no mundo e entre essas doenças, a hipertrofia cardíaca (HC) tem se destacado especialmente por ser um fator de risco de insuficiência cardíaca. A HC é um fenômeno que acompanha a hipertensão arterial e no qual se observa aumento de proteínas estruturais e contráteis dos cardiomiócitos, havendo muitas vezes concomitantemente aumento do colágeno intersticial. Fatores independentes da pressão arterial também podem contribuir para o desenvolvimento da hipertrofia cardíaca. Dentre estes fatores, a sobrecarga de sal na dieta tem se destacado. Diversos estudos comprovam o efeito hipertrófico do sal. Em modelos animais onde se estudou sobrecarga de sal, não foi detectado aumento da atividade de renina plasmática, sugerindo que o sistema renina-angiotensina aldosterona (SRA) circulante pode não estar envolvido no desenvolvimento da hipertrofia cardíaca. Apesar de alguns estudos tentarem elucidar o papel do sal no desenvolvimento da hipertrofia ventricular esquerda, os mecanismos pelo qual o sal atua ainda não estão totalmente esclarecidos. Neste contexto, o objetivo do presente estudo é observar os fenômenos que ocorrem no ventrículo esquerdo em resposta a sobrecarga de sal na dieta na tentativa de elucidar sua fisiopatologia. Para tanto, ratos Wistar machos foram divididos em cinco grupos de acordo com a dieta (normossódica 1,26% e hipersódica 8% de NaCl) e com o tratamento (losartan, cloridrato de hidralazina ou N-acetilcisteína). Foi avaliada a evolução ponderal, pressão arterial caudal, medida do diâmetro transverso do cardiomiócito, fibrose intersticial, expressão gênica e proteica dos componentes do SRA, dosagem de aldosterona sérica e cardíaca, dosagem de TBARS cardíaco, concentração de angiotensina II e estado conformacional dos receptores AT1 e AT2. Os principais resultados observados foram: o aumento do consumo de ração (com elevada concentração de NaCl) do grupo HS+NAC e consequente aumento na pressão arterial e peso corpóreo; o desenvolvimento de HC independente do incremento da pressão arterial no grupo HS+HZ e a prevenção total ou parcial dessa hipertrofia através dos tratamentos com losartan e N-acetilcisteína, respectivamente e prevenção da fibrose intersticial nos grupos tratados com hidralazina, losartan e N-acetilcisteína / Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide and among these diseases, the cardiac hypertrophy (CH) has been highlighted, especially as an important risk factor for developing heart failure. The CH is a phenomenon that accompanies hypertension and in which there is increased structural and contractile proteins in cardiomyocytes, with often concomitant increase of interstitial collagen. Blood pressure independent risk factors can also contribute to the development of cardiac hypertrophy. Among these factors, the high salt intake has been outstanding. Several studies confirm the hypertrophic effect of salt. In animal models submitted to salt overload, no increase in plasma renin activity was observed, suggesting that the renin-angiotensin (RAS) circulating system may not be involved in the development of cardiac hypertrophy. Although some studies attempting to elucidate the role of salt in the development of left ventricular hypertrophy, the mechanisms by which salt acts are not yet fully understood. In this context, the objective of this study is to observe the phenomena occurring in the left ventricle in response to dietary salt overload in an attempt to elucidate its pathophysiology.Male Wistar rats were divided into five groups according to their diet (1.26% and 8% NaCl) and treatment (losartan, hydralazine or N-acetylcysteine). We evaluated the body weight, tail-cuff blood pressure, the transverse diameter of the cardiomyocyte, interstitial fibrosis, gene and protein expression of RAAS components, serum and cardiac aldosterone dosage, cardiac TBARS, angiotensin II concentration and binding of conformation-specific anti-AT1 and anti-AT2 antibodies. The main results were: increased food intake (with high NaCl content) in the HS + NAC group and consequent increase in blood pressure and body weight; developing blood pressure-independent CH in the HS + HZ group partial or total prevention of such hypertrophy by treatment with losartan and N-acetylcysteine, respectively, and prevention of interstitial fibrosis in groups treated with hydralazine, losartan and N-acetylcysteine