Eph receptors are known to be overexpressed in various types of cancer and are therefore promising targets for tumor cell imaging by positron emission tomography (PET). In this regard, imaging could facilitate the early detection of Eph-overexpressing tumors, monitoring responses to therapy directed toward Eph, and thus improvement in patient outcomes. This work report the synthesis and evaluation of several fluorine-18-labeled peptides containing the SNEW and SWLAY amino acid motif, with high affinity for the EphA2 and B2 receptor, for their potential as radiotracers in the non-invasive imaging of cancer using PET. For the purposes of radiofluorination, EphA2- and EphB2-antagonistic peptides were varied at the C-terminus by the introduction of L-cysteine, and further by alkyne- or azide-modified amino acids. In addition, two novel bifunctional and bioorthogonal labeling building blocks [18F]AFP and [18F]BFP were applied, and their capacity to introduce fluorine-18 was compared with that of the established building block [18F]FBAM. Copper-assisted Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition, which belongs to the set of bioorthogonal click chemistry reactions, was used to introduce both novel building blocks into azide- or alkyne-modified peptides under mild conditions. Finally, the depletion of copper immediately after radiolabeling is a highly important step of this novel methodology.

Há uma clara tendência na indústria para eliminar o flúor dos pós fluxantes usados durante o lingotamento contínuo de aços, pois, embora o flúor seja importante no comportamento de fusão, infiltração e cristalização do filme de escória, ele evolui facilmente a partir de escórias para substâncias gasosas prejudiciais à saúde, como o ácido fluorídrico. Além disso, os compostos contendo flúor ocasionam problemas de armazenamento, de utilização de resíduos sólidos e contribui para a corrosão dos equipamentos. Com a finalidade de retirar o flúor da formulação desses pós, foi desenvolvida uma formulação isenta de flúor, para a aplicação em aços baixo carbono, utilizando óxido de boro. A fim de comparar o comportamento do produto desenvolvido com o do produto tradicional, foram realizados testes laboratoriais e industriais. Nos testes laboratoriais, o produto isento de flúor apresentou menor velocidade de fusão, temperatura de fusão mais baixa, menor cristalinidade e menor viscosidade que o pó tradicional. Nos ensaios industriais, a absorção de alumina foi maior para o produto sem flúor que também obteve uma redução significativa da corrosão da válvula submersa, porém apresentou um menor consumo de pó. Com a finalidade de corrigir o baixo consumo de pó, realizou-se um ajuste na viscosidade da formulação desenvolvida e um novo ensaio, no qual o consumo de pó foi similar ao do produto tradicional. Dessa forma, conclui-se que a formulação desenvolvida e testada pode ser utilizada em substituição da formulação tradicional. / There is a clear trend in the industry to eliminate fluorine from mould powders used during continuous casting of steel, even fluorine is important in the melting behavior, infiltration and slag film crystallization, it evolves from the slags to gases that are harmful to health, such as hydrofluoric acid. Furthermore, the compounds that contain fluorine can cause storage problems, use of solid residues and contribute to the corrosion of the equipment. In order to remove fluorine from the formulation of these powders, a fluor free formulation has been developed for use in low carbon steels, by using boron oxide. For the purpose of to compare the behavior of the product developed with the traditional products, industrial and laboratory tests were performed. In the lab tests the fluor free material showed lower melting speed, lower melting temperature, lower crystallinity, lower viscosity and higher fluidity than the recipe with fluorine. In the industrial tests, the alumina absorption was higher for recipe without fluorine which also obtained a significant reduction in corrosion of the submerged valve, SEN, but presented a lower powder consumption. In order to correct the low consumption, an adjustment of the viscosity of this recipe was made, and a new industrial test showed that the powder consumption of the recipe without fluorine was similar to the recipe with fluorine. Thus, it demonstrates that the recipe without fluorine can be used in an industrial scale replacing the recipe with fluorine.

Eph receptors are known to be overexpressed in various types of cancer and are therefore promising targets for tumor cell imaging by positron emission tomography (PET). In this regard, imaging could facilitate the early detection of Eph-overexpressing tumors, monitoring responses to therapy directed toward Eph, and thus improvement in patient outcomes. This work report the synthesis and evaluation of several fluorine-18-labeled peptides containing the SNEW and SWLAY amino acid motif, with high affinity for the EphA2 and B2 receptor, for their potential as radiotracers in the non-invasive imaging of cancer using PET. For the purposes of radiofluorination, EphA2- and EphB2-antagonistic peptides were varied at the C-terminus by the introduction of L-cysteine, and further by alkyne- or azide-modified amino acids. In addition, two novel bifunctional and bioorthogonal labeling building blocks [18F]AFP and [18F]BFP were applied, and their capacity to introduce fluorine-18 was compared with that of the established building block [18F]FBAM. Copper-assisted Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition, which belongs to the set of bioorthogonal click chemistry reactions, was used to introduce both novel building blocks into azide- or alkyne-modified peptides under mild conditions. Finally, the depletion of copper immediately after radiolabeling is a highly important step of this novel methodology.

L'oxazolidine trifluorométhylée (trans-Fox) dérivée du (R)-phénylglycinol a été préparée sous forme diastéréoisomériquement pure par résolution dynamique induite par la cristallisation d'un mélange d'oxazolidines cis et trans.La trans-Fox a été utilisée avec succès comme auxiliaire chiral pour des réactions d'hydroxylation par l'oxygène moléculaire et de fluoration électrophile d'énolates d'amide ainsi qu'en réarrangement sigmatropique [2,3] d'amines allyliques. Après clivage, des composés énantiomériquement purs d'une grande importance synthétique sont obtenus.Une voie d'accès à des pyrrolydines trifluorométhylées chirales a été mise au point à partir de la trans-Fox. La trans 2-phenyl-5-trifluoromethylpyrrolidine a été utilisée comme auxiliaire chiral pour des réactions d'alkylation asymétriques. / The trifluoromethylated oxazolidine (trans-Fox) derived from (R)-phenylglycinol was prepared as a single diastereoisomer by a cristallisation induced dynamic resolution of a mixture of cis and trans oxazolidines.The trans-Fox was used with success as a chiral auxiliary for hydroxylation by oxygen and electrophilic fluorination of amide enolates reactions and [2,3] sigmatropic rearrangements of allylic amines. After deprotection, very synthetically useful enantiomerically pure compounds were obtained.An acces to chiral trifluoromethylated pyrrolidines was developped starting from trans-Fox. The trans 2-phenyl-5-trifluoromethylpyrrolidine was used as a chiral auxiliary for asymmetric alkylation reactions.

L’élaboration de nouveaux complexes métalliques possédant des propriétés physiquesintéressantes et multiples est un cadre de recherche très actif ces dernières années.Parallèlement, les molécules dérivées d’énaminones fluoroalkylées sont modifiables à souhaitet sont reconnues pour leur utilisation en tant que ligand. Ces synthons se révèlent alorsparticulièrement adaptés pour élaborer des complexes variés via des techniques de chimie decoordination.Dans ce contexte, un programme de recherche a été récemment initié et consiste en lasynthèse de ligands de type énaminone trifluorométhylée bi, tri et tétradentes pouvant êtremodifiés en fonction des propriétés ciblées. Ainsi, la substitution du motif par des unités detype azobenzène, anthracène, tétrathiafulvalène, 1,2,3-triazole… a permis de révéler pourceux-ci une photosensibilité, une activité redox ou encore une bioactivité.De plus, au travers de leur différence de denticité, ces ligands conduisent à descomplexes métalliques de nucléarité contrôlée. Ainsi ce sont des composés mononucléairesd’une part et polynucléaires d’autre part qui sont obtenus pour lesquels une propriété redox etmagnétique est observée respectivement.Ainsi, le projet est dédié à l’élaboration d’objets moléculaires innovants etpolyfonctionnels au sein desquels cohabitent une propriété portée par le ligand organiquestructurant et une propriété issue du coeur métallique central. / The synthesis of new metal hybrid inorganic-organic metallic complexes with severalinteresting physical properties is an area of intense research. On another hand, fluoroalkylatedenaminone derivatives have been scarcely employed as useful ligands although these organicmolecules can offer very rich coordination chemistry with broad applications in materialsscience.In this context, a research program was recently initiated, dedicated to thedevelopment of bi, tri, and tetradentate trifluoromethylated enaminone ligands that can bemodified according to the targeted properties. Indeed, a photosensitivity, a redox property or abioactivity was found for these ligands with the introduction of units such as azobenzene,anthracene, tetrathiafulvalene, 1,2,3-triazole …In addition, according to their different denticity, these ligands can afford somemetallic complexes with a controlled nuclearity. In one hand, mononuclear complexes areobtained with a redox property and in antoher hand some polynuclear complexes withinteresting magnetic behaviours.The research program is thus dedicated to the elaboration of innovating andpolyfunctionnal molecular objects in which a property arising from the organic structuringligand coexists with the property of the metallic center.

Komplexstrukturen können über NMR-Experimente aufgeklärt werden, die intermolekulare Wechselwirkungen über den Raum detektieren können. Meist kommen dabei NOE- bzw. ROE-Experimente und Weiterentwicklungen dieser Sequenzen zum Einsatz. Auch mit einfachen Versuchen, wie der Bestimmung der Veränderung der chemischen Verschiebungen bei Komplexierung, lassen sich wertvolle Strukturinformationen gewinnen. Durch die Bindung eines Liganden an ein Makromolekül ändern sich viele NMR-spezifische Parameter des Liganden. Dazu gehören NMR-Relaxationszeiten und Diffusionskoeffizienten mit deren Hilfe sich Dissoziationskonstanten der Komplexe ermitteln lassen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Möglichkeiten der Identifizierung und Charakterisierung von Ligand-Makromolekül-Interaktionen mittels NMR-Spektroskopie. Drei unterschiedliche Fragestellungen wurden bearbeitet. Einfluss von Harnstoff auf beta-Cyclodextrin-Einschlusskomplexe mit Dipeptiden: Bei kapillarelektrophoretischen Enantiomerentrennungen von Dipeptiden mittels beta-Cyclodextrin kommen häufig sehr hohe Konzentrationen an Harnstoff zum Einsatz, um die Wasserlöslichkeit des beta-CD zu verbessern. Dabei wird die eventuelle Beteiligung des Harnstoffs am Komplex oftmals außer Acht gelassen. Durch den Einsatz unterschiedlichster NMR- und Simulations-Techniken konnte die Beteiligung des Harnstoffs an dem Komplex untersucht und aufgeklärt werden. Relaxationsstudien von Fluorchinolonen mit Micrococcus luteus: Ziel dieser Versuchsreihe war es, anhand von longitudinalen und transversalen Relaxationsmessungen Einblick in das Bindungsverhalten von Fluorchinolonen (Gyrasehemmer) an Bakterienzellen zu erhalten. Mittels der Bestimmung von selektiven 1H-T1-Zeiten in Abhängigkeit des Antibiotikum/Bakterien-Verhältnisses konnten Dissoziationskonstanten der untersuchten Pharmaka an die Bakterienzelle ermittelt werden. Desweiteren wurden 19F-Spin-Spin-Relaxationsexperimente durchgeführt. Proteinbindungsstudien von Gyrasehemmern an BSA: Durch die Bindung von Fluorchinolonen an bovines Serumalbumin ändern sich die scheinbare Molekülmasse und der hydrodynamische Radius des Arzneistoffs stark. Durch selektive T1-Relaxationsmessungen konnten für drei Gyrasehemmer mit unterschiedlichen Proteinbindungseigenschaften die jeweiligen Dissoziationskonstanten an das Albumin ermittelt werden. Eine weitere Möglichkeit Dissoziationskonstanten zu bestimmen war es, Diffusionskoeffizienten bei unterschiedlichen Konzentrationsverhältnissen zu bestimnmen. Über die Ermittlung sogenannter „Affinitätsindices“ war es möglich, die Stärke der Proteinbindung zu charakterisieren. Um den Effekt unterschiedlicher Korrelationszeiten verschiedener Kerne auszumitteln, wurde eine Normalisierung dieser Indices durchgeführt. Auch die Werte dieser Affinitätsindices gaben die Stärke der Proteinbindung der unterschiedlichen Antibiotika sehr gut wider. / The structure of a complex can be clarified by NMR-experiments, which detect intermolecular interactions through space e.g. NOE- and ROE-experiments or further developments of these techniques. Beside these, the determination of the chemical shifts provides useful structural informations. Upon binding to a macromolecule, several NMR-parameters of a small ligand change dramatically. This includes parameters such as different NMR-relaxation times and diffusion coefficients which can be used to determine dissociation constants. The present thesis deals with the possibility of identification and characterization of complexes by NMR-spectroscopy. Three different problems were investigated. Influence of urea to beta-cyclodextrin inclusion complexes with dipeptides: Due to the limited aqueous solubility of beta-CD, enantioseparations utilizing beta-CD as chiral selector are often performed in buffers containing high concentrations of urea. Therefore, the involvement of urea in the constitution of the complex should be kept in mind. In this project the influence of urea was investigated and elucidated by using different NMR- and simulation techniques. Relaxation studies of fluoroquinolones with Micrococcus luteus: The main goal of this investigation was to get an insight in the binding behaviour of fluoroquinolones to a bacterial cell by performing longitudinal and transversal relaxation experiments. Using the determination of selective 1H-T1-relaxation times in dependence of varying the antibiotic/bacteria-relation, dissociation constants of the antibiotic to bacterial cells could be identified. Furthermore, 19F-spin-spin-relaxation experiments were performed. Protein binding studies of fluoroquinolones to BSA: By binding of the fluoroquinolones to bovine serum albumin the apparent molecular mass and the hydrodynamic radius of the ligand strongly change. In this project dissociation constants of three different fluoroquinolones with different binding characteristics were determined by measuring selective relaxation rates. Another possibility to assess dissociation constants of fluoroquinolons was the determination of the antibiotics diffusion constants at different concentration levels. The determination of the so called “affinity indices” offered a further possibility to evaluate the degree of protein binding. To eliminate the effect of different correlation times of different nuclei, a normalization of the affinity indices was performed. The fitted affinity indices also reflect the protein binding of the antibiotics properly.

Modélisation des transferts de masse et de chaleur dans une cellule d'électrolyse de production de fluor. La production de fluor par électrolyse est une étape clé de la conversion de l’uranium dans l’industrie nucléaire. Afin d’optimiser ce procédé, les travaux de thèse décrits dans ce manuscrit se sont concentrés sur deux axes : le développement d’un modèle numérique de l’électrolyseur et l’étude du phénomène d’hyperpolarisation cathodique néfaste pour le bon fonctionnement de la cellule. Un modèle couplant plusieurs physiques (thermique avec solidification, diphasique, électrocinétique) a été développé et des essais expérimentaux ont été menés afin d’acquérir, d’une part, certaines propriétés physiques de l’électrolyte nécessaires aux simulations (conductivité thermique et capacité thermique à pression constante) et, d’autre part, des données expérimentales permettant de qualifier le modèle obtenu. Ce travail de modélisation a abouti à l’obtention d’un modèle 3D fiable couplant les physiques citées précédemment, ceci à l’échelle d’un pilote R&D semi-industriel. L’impact de la solidification de l’électrolyte sur le transfert de chaleur a également pu être simulé pour la première fois. Ces essais ont également permis de fournir des premières explications sur le phénomène d’hyperpolarisation cathodique en dressant des tendances claires quant à l’influence de certains paramètres de contrôle de l’électrolyseur comme le titre HF et la température de consigne. / Computer modeling of heat transfer and mass transfer in an electrolytic cell for production of fluorineElectrolytic production of fluorine is a key step in uranium conversion for the nuclear industry. In order to improve this process, the work described in this dissertation aims at two main objectives: to build a numerical simulation of the electrolysis cell and to understand the cathodic hyperpolarization effect which lowers the productivity of the cell. A model coupling several physics (heat transfer with solidification, two-phase flow, electrokinetics) has been developed and experiments were made in order to evaluate unknown physical properties of the electrolyte (thermal conductivity and heat capacity at constant pressure). Experimental data were also acquired in order to assess the capacity of the model to simulate various phenomena occurring inside the cell. Eventually, a reliable 3D model of a semi-industrial R&D cell coupling the physics above mentioned has been obtained. The negative impact of the solidification of the electrolyte on the cooling system was simulated for the first time. Thanks to these experiments, it was also possible to determine the major trends which drive the cathodic hyperpolarization effect. The influence of HF mass fraction and temperature on this phenomenon was clearly shown.

Die vorliegende Arbeit befasst sich zum einen mit der Synthese und Reaktivität des zweiwertigen Nickel-Biscarben-Komplexes trans-[Ni(iPr2Im)2Br2], zum anderen mit der Aktivierung von C–F-Bindungen fluorierter Aromaten und dem Einsatz von [Ni2(iPr2Im)4(COD)] in der stöchiometrischen und katalytischen Hydrodefluorierung. / The present work deals with the synthesis and reactivity of the divalent nickel biscarbene compound trans-[Ni(iPr2Im)2Br2] on the one hand and the activation of C–F bonds of fluorinated aromatics and the use of the zerovalent complex [Ni2(iPr2Im)4(COD)] in stoichiometric and catalytic hydrodefluorination reactions on the other.

La chimie du fluor suscite un intérêt croissant de la part des chimistes organiciens de par son exploitation industrielle dans les domaines pharmaceutique et agrochimique. Ainsi, depuis plusieurs années, de nouvelles méthodes permettant d'introduire de manière efficace et sélective des groupements fluorés - et plus particulièrement des fluoroalkyles - sur des molécules cibles sont activement recherchées. Les hydrazones sont des molécules largement utilisées en synthèse organique, notamment comme précurseurs de nombreux composés très recherchés par les industries pharmaceutiques ou agrochimiques, incluant les amines primaires et les hétérocycles azotés tels que les pyrazoles et les indoles. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la fluoroalkylation des hydrazones. Les premières études ont visé la trifluorométhylation cupro-catalysée d'hydrazones d'aldéhydes et de cétones, lesquelles ont conduit respectivement à la formation d'hydrazones trifluorométhylées et de diimides alpha-trifluorométhylés. Par la suite, cette transformation a été entendue à la béta-trifluorométhylation régiosélective d'hydrazones alpha,béta-insaturées. Enfin, nous nous sommes intéressés au développement de réactions de difluoroalkylation d'hydrazones d'aldéhydes catalysées par le palladium ou le cuivre. Les divers composés obtenus lors de ces études se sont avérés être d'excellents précurseurs de cétones et d'indoles trifluorométhylés, d'alpha,alpha-difluoro-béta-cétoesters, ou encore d'alpha,alpha-difluorocétones / Fluorine chemistry is attracting the growing interest of organic chemists due to its industrial exploitation in the pharmaceutical and agrochemical fields. Thus, new methods for the effective and selective introduction of fluorinated groups – and particularly fluoroalkyls - on target molecules have been sought in recent years. Hydrazones are widely used reagents in organic synthesis, notably as precursors of many compounds pursued by the pharmaceutical or agrochemical industries, including primary amines and nitrogen heterocycles such as pyrazoles and indoles. This thesis work focused on the fluoroalkylation of hydrazones. The first studies have been directed toward the copper-catalyzed trifluoromethylation of aldehyde- and ketone-derived hydrazones, which led to the formation of trifluoromethylated hydrazones and alpha-trifluoromethylated azenes, respectively. Subsequently, this transformation was extended to the regioselective beta-trifluoromethylation of alpha,beta-unsaturated hydrazones. Finally, our interest focused on the development of difluoroalkylation reactions of aldehyde-derived hydrazones under palladium or copper catalysis. The various compounds obtained in these investigations have proven to be valuable precursors of trifluoromethylated ketones and indoles, alpha, alpha-difluoro-beta-ketoesters, as well as alpha,alpha-difluoroketones

Ce travail porte sur l'étude du plasma source d'un réacteur de type "hélicon" pouvant être utilisé pour la gravure des semiconducteurs. Nous utilisons un mélange Ar-He-F2 à des pressions variant de 4 à 20 mTorr avec des conditions de mélanges variables. L'interférométrie microondes (68 GHz) a été utilisée pour mesurer la densité électronique dont les valeurs vont de 0.4 à 2 10^12 cm-3 selon les conditions de pression et de puissance RF. En se basant sur la mesure de l'intensité des raies spectrales de l'He, nous avons établi un modèle collisionnel radiatif de la décharge. Il nous a permis de caractériser la fonction de distribution en énergie des électrons (fdee). Un modèle à deux températures a été choisi pour décrire cette fdee. La variation de ces températures en fonction des conditions de décharge est présentée. La température du gaz, trouvée de 850 K, a été mesurée par absorption laser qui a permis de mesurer la densité des niveaux 4s d'Ar et de valider la technique d'auto-absorption. La cinétique des raies fluor a été étudiée et a permis d'obtenir pour la première fois les coefficients d'excitation électroniques du fluor. Ces données ainsi que la mise en évidence des voies de population des états excités d'Ar et d'He montrent les limites de l'applicabilité de l'actinométrie. Une approche théorique est présentée pour montrer l'importance des différents processus responsables de l'entretien de la décharge et du dépôt d'énergie.