Les interactions protéine - protéine sont au centre de nombreux processus biologiques, et représentent des cibles thérapeutiques pertinentes pour le traitement de certaines maladies. La conception de molécules antagonistes visant à inhiber ces interactions requiert la reconnaissance spécifique d’une des surfaces protéiques impliquées. Les foldamères de type oligoamides de quinoline constituent de bons candidats. Leur production et leur fonctionnalisation sont relativement aisées. Ils adoptent des structures hélicoïdales semblables à celles rencontrées dans les protéines. Grâce à différentes techniques biophysiques (CD, SPR, diffraction des rayons X), nous montrons que ces molécules sont aptes à reconnaître une surface protéique. Deux protéines cibles ont été choisies : l’interleukine 4 et l’anhydrase carbonique humaine II.La stratégie retenue dans ce travail (ancrage du foldamère à la protéine via un bras espaceur) nous a permis d’obtenir des informations structurales sur les interactions foldamère – protéine avant toute optimisation de ces interactions. La première structure 3D d’un complexe foldamère de quinoline complexée à une protéine est décrite. / Protein-protein interactions are a central issue in biological processes and represent relevant therapeutic targets for the treatment of diseases. The design of antagonistic molecules directed towards the disruption of these interactions requires the specific recognition of protein surfaces. Quinoline oligoamide foldamers present all the properties to reach that point. They are easily synthesized and fold into helices (similar to α helices) which can be decorated. Thanks to biophysical studies (CD, SPR, RX diffraction), we demonstrate that these molecules are able to recognize protein surfaces. Two proteins have been studied: the human interleukin 4 and the human carbonic anhydrase II.The applied strategy (keeping the foldamer close to the protein surface via a linker) allowed us to gather structural information about foldamer protein interactions before any strong binding is established. The first crystal structure between a protein and an aromatic amide foldamer is reported.

L’orchestration des mouvements directionnels d’architectures supramoléculaires s’avère cruciale pour la préparation de machines moléculaires artificielles. Les oligomères d’amides aromatiques (i.e. foldamères) peuvent adopter des conformations stables capables de se complexer à des tiges moléculaires pour former des (pseudo)-rotaxanes. Un contrôle fin des cinétiques d’association et de dissociation de l’hélice autour de la tige permet à l’oligomère hélicoïdal de glisser le long de celle-ci sans dissociation. Des études RMN et cristallographiques ont montré que des tiges moléculaires possédant plusieurs sites de reconnaissance pour des hélices permettaient l’élaboration d’architectures supramoléculaires hélicoïdales chirales avec une haute-fidélité. Chaque station possédant une longueur et une chiralité définie peut induire la complexation de foldamères de taille et d’hélicité concordante. Le glissement directionnel d’une double hélice le long d’une tige possédant plusieurs stations a également été investigué. Insérer un espaceur encombrant (i.e. plus large que la cavité de l’hélice) sur le chemin du foldamère le force à se déplier et se replier pour atteindre le site le plus favorable thermodynamiquement. Un oligomère asymétrique montrant de hautes affinités et de fortes sélectivités pour des tiges asymétriques a été préparé. L’enfilement de cet oligomère sur des tiges asymétriques a été étudié. Des données cinétiques (RMN) indiquent que l’enfilement de celui-ci s’effectue de façon polarisée en fonction de la nature de la tige. / The directional motion orchestration of supramolecular architectures is crucial for the construction of artificial molecular machines. Aromatic amide oligomers (i.e. foldamers) can adopt stable helical conformations able to wind around dumbbell-like guests to form (pseudo)-rotaxanes. A fine control of the association-dissociation kinetics allows the oligomers to slide along the rods without dissociation. In this thesis, based on the segregation of the kinetics of association-dissociation and sliding, helical oligomer motions were orchestrated to form complex self-assemblies and to perform directional motion. NMR and crystallographic studies showed that multistation rod guests can template the formation of well-defined multi-helical supramolecular polymers with high fidelity. Each station possessing a defined length and chirality can induce the complexation of oligomers presenting matching length and chirality. Directional sliding of a double helical oligomer along linear multistation rod guests was investigated. Placing a bulky spacer on the rod prohibits the sliding process, forcing the oligomer to dissociate and reassociate onto the thermodynamically favored station. An asymmetrical oligomer was prepared showing highly selective binding toward asymmetrical rod guests. The threading of this oligomer onto linear asymmetrical guests was investigated. Kinetic data indicated that the threading orientation of this asymmetrical oligomer was polarized by its passage along guest molecules.

Les travaux rapportés dans ce manuscrit ont porté sur la synthèse et l’étude structurale d’oligopeptides contenant l’acide N-aminoazétidine-2-carboxylique AAzC, dans le but de caractériser un nouveau foldamère.Nous avons dans un premier temps préparé les quatre stéréoisomères de l’acide 2 aminocyclobutane carboxylique ACBC et les deux stéréoisomères de l’AAzC. Ces synthèses ont été réalisées en employant deux méthodes similaires, rapportées par notre laboratoire, comportant une étape-clé de photocycloaddition [2 + 2] entre l’éthylène et l’uracile ou l’aza-uracile. L’étude de l’AAzC dans des couplages peptidiques a ensuite révélé une réactivité difficile à maîtriser à cause d’une forte propension à l’ouverture du cycle azétidine, ce qui nous a conduit à ne pouvoir synthétiser que des oligopeptides contenant un unique résidu AAzC, qui plus est en position N terminale. Trois cyclobutylamides du cis-ACBC, du trans-ACBC et de l’AAzC ainsi qu’un cyclobutylester de l’AAzC ont alors été préparés avec de bons rendements. Le couplage du (S) AAzC avec chacun des stéréoisomères de l’ACBC a fourni quatre dipeptides mixtes Boc−AAzC−ACBC−OMe avec de bons rendements également. Enfin, nous avons synthétisé des tétrapeptides, hexapeptides et octapeptides homochiraux du cis-ACBC ou du trans ACBC comportant un unique résidu (S)-AAzC en position N-terminale. Les composés de la série cis ont présenté une forte tendance à la gélification, entraînant une chute du rendement et augmentant la difficulté pour la caractérisation et l’analyse structurale.Enfin, nous avons analysé la structuration de ces différents composés par spectroscopie IR en solution, RMN, dichroïsme circulaire, modélisation moléculaire et diffraction des rayons X. Deux techniques de RMN plus poussées, l’IMPACT HMBC 1H-15N et la SOFAST HMBC 1H-13C ont été utilisées afin de détecter des liaisons H intramoléculaires. Nous avons ainsi pu mettre en évidence la formation d’un hydrazino turn en solution et à l’état solide pour le cyclobutylamide du (S)-AAzC. Cette structuration en hydrazino turn a également été observée pour les quatre dipeptides Boc−AAzC−ACBC−OMe, cependant en présence d'un second conformère pour les dérivés du cis ACBC. Les différentes analyses nous ont permis de conclure que le tétrapeptide Boc−AAzC−[t ACBC]3−OMe et l’hexapeptide Boc−AAzC−[t ACBC]5−OMe adoptent une structuration en hélice 8 dans le chloroforme, avec la formation d’un hydrazino turn dans la partie N-terminale. L’octapeptide Boc−AAzC−[t ACBC]7−OMe adopte quant à lui une structure chimère dans la pyridine, comportant un hydrazino turn dans la partie N-terminale puis se poursuivant en hélice 12 dans la partie C-terminale comme l’hexamère et l’octamère du trans ACBC.Nous avons ainsi montré que l’AAzC possède une préférence forte pour une structuration locale en cycle à 8 chaînons, mais également une forte tendance à induire une hélice 8, jusqu'à une certaine distance dans un oligopeptide. / This thesis is devoted to the synthesis and structural study of oligopeptides containing N aminoazetidine-2-carboxylic acid (AAzC), to find a new foldamer.First, we prepared each of the four stereoisomers of 2-aminocyclobutane carboxylic acid (ACBC), and the two stereoisomers of AAzC. This has been done using two similar techniques from our lab, based on a [2 + 2] photocycloaddition key-step between ethylene and uracile or aza-uracile. Peptide coupling using AAzC revealed a tricky reactivity of this new building block, due to an easy ring-opening. We were thus able to synthesize only oligopeptides containing a single AAzC residue, blocked in the N-terminal position. Three model cyclobutylamide derivatives containing ACBC or AAzC and one model AAzC cyclobutylester were prepared. Synthesis of four dipeptides each incorporating AAzC in the N terminal position and a single stereoisomer of ACBC in the C terminal position was performed within good yields. Finally, oligopeptides comprising a sequence of trans or cis-ACBC residues bearing a single AAzC unit at the N terminal position were obtained. Cis-oligopeptides were difficult to analyze due to gelation phenomenon.The folding behaviour of these peptides was examined on the basis of IR spectroscopy, NMR studies, circular dichroism, molecular modelling studies and X-ray diffraction. Two new NMR techniques, IMPACT HMBC 1H-15N and SOFAST HMBC 1H-13C were used to detect intramolecular hydrogen bonds. We proved the existence of a hydrazino turn for the AAzC cyclobutylamide and the four Boc−AAzC−ACBC−OMe dipeptides. For longer oligopeptides, analyzes revealed an 8-helix structuration in chloroform for both the tetrapeptide Boc−AAzC−[t ACBC]3−OMe and hexapeptide Boc−AAzC−[t ACBC]5−OMe, helped by a hydrazino turn in the N-terminal position. Finally, octapeptide Boc−AAzC−[t ACBC]7−OMe shows in pyridine a chimeric structure, starting with a hydrazino turn in the N-terminal position but going on with a 12-helix in the C-terminal position as in trans-ACBC hexamer or octamer.We demonstrated here that AAzC has a strong preference for an 8-membered ring local structuration, and a strong tendency to induce an 8-helix in a peptide.

La reconnaissance moléculaire constitue l’une des questions fondamentales les plus discutées dans le domaine de la chimie supramoléculaire. Cette thèse présente la conception, la synthèse et l’étude des propriétés de capsules hélicoïdales auto-organisées par repliement d’oligoamides aromatiques. Ces récepteurs sont constitués d’une chaîne oligomérique se repliant en hélice et comprenant une séquence d’unités codant pour des diamètres différents. Le repliement de l’oligomère donne naissance à une cavité pouvant accueillir des molécules invitées. La grande modularité des séquences, permettant une évolution contrôlée des structures des foldamères, donne lieu à la reconnaissance sélective et anticipée de substrats d’intérêts biologiques. Le phénomène d’encapsulation a été mis en évidence en solution par spectroscopie RMN et CD, et dans le solide par diffraction des rayons X. / Molecular recognition is one of the major challenges of supramolecular chemistry. Here, we present the design, synthesis and study of helical capsules properties self-organised by aromatic oligoamide folding. These receptors consist of oligomeric chains that fold into a helical conformation and comprise of a sequence of units which code for different diameters. Oligomeric folding defines a cavity which can recognize guests. The great modularity of the sequences has allowed a controlled evolution of foldamer structure resulting in the selective and predict recognition of biological substrates. The phenomenon of encapsulation was demonstrated in solution by NMR and CD spectroscopy and in the solid state by X-ray diffraction.

Les protéines étant au coeur d’un grand nombre de processus biologiques, elles sont des cibles thérapeutiques largement convoitées. Les foldamères, notamment les oligoamides aromatiques, présentent une structure bien définie, prévisible, stable en solution et à l’état solide. Ajouté à cela, leur taille moyenne en fait de bons candidats pour la reconnaissance de surfaces de protéines, grâce à leurs chaînes latérales protéinogènes. Cette thèse présente les différentes étapes de leur conception, de la synthèse de la brique constitutive à l’obtention d’un foldamère fonctionnalisé grâce à la synthèse en phase supportée. La stratégie d’investigation des interactions entre un foldamère et une protéine est détaillée. L’originalité réside dans le fait que le foldamère est ancré directement à la protéine et le dichroïsme circulaire sert de méthode de screening. L’analyse structurale des hits permet de générer de nouveaux foldamères dans le but d’améliorer les interactions avec la protéine : c’est une stratégie itérative. Cette approche est appliquée premièrement à l’anhydrase carbonique humaine II, protéine modèle qui sert de preuve de principe pour cette approche ; puis à des protéines d’intérêt thérapeutique plus important : l’interleukine 4 et la cyclophiline A. Enfin, une étude concernant l’introduction de flexibilité au sein de foldamères de quinolines est présentée. / Since proteins are at the basis of many biological processes, they are widely studied as therapeutic targets. Aromatic oligoamide foldamers have a very well defined structure, predictable and stable both in solution and solid state. Because of their medium size, they appear as potent candidates for protein surface recognition thanks to their proteinogenic side chains. This manuscript presents the different steps of their design, from the scaffold’s synthesis to obtaining a functionalized foldamer, thanks to solid phase synthesis. The strategy to investigate protein/foldamer interactions will be detailed. Its originality lies in the fact that the foldamer is anchored to the protein. Circular dichroism has been used as a screening method to detect foldamer/protein interactions. Structural analysis of the hits will allow the design of new foldamers with the objective of enhancing foldamer/protein interactions: it is an iterative strategy. This approach has been applied firstly to human carbonic anhydrase II (HCA). This protein is used as a model system and proof of concept before moving to more therapeutically relevant proteins; interleukin 4 and cyclophilin A. Finally, a study on introducing flexibility in quinoline foldamers is presented.