Regensburg, Univ., Diss., 2009.

Hintergrund: Demenzerkrankungen gewinnen aufgrund der steigenden durchschnittlichen Lebenserwartung und der verbesserten somatischen Versorgung immer mehr an Bedeutung. Die Demenzerkrankten sind heute fitter und nehmen aktiv am alltäglichen Leben teil. Die hirnorganische Degeneration beeinflusst aber auch das soziale Miteinander und kann unter anderen delinquentes Verhalten zur Folge haben. Die empirischen Daten zeigen vermehrt Verkehrsdelikte und Gewalttaten bei Erkrankten mit Demenz bei Alzheimer-Krankheit (DAK). Die Diagnose verhaltensbetonte frontotemporaler Demenz (vbFTD) ist hingegen mit Diebstählen und sexueller Distanzlosigkeit assoziiert. Dieses Fehlverhalten zieht strafrechtliche Konsequenzen nach sich. Es stellt sich daher die Frage, ob die an einer der beiden Demenzformen Erkrankten schuldfähig sind. Methoden: Die Einsichtsfähigkeit ist ein Teilaspekt der Schuldfähigkeit. Im ersten Schritt wird der juristische Term Einsichtsfähigkeit aus forensisch-psychiatrischer Sicht definiert und drei relevante Komponenten erarbeitet. Dazu zählen das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen, die gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette sowie die emotionale Motivation gemäß der Einsicht zu handeln. Im zweiten Schritt werden Messinstrumente zur Erfassung und Objektivierung der Kriterien auf Grundlage von Literaturrecherchen entwickelt. Im dritten Schritt werden die Messinstrumentarien an Erkrankten mit DAK und vbFTD sowie an einer gesunden Kontrollgruppe getestet. Die Rekrutierung der Testpersonen erfolgte an der Klinik für Psychiatrie und Psychosomatik des Universitätsklinikums Leipzig, der Tagesklinik für kognitiven Neurologie des Universitätsklinikums Leipzig sowie der Gedächtnisambulanz der Charité. Das Ziel der Untersuchung ist, die Ursachen für das vermehrte und veränderte strafrechtlich relevante Verhalten der Demenzerkrankten auf Grundlage der juristisch definierten Einsichtsfähigkeit zu analysieren, zu objektivieren und eine direkte Anwendbarkeit in einem forensischen Kontext zu ermöglichen. Ergebnisse: Insgesamt konnten 48 Personen in der Studie berücksichtigt werden, wobei es sich um 27 Erkrankte, wovon 17 Personen an DAK und 10 Personen an vbFTD leiden, sowie 21 Personen ohne Demenzerkrankung handelt. Das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen nimmt unabhängig von der Diagnose linear mit sinkender Punktzahl des MMST (p < 0,05) ab. Im Regressionsmodell zeigt die Diagnose vbFTD eine statistisch signifikante Abhängigkeit von der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette (p < 0,001). Erkrankte mit vbFTD zeigen hierbei eine eingeschränkte Diskriminationsfähigkeit von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette. Zudem zeigen Erkrankte mit vbFTD eine verminderte emotionale Motivation (p = 0,051) einsichtig zu handeln. Schlussfolgerung: Durch diese Studie konnten erstmals die Ursachen für das unterschiedliche delinquente Verhalten von Erkrankten mit DAK und vbFTD objektiviert werden. Die für die Studie entwickelten Messinstrumente sind auf Grundlage des deutschen Strafrechts konstruiert worden. Daher ist eine direkt Anwendung in der forensischen Psychiatrie beispielsweise beim Erstellen von forensisch-psychiatrischen Gutachten möglich. Allerdings sind weitere Studien erforderlich, um die Ergebnisse an größeren Stichproben zu verifizieren und die konstruierten Fragebögen zu validieren.:Abkürzungsverzeichnis 5 Zusammenfassung 8 1 Einleitung 10 2 Theoretischer Hintergrund 12 2.1 Einsichtsfähigkeit 12 2.1.1 Voraussetzung der Einsichtsfähigkeitsprüfung 12 2.1.2 Begriffsdefinition 13 2.1.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 13 2.1.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 14 2.1.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 15 2.2 Alzheimer-Krankheit 19 2.2.1 Epidemiologie 19 2.2.2 Ätiologie 19 2.2.3 Pathophysiologie 20 2.2.4 Erkrankungsstadien 21 2.2.5 Diagnostik 22 2.2.5.1 Diagnosekriterien 22 2.2.5.2 Liquordiagnostik und bildgebende Verfahren 23 2.2.5.3 Histopathologie 23 2.2.5.4 Psychometrische Messinstrumente 24 2.2.6 Symptomvielfalt und strafrechtlich relevantes Verhalten 25 2.3 Verhaltensbetonte frontotemporale Demenz 28 2.3.1 Epidemiologie 28 2.3.2 Ätiologie und Pathophysiologie 28 2.3.3 Diagnostik 29 2.3.4 Symptomvielfalt 30 2.3.5 Strafrechtlich relevantes Verhalten 31 3 Einführung in die Hypothesenbildung und Zielsetzung 33 4 Hypothesen 35 5 Material und Methoden 36 5.1 Ein- und Ausschlusskriterien 36 5.2 Allgemeiner Ablauf der Studienuntersuchung 40 5.1 Operationalisierung und Untersuchungsmaterialien 41 5.2.1 Etablierte Messinstrumente 42 5.2.1.1 Mini-Mental-Status Test (MMST) 42 5.2.1.2 Uhrentest nach Shulmann 42 5.2.1.3 „Delinquentes Verhalten“ für Angehörige und Pflegende nach Diehl et al. 2006 42 5.2.2 Eigene Messinstrumente 43 5.2.2.1 Interview zum Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen (IFaSK) 43 5.2.2.2 Analyse der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette (ABSE) 44 5.2.2.3 Interview zur emotionalen Motivation zur Einsicht (IEME) 45 5.2.2.4 Eigenanamnese zum strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen (EsV) 46 5.3 Beschreibung der Stichprobe 47 6 Ergebnisse 49 6.1 Deskriptive Befunde 49 6.1.1 Eigen- und fremdanamnestisch berichtetes strafrechtlich relevantes Verhalten 49 6.1.2 Wiederholtes Auftreten strafrechtlich relevanten Verhaltens 50 6.1.3 Diversität des strafrechtlich relevanten Verhaltens 51 6.1.4 Detailbeschreibung der Straftaten 54 6.1.4.1 Diebstahl 55 6.1.4.2 Distanzloses Verhalten 57 6.1.4.3 Verkehrsdelikte 58 6.1.4.4 Sachbeschädigung 58 6.1.4.5 Einbruch und Hausfriedensbruch 59 6.1.4.6 Bedrohung 60 6.1.4.7 Weiteres strafrechtlich relevantes Verhalten 60 6.1.4.8 Konsequenzen und Schadenshöhe 60 6.1.4.9 Verhalten bei Konfrontation, Straftaten vor Erkrankungsbeginn 61 6.1.4.10 Fremdanamnestische Einsichtsfähigkeit bei Erkrankten mit strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 62 6.2 Einsichtsfähigkeit 63 6.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 63 6.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 64 6.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 70 6.3 Zusammenfassung der Ergebnisse 73 7 Diskussion 75 7.1 Stichprobendiskussion 75 7.2 Diskussion der strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 77 7.3 Einsichtsfähigkeit 79 7.3.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 79 7.3.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 79 7.3.3 Emotionale Motivation zum einsichtigen Handeln 84 7.3.4 Methodendiskussion 86 7.3.5 Schlussfolgerung und Ausblick 86 8 Literaturverzeichnis 89 9 Tabellenverzeichnis 98 10 Anlagen 100 11 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 143 12 Curriculum Vitae 144 13 Danksagung 146

Hintergrund: Demenzerkrankungen gewinnen aufgrund der steigenden durchschnittlichen Lebenserwartung und der verbesserten somatischen Versorgung immer mehr an Bedeutung. Die Demenzerkrankten sind heute fitter und nehmen aktiv am alltäglichen Leben teil. Die hirnorganische Degeneration beeinflusst aber auch das soziale Miteinander und kann unter anderen delinquentes Verhalten zur Folge haben. Die empirischen Daten zeigen vermehrt Verkehrsdelikte und Gewalttaten bei Erkrankten mit Demenz bei Alzheimer-Krankheit (DAK). Die Diagnose verhaltensbetonte frontotemporaler Demenz (vbFTD) ist hingegen mit Diebstählen und sexueller Distanzlosigkeit assoziiert. Dieses Fehlverhalten zieht strafrechtliche Konsequenzen nach sich. Es stellt sich daher die Frage, ob die an einer der beiden Demenzformen Erkrankten schuldfähig sind. Methoden: Die Einsichtsfähigkeit ist ein Teilaspekt der Schuldfähigkeit. Im ersten Schritt wird der juristische Term Einsichtsfähigkeit aus forensisch-psychiatrischer Sicht definiert und drei relevante Komponenten erarbeitet. Dazu zählen das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen, die gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette sowie die emotionale Motivation gemäß der Einsicht zu handeln. Im zweiten Schritt werden Messinstrumente zur Erfassung und Objektivierung der Kriterien auf Grundlage von Literaturrecherchen entwickelt. Im dritten Schritt werden die Messinstrumentarien an Erkrankten mit DAK und vbFTD sowie an einer gesunden Kontrollgruppe getestet. Die Rekrutierung der Testpersonen erfolgte an der Klinik für Psychiatrie und Psychosomatik des Universitätsklinikums Leipzig, der Tagesklinik für kognitiven Neurologie des Universitätsklinikums Leipzig sowie der Gedächtnisambulanz der Charité. Das Ziel der Untersuchung ist, die Ursachen für das vermehrte und veränderte strafrechtlich relevante Verhalten der Demenzerkrankten auf Grundlage der juristisch definierten Einsichtsfähigkeit zu analysieren, zu objektivieren und eine direkte Anwendbarkeit in einem forensischen Kontext zu ermöglichen. Ergebnisse: Insgesamt konnten 48 Personen in der Studie berücksichtigt werden, wobei es sich um 27 Erkrankte, wovon 17 Personen an DAK und 10 Personen an vbFTD leiden, sowie 21 Personen ohne Demenzerkrankung handelt. Das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen nimmt unabhängig von der Diagnose linear mit sinkender Punktzahl des MMST (p < 0,05) ab. Im Regressionsmodell zeigt die Diagnose vbFTD eine statistisch signifikante Abhängigkeit von der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette (p < 0,001). Erkrankte mit vbFTD zeigen hierbei eine eingeschränkte Diskriminationsfähigkeit von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette. Zudem zeigen Erkrankte mit vbFTD eine verminderte emotionale Motivation (p = 0,051) einsichtig zu handeln. Schlussfolgerung: Durch diese Studie konnten erstmals die Ursachen für das unterschiedliche delinquente Verhalten von Erkrankten mit DAK und vbFTD objektiviert werden. Die für die Studie entwickelten Messinstrumente sind auf Grundlage des deutschen Strafrechts konstruiert worden. Daher ist eine direkt Anwendung in der forensischen Psychiatrie beispielsweise beim Erstellen von forensisch-psychiatrischen Gutachten möglich. Allerdings sind weitere Studien erforderlich, um die Ergebnisse an größeren Stichproben zu verifizieren und die konstruierten Fragebögen zu validieren.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 6 Zusammenfassung 9 1 Einleitung 11 2 Theoretischer Hintergrund 13 2.1 Einsichtsfähigkeit 13 2.1.1 Voraussetzung der Einsichtsfähigkeitsprüfung 13 2.1.2 Begriffsdefinition 14 2.1.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 14 2.1.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 15 2.1.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 16 2.2 Alzheimer-Krankheit 20 2.2.1 Epidemiologie 20 2.2.2 Ätiologie 20 2.2.3 Pathophysiologie 21 2.2.4 Erkrankungsstadien 22 2.2.5 Diagnostik 23 2.2.5.1 Diagnosekriterien 23 2.2.5.2 Liquordiagnostik und bildgebende Verfahren 24 2.2.5.3 Histopathologie 24 2.2.5.4 Psychometrische Messinstrumente 25 2.2.6 Symptomvielfalt und strafrechtlich relevantes Verhalten 26 2.3 Verhaltensbetonte frontotemporale Demenz 29 2.3.1 Epidemiologie 29 2.3.2 Ätiologie und Pathophysiologie 29 2.3.3 Diagnostik 30 2.3.4 Symptomvielfalt 31 2.3.5 Strafrechtlich relevantes Verhalten 32 3 Einführung in die Hypothesenbildung und Zielsetzung 34 4 Hypothesen 36 5 Material und Methoden 37 5.1 Ein- und Ausschlusskriterien 37 5.2 Allgemeiner Ablauf der Studienuntersuchung 41 5.1 Operationalisierung und Untersuchungsmaterialien 42 5.2.1 Etablierte Messinstrumente 43 5.2.1.1 Mini-Mental-Status Test (MMST) 43 5.2.1.2 Uhrentest nach Shulmann 43 5.2.1.3 „Delinquentes Verhalten“ für Angehörige und Pflegende nach Diehl et al. 2006 43 5.2.2 Eigene Messinstrumente 44 5.2.2.1 Interview zum Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen (IFaSK) 44 5.2.2.2 Analyse der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette (ABSE) 45 5.2.2.3 Interview zur emotionalen Motivation zur Einsicht (IEME) 46 5.2.2.4 Eigenanamnese zum strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen (EsV) 47 5.3 Beschreibung der Stichprobe 48 6 Ergebnisse 50 6.1 Deskriptive Befunde 50 6.1.1 Eigen- und fremdanamnestisch berichtetes strafrechtlich relevantes Verhalten 50 6.1.2 Wiederholtes Auftreten strafrechtlich relevanten Verhaltens 51 6.1.3 Diversität des strafrechtlich relevanten Verhaltens 52 6.1.4 Detailbeschreibung der Straftaten 55 6.1.4.1 Diebstahl 56 6.1.4.2 Distanzloses Verhalten 58 6.1.4.3 Verkehrsdelikte 59 6.1.4.4 Sachbeschädigung 59 6.1.4.5 Einbruch und Hausfriedensbruch 60 6.1.4.6 Bedrohung 61 6.1.4.7 Weiteres strafrechtlich relevantes Verhalten 61 6.1.4.8 Konsequenzen und Schadenshöhe 61 6.1.4.9 Verhalten bei Konfrontation, Straftaten vor Erkrankungsbeginn 62 6.1.4.10 Fremdanamnestische Einsichtsfähigkeit bei Erkrankten mit strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 63 6.2 Einsichtsfähigkeit 64 6.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 64 6.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 65 6.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 71 6.3 Zusammenfassung der Ergebnisse 74 7 Diskussion 76 7.1 Stichprobendiskussion 76 7.2 Diskussion der strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 78 7.3 Einsichtsfähigkeit 80 7.3.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 80 7.3.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 80 7.3.3 Emotionale Motivation zum einsichtigen Handeln 85 7.3.4 Methodendiskussion 87 7.3.5 Schlussfolgerung und Ausblick 87 8 Literaturverzeichnis 90 9 Tabellenverzeichnis 99 10 Anlagen 101 10.1 Tabellen 102 10.2 Ethikantrag 105 10.3 Messinstrumente 107 10.3.1 Datenblatt 107 10.3.2 Fragebogen „Delinquentes Verhalten“ für Angehörige/ Pflegende (nach Diehl 2006) 108 10.3.3 Interview zum Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen (IFaSK) 114 10.3.4 Analyse der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette (ABSE) 115 10.3.5 Interview zur emotionalen Motivation zum einsichtigen Handeln (IeMeH) 117 10.3.6 Interview zum eigenanamnestisch strafrechtlich relevanten Verhalten (IESV) 118 10.4 Syntax der Datenauswertung 119 10.5 Sexuelle Distanzlosigkeit bei vbFTD am Beispiel Patientengedicht 143 11 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 144 12 Danksagung 145

Das Tau-Protein ist ein Mikrotubuli-assoziiertes-Protein, welches an der Stabilisierung der Mikrotubuli beteiligt ist (Weingarten et al. 1975; Drubin 1986). Bei bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen, den Tauopathien, kommt es zur pathologischen Phosphorylierung und Aggregation des Tau-Proteins im Gehirn der Betroffenen (Spillantini et al. 1997). Zu den Tauopathien zählen zahlreiche Erkrankungen, unter anderem die Alzheimersche Demenz, die chronisch-traumatische Enzephalopathie sowie einige Untergruppen der Frontotemporalen Demenz. Dabei kommt es zur Ablagerung von hyperphosphoryliertem und amyloidogen aggregiertem Tau-Potein, welches sich in Form von Tau-Protein Filmanten zu den Neurofibrillären Tangles (NFTs) zusammenlagert (Gendron und Petrucelli 2009). In dieser Arbeit wurde die Frontotemporale Demenz, genauer gesagt die Frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus assoziiert mit Chromosom 17 (FTDP17) untersucht (Foster et al. 1997). Ursache der FTDP17 können unter anderem Mutationen im MAPT-Gen sein, welches das Tau-Protein kodiert (Boeve und Hutton 2008). Die hier untersuchte P301L-Mutation bewirkt den Austausch von Prolin gegen Leucin an der Aminosäureposition 301 [Ausgehend von der längsten Tau-Protein Isoform: 4R2N] in der Mikrotubuli-bindenden-Domäne des Tau-Proteins (Hutton et al. 1998; Spillantini et al. 1998). Hierdurch kommt es zu einer eingeschränkten Bindung des Tau-Proteins an die Mikrotubuli, was die Bildung und Ablagerung von NFTs im Gehirn der betroffenen Personen bedingt (Spillantini et al. 1998)(Spillantini et al. 1998). Ziel dieser Arbeit war es die Progression der Tau-Protein-Pathologie systematisch an einem P301L-Mausmodell zu untersuchen. Dafür wurden weibliche und männliche Mäuse zu 2 verschiedenen Alterszeitpunkten in 14 neuroanatomischen Gebieten untersucht. Folgende Hypothese wurde dazu aufgestellt: Hypothese 1: Bei weiblichen sowie bei älteren Mäusen (6-11 Monate) des P301L-Mausmodells kommt es zu einer stärkeren Ausprägung von pathologisch phosphoryliertem Tau-Protein und von Tau-Protein-Aggregaten. Zusätzlich wurden 3 mögliche Einflussfaktoren auf die Ausbreitung der Tau-Protein-Pathologie untersucht. Es wurde zunächst Aggrecan, ein Chondroitin-Sulfat-Proteoglykan und Bestandteil der Perineuronalen Netze, betrachtet (Yamaguchi 2000; Morawski et al. 2012a). Perineuronalen Netzen wird eine protektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen zuteil (Morawski et al. 2010; Morawski et al. 2012b; Suttkus et al. 2016). Als weiterer Einflussfaktor wurde die AMP-related-Kinase 5 (ARK5) untersucht, welche zu den AMP aktivierten Protein-Kinasen zählt (Suzuki et al. 2003). Es handelt sich um eine Serin-Threonin-Kinase, welche an der pathologischen Phosphorylierung des Tau-Proteins beteiligt ist (Lasagna-Reeves et al. 2016). Als drittes wurde Gigaxonin, ein E3-Ubiquitin-Ligase-Adapter-Protein, betrachtet (Bomont et al. 2000). Gigaxonin ist am proteasomalen Abbau zahlreicher Intermediär- und Neurofilamente beteiligt und ist Bindungspartner anderer Mikrotubuli-assoziierten-Proteine (Bomont 2016; Ding et al. 2006; Ding et al. 2002). Hypothese 2: Perineuronale Netze wirken protektiv gegenüber der übermäßigen und der pathologischen Phosphorylierung des Tau-Proteins. Aggrecan dient als Marker der Perineuronalen Netze. Dementsprechend gibt es in Gebieten mit hoher Aggrecan Expression eine verminderte pathologische Phosphorylierung und Tau-Protein-Aggregation. Hypothese 3: Die AMP-related-Kinase 5 (ARK5) ist an der pathologischen Phosphorylierung des Tau-Proteins beteiligt. In Gebieten mit starker Expression der ARK5 kann auch eine übermäßige sowie pathologische Phosphorylierung des Tau-Proteins festgestellt werden. Hypothese 4: Gigaxonin ist als E3-Ubiquitin-Ligase-Adapter-Protein am proteasomalen Abbau des Tau-Proteins beteiligt und mit ihm ko-lokalisiert. Es wurden 2 Alterszeitpunkte (2 Monate und 6-11 Monate) in weiblichen und männlichen transgenen (hTauP301L +/+/ mTau-/-, tg) Mäusen betrachtet. Als Vergleichsgruppen wurden Wildtyp- (mTau+/+, wt) und Knockout- (mTau-/-, ko) Mäuse untersucht. Die Ausbreitung der Tau-Protein-Pathologie wurde systematisch in 14 neuroanatomischen Gebieten mittels Immunhistochemie erforscht. Es wurde die Menge an Gesamttau-Protein, phosphoryliertem und pathologisch phosphoryliertem Tau-Protein bestimmt. Zur Quantifizierung wurden Westernblots und ELISAs durchgeführt, wobei im ELISA zusätzlich die Menge an Tau-Protein-Aggregaten gemessen werden konnte. Die wichtigsten Ergebnisse der durchgeführten Versuche werden im Folgenden vorgestellt: Gesamttau-Protein: Für das Gesamttau-Protein ergab sich eine einheitliche Verteilung zwischen den verschiedenen transgenen Maustypen. Es gab keinen Unterschied im Gesamttau-Protein-Gehalt zwischen weiblichen und männlichen bzw. zwischen alten und jungen transgenen Mäusen. Im Westernblot wurde signifikant mehr Tau-Protein bei transgenen Mäusen im Gegensatz zu Wildtyp-Tieren detektiert (p<0,05). Im ELISA zeigte sich hingegen kein signifikanter Unterschied in der Expression des Gesamttau-Proteins bei transgenen (53,3 ng/ml) bzw. Wildtyp-Mäusen (47,4 ng/ml). Phosphoryliertes Tau-Protein: Es wurde in 6 der 14 untersuchten Gebiete signifikant mehr phosphoryliertes Tau-Protein bei transgenen weiblichen Mäusen im Vergleich zur gleichaltrigen männlichen Vergleichsgruppe gemessen. In ebenfalls 6 Gebieten wurde signifikant mehr phosphoryliertes Tau-Protein bei alten weiblichen Mäusen im Vergleich mit jungen weiblichen Mäusen gemessen. Generell wurden im Hippocampus fast keine Zellen dieses Phosphorylierungstyps detektiert (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 0,0 positive Zellen/ 0,1mm²), während der Hypothalamus (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 14,93 positive Zellen/ 0,1mm²) sowie der Nucleus Edinger Westphal (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 19,05 positive Zellen/ 0,1mm²) am stärksten betroffen waren. Pathologisch phosphoryliertes Tau-Protein: In 5 von 14 untersuchten Gebieten konnten bei transgenen weiblichen Mäusen signifikant mehr pathologisch phosphoryliertes Tau-Protein als bei ihrer gleichaltrigen männlichen Vergleichsgruppe gemessen werden. In 7 Gebieten hatten alte weibliche Mäuse signifikant mehr pathologisch phosphoryliertes Tau-Protein als ihre jüngere Vergleichsgruppe. Auch hier waren im Hippocampus fast keine Zellen welche diesen Phosphorylierungsstatus aufwiesen (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 0,0 positive Zellen/ 0,1mm²), während im Hypothalamus (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 11,2 positive Zellen/ 0,1mm²) und im Nucleus Edinger-Westphal (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 18,57 positive Zellen/ 0,1mm²) eine sehr starke Expression stattfand. Tau-Protein-Aggregate: Bei der Bestimmung der Tau-Protein-Aggregate hatten transgene Mäuse im Durchschnitt 13,2 ng/ml, Wildtyp Mäuse 2,4 ng/ml und Knockout Mäuse 0 ng/ml. Es konnte ein signifikanter Unterschied zwischen allen 3 Mausgruppen gemessen werden. Innerhalb der transgenen Mausgruppen hatten weibliche Mäuse signifikant mehr Tau-Protein-Aggregate (26,9 ng/ml) als ihre gleichaltrige männliche Vergleichsgruppe (1,7 ng/ml) (p<0,05). Tau-Protein modifizierende Enzyme und Proteine: Für keines der untersuchten Proteine bzw. Enzyme ließ sich eine Ko-Lokalisation mit pathologisch phosphoryliertem Tau-Protein nachweisen. Für Gigaxonin konnte jedoch im Westernblot ein signifikant höherer Wert bei transgenen Mäusen im Gegensatz zu Tau-Protein-Knockout-Mäusen gemessen werden. Mithilfe dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ältere Mäuse des P301L-Mausmodells mehr phosphoryliertes und aggregiertes Tau-Protein exprimieren als junge Mäuse. Es wurde ebenso belegt, dass auch bei diesem P301L-Mausmodell weibliche Mäuse stärker betroffen sind als männliche Mäuse. In dieser Arbeit konnten eine Vielzahl von neuroanatomischen Gebieten mit signifikanten pathologischen Tau-Protein Phosphorylierungen und Aggregationen identifiziert werden, welche nun in weiterführenden Studien genauer untersucht werden können.  :1 Einleitung 1 1.1 Tau-Protein 1 1.1.1 Aufbau 1 1.1.2 Funktion 3 1.1.3 Tau-Protein modifizierende Enzyme und Proteine 4 1.1.4 Tauopathien 6 1.2 Frontotemporale Demenz 9 1.2.1 Epidemiologie, Symptome, Diagnostik und Therapie 9 1.2.2 Frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus assoziiert mit Chromosom 17 11 1.2.3 P301L-Mutation 11 1.3 Untersuchte neuroanatomische Gebiete 12 2 Aufgabenstellung 15 3 Materialien und Methoden 16 3.1 P301L-Mausmodell 17 3.2 Immunhistochemie 18 3.2.1 Gewebefixierung 20 3.2.2 Mikrotomschnitte 20 3.2.3 Avidin-Biotin-Komplexmethode 20 3.2.4 Auswertung am AxioScan.Z1 23 3.3 Westernblot 24 3.3.1 Gewebepräparation 26 3.3.2 Gelelektrophorese 26 3.3.3 Proteintransfer 27 3.3.4 Proteindetektion 27 3.3.5 Bestimmung der Proteingesamtmenge 29 3.3.6 Auswertung 29 3.4 ELISA 30 3.4.1 Gewebepräparation 30 3.4.2 ELISA 30 3.4.3 Auswertung 33 3.5 Statistische Methoden 33 4 Ergebnisse 34 4.1 Immunhistochemie 34 4.1.1 Tau-Protein 34 IV 4.1.2 Tau-Protein modifizierende Enzyme und Proteine 43 4.2 Westernblot 44 4.2.1 Tau-Protein 44 4.2.2 Gigaxonin 45 4.3 ELISA 46 4.3.1 Gesamttau-Protein 47 4.3.2 Aggregiertes Tau-Protein 47 5 Diskussion 50 5.1 Diskussion der Methoden 50 5.1.1 Diskussion des P301L-Mausmodells 50 5.1.2 Diskussion der Immunhistochemie 51 5.1.3 Diskussion des Westernblots 52 5.1.4 Diskussion des ELISAs 53 5.2 Diskussion der Tau-Protein-Expression 54 5.2.1 Diskussion der Tau-Protein-Antikörper 54 5.2.2 Regionale und Altersabhängige Expression des Tau-Proteins 56 5.2.3 Geschlechtsabhängige Expression des Tau-Proteins 59 5.3 Diskussion der Tau-Protein modifizierenden Enzyme und Proteine 61 5.3.1 Aggrecan 61 5.3.2 ARK5 62 5.3.3 Gigaxonin 63 5.4 Limitationen und Ausblick 63 6 Zusammenfassung 65 7 Literaturverzeichnis 69 8 Anlagen 78 8.1 Auswertung der Immunhistochemie 78 8.2 Auswertung der Westernblots 88 8.2.1 Tau-Protein Westernblots 88 8.2.2 Gigaxonin-Westernblot 91 8.3 Auswertung der ELISAs 92 8.3.1 Gesamttau-Protein 92 8.3.2 Tau-Protein-Aggregate 93 9 Selbstständigkeitserklärung 96 10 Danksagung 97

We present a 56-year-old patient suffering from frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17). The history included a three-generation pedigree and the patient was found to be a mutation carrier. The diagnosis was hindered by late appearance of the hypokinetic movement disorder. For clinicians, it is important to consider rare neurodegenerative disease variants in early-onset familial dementia syndromes with behavioral, cognitive, and motor symptoms

Orbitofrontal metabolic impairment is characteristic of the frontal variant of frontotemporal dementia (fv-FTD), as are early changes in emotional and social conduct. Two main types of behavioral disturbances have been distinguished in fv-FTD patients: apathetic and disinhibited manifestations. In this study, we searched for relationships between brain metabolism and presence of apathetic or disinhibited behavior. Metabolic activity and behavioral data were collected in 41 fv-FTD patients from European PET centers. A conjunction analysis of the PET data showed an expected impairment of metabolic activity in the anterior cingulate, ventromedial and orbital prefrontal cortex, the dorsolateral prefrontal cortex and the left anterior insula in fv-FTD subjects compared to matched controls. A correlation was observed between disinhibition scores on the Neuropsychiatric Inventory scale and a cluster of voxels located in the posterior orbitofrontal cortex (6, 28, –24). Comparison of brain activity between apathetic and nonapathetic fv-FTD patients from two centers also revealed a specific involvement of the posterior orbitofrontal cortex in apathetic subjects (4, 22, –22). The results confirm that the main cerebral metabolic impairment in fv-FTD patients affects areas specializing in emotional evaluation and demonstrate that decreased orbitofrontal activity is related to both disinhibited and apathetic syndromes in fv-FTD. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Orbitofrontal metabolic impairment is characteristic of the frontal variant of frontotemporal dementia (fv-FTD), as are early changes in emotional and social conduct. Two main types of behavioral disturbances have been distinguished in fv-FTD patients: apathetic and disinhibited manifestations. In this study, we searched for relationships between brain metabolism and presence of apathetic or disinhibited behavior. Metabolic activity and behavioral data were collected in 41 fv-FTD patients from European PET centers. A conjunction analysis of the PET data showed an expected impairment of metabolic activity in the anterior cingulate, ventromedial and orbital prefrontal cortex, the dorsolateral prefrontal cortex and the left anterior insula in fv-FTD subjects compared to matched controls. A correlation was observed between disinhibition scores on the Neuropsychiatric Inventory scale and a cluster of voxels located in the posterior orbitofrontal cortex (6, 28, –24). Comparison of brain activity between apathetic and nonapathetic fv-FTD patients from two centers also revealed a specific involvement of the posterior orbitofrontal cortex in apathetic subjects (4, 22, –22). The results confirm that the main cerebral metabolic impairment in fv-FTD patients affects areas specializing in emotional evaluation and demonstrate that decreased orbitofrontal activity is related to both disinhibited and apathetic syndromes in fv-FTD. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Die Liquordiagnostik im Rahmen von Demenzerkrankungen ist trotz neuer diagnostischer Möglichkeiten im Bereich der PET(Positronen-Emissions-Tomographie)-Bildgebung weiterhin von hoher klinischer Relevanz. Insbesondere für die Alzheimer-Erkrankung existieren validierte Biomarker, die die Diagnose untermauern und bei der diagnostischen Abgrenzung anderer Demenzätiologien hilfreich sein können.Während unauffällige Liquorbefunde mit negativen Demenz- und Destruktionsmarkern die überwiegende Mehrzahl neurodegenerativer Demenzursachen mit hoher diagnostischer Sicherheit ausschließen, stellen in der klinischen Praxis vor allem überlappende Biomarkerprofile bei primär neurodegenerativen Demenzursachen ein substanzielles Problem bei der Befundinterpretation dar. Deshalb bedarf die Liquorbefundinterpretation stets einer kontextualisierten Betrachtung unter Würdigung der klinischen Symptomatik und Verlaufscharakteristika des entsprechenden demenziellen Syndroms. Außerdem stellen auchMischbefunde eine häufige diagnostische Herausforderung dar, ür deren Interpretation es profunder Kenntnisse im Bereich von Präanalytik, möglicher Liquorbefundkonstellationen und natürlich der verschiedenen in Betracht kommenden Demenzätiologien bedarf. Auch Liquorbiomarker für Synukleinopathien, Tauopathien sowie TDP43(Transactive response DNA binding protein 43 kDa)-Proteinopathien sind Gegenstand aktueller Untersuchungen, wenngleich diese noch nicht den Weg in die klinische Routinediagnostik gefunden haben.

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