Made available in DSpace on 2016-08-29T15:35:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_6839_Deborah Araujo dos Santos.pdf: 4163979 bytes, checksum: 0617c463dfaf8e4aa093f0b0ccd941c1 (MD5) Previous issue date: 2013-08-30 / O presente estudo tem como objetivo avaliar o uso do pentacloreto de nióbio (NbCl5) como catalisador em reações de Diels-Alder entre o anel furano e alguns dienófilos reativos. Alguns parâmetros como, temperatura, tempo reacional e proporção de catalisador foram variados a fim de se encontrar as melhores condições reacionais para cada par dieno/dienófilo. Os compostos de nióbio apresentam acidez de Lewis comprovada por vários estudos. Em especial, o NbCl5 demonstrou boa atividade como catalisador em diversas reações orgânicas. Desde a sua descoberta em 1928, a cicloadição [4+2], ou reação de Diels-Alder é amplamente estudada e utilizada na construção de anéis de seis membros. O notável interesse nessas reações se dá devido à possibilidade de se obter moléculas com elevada complexidade estrutural em apenas uma etapa reacional. A reação de Diels-Alder empregando o anel furano como dieno fornece o 7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno, um intermediário na síntese de diversos produtos naturais como derivados do ácido chiquímico, terpenos, prostaglandinas, entre outros. Um problema associado a essas reações é a baixa reatividade do furano como dieno, com isso diversos estudos vem propondo o uso de catalisadores ácidos de Lewis e pressões elevadas com o intuito de melhorar os rendimentos reacionais e a seletividade. Nas reações em que o furano foi o dieno e o acrilato de metila o dienófilo, rendimentos maiores que os descrito na literatura foram obtidos especialmente a baixas temperaturas; o NbCl5 não foi ativo em nenhuma das condições reacionais testadas com o maleato de dimetila; nas reações em que a acrilonitrila participou como dienófilo os rendimentos foram baixos e observou-se a formação de subprodutos, possivelmente resultado de polimerização; as reações com a 2-cloro-crilonitrila também apresentaram rendimentos baixos, mas com inversão da seletividade em relação ao observado para os outros adutos; e com base em um estudo teórico reportado na literatura, realizou-se uma tentativa de efetuar uma hetero Diels-Alder com o acetaldeído como heterodienófilo, entretanto há evidências da formação do produto de substituição no anel. Quando o 2-metil-furano foi o dieno as reações apresentaram subprodutos, não havendo formação do cicloaduto.

The thesis titled “Stereoselective synthesis of bio-active styryllactones” comprises an introduction about styryllactones and three sections delineating the results and discussion about the synthesis of styryllactones and experimental section. Trees of the genus Goniothalamus of the plant family Annonaceae in South East Asia has been known for a long time for their proven use in folk medicine. The research group of McLaughlin isolated and characterized a series of styryllactones, possessing significant to marginal cytotoxic activity against human tumor cell lines. The structures and relative configurations of these compounds were determined either by X-ray crystallography or by extensive NMR spectral analysis. Classification of these styryllactones is based on the structural characteristics of the six different skeletons as shown in Figure 1. It was proposed by Shing et al. that the bio-synthesis of styryllactones 1-7 occur via the shikimic acid pathway. This proceeds through the formation of cinnamic acid from phenylalanine, followed by the incorporation of two acetate–malonate units activated as co-enzyme A, generating the styryl-pyrone, goniothalamin 9 a key styryllactone, which on further hydroxylation/oxidation leads to the formation of other styryllactones Section 1: Stereoselective synthesis of styryllactones containing furanofurone, pyrano-pyrone and styryl-pyrone structural units. In this section of the thesis, stereoselective total synthesis of furano-furone, pyrano-pyrone and styryl-pyrone type styryllactones (+)-7-epi-goniofufurone 1, (+)-goniofufurone 2, (+)goniopypyrone 3, (+)-goniotriol 4, (+)-9-deoxygoniopypyrone 5 and (+)-goniodiol 6 is discussed. It is anticipated that the masked tetrol 13, comprising an alkene tether and four contiguous hydroxy groups installed with definite configuration would serve as the intermediate for the synthesis of styryllactones 1-6. It is relied on exploiting the hydroxy directed lactonization via the oxidation of alkene in 13, and subsequent elaboration to styryllactones 1-6. Bis-dimethylamide 10, derived from D-(−)-tartaric acid was identified as the suitable precursor for the synthesis of 13. Synthesis of masked tetrol 13 is accomplished from 10 involving a combination of selective Grignard additions and a stereoselective reduction (Scheme 2). Section 2: Stereoselective synthesis of styryllactones containing tetrahydrofuran and furano-pyrone structural units This section deals with stereoselective synthesis of natural antitumor tetrahydrofuran containing natural product (+)-goniothalesdiol 8. Key features of the synthesis include a FeCl3 mediated formation of THF 15 with very high selectivity (Scheme 3). THF 15 is further elaborated into the furano-pyrone type styryllactones (+)-altholactone 7 and (−)-etharvensin 16 in good yields (Scheme 3). Section 3: Stereoselective total synthesis of (+)-cardiobutanolide Recently, a new styryllactone cardiobutanolide 20 was isolated from the stem bark of Goniothalamus cardiopetalus, together with four known styryllactones by Hisham et al. Stereoselective total synthesis of this natural product from D-(−)-tartaric acid is described in this section. Key features of the synthesis include the elaboration of the γ-hydroxy butyramide 17 obtained from the bis-dimethylamide 10, involving a combination of the addition of 1,3-dithian-2-yllithium and stereoselective reduction (Scheme 4). (For structural formula pl see the pdf file)

O objetivo deste trabalho foi iniciar o estudo de uma nova metodologia sintética para a obtenção do sistema 11-oxabiciclo[6.2.1]undecano, o esqueleto estrutural básico de uma classe de produtos naturais conhecidos como furanoeliangolidos. A abordagem sintética proposta envolveria a formação de um composto bicíclico através da reação de Diels-Alder com derivados de furano, seguida pela formação de um hexanel e, finalmente, ruptura de uma ligação central para formação do sistema macrocíclico. Além disso, a reação de Diels-Alder entre derivados de furano e acetileno dará origem a compostos que apresentam como esqueleto estrutural o sistema 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano, que podem ser utilizados como material de partida para a síntese de diversos produtos naturais. Iniciamos este estudo com a reação de Diels-Alder entre o 3,4-dimetoxi-2-metil furano e o bromopropiolato de metila, onde foi obtido o produto 85, que após algumas modificações deu origem ao composto 92. Entretanto, após inúmeras tentativas não conseguimos transformar o composto 92 no triciclo desejado. Para evitar essas transformações que se mostraram problemáticas, resolvemos estudar a reação de Diels-Alder entre derivados de furano e benzoquinonas 2,5-dissubstituídas, que dará origem aos adutos devidamente funcionalizados para serem transformados no derivado do sistema 11-oxabiciclo [6.2.1]undecano. No entanto, após o estudo dessas reações de cicloadição, observamos que elas têm o equilíbrio fortemente deslocado no sentido dos materiais de partida. Por esse motivo, a continuidade desta metodologia sintética mostrou ser inviável. Iniciamos então, um estudo da reação de Diels-Alder entre os diverso derivados de furanos e acetilenos. Após o estudo dessas reações de Diels-Alder foi possível verificar que a maioria dos adutos derivados dos furanos é instável no meio reacional. Os melhores resultados obtidos nessas reações de Diels-Alder foram usando o acetilenodicarboxilato de dimetila como dienófilo. Os adutos obtidos são intermediários importantes e bem funcionalizados, que podem ser utilizados na continuidade do estudo de desenvolvimento de nova metodologia sintética para a obtenção do sistema 11-oxabiciclo[6.2.1]undecano / The aim of this work was to start the study of a new methodology to synthesize the 11-oxabicycle[6.2.1]undecane system, the main carbon skeleton of the furanoheliangolides. The proposed synthetic approach involves the preparation of a bicyclic compound through a Diels-Alder reaction with furan derivatives, followed by formation of a six membered ring and, finally, cleavage of the central bond to obtain of the macrocyclic system. The Diels-Alder reaction between furan and acetylene derivatives gives a compound with the 7-oxabicyclico[2.2.1]heptane system, that is a potential starting material for the synthesis of several natural products. We started this study with the Diels-Alder reaction between the 3,4-dimethoxy-2-methylfuran and methyl bromopropiolate, and obtained the product 85 that after some modifications furnished the compound 92. However, after various attempts we were unable to convert the compound 92 into the desired tricycle. We have then decided to study the Diels-Alder reaction between furan and 2,5-disubstituted benzoquinone derivatives, that could furnish the adducts properly functionalized to be transformed in the 11-oxabicyclico[6.2.1]undecane system. However, we observed that the equilibrium is strongly shifted towards the starting materials in these cycloaddition reactions. This methodology has thus showed to be impracticable. As a third alternative, we affected the study the Diels-Alder reaction between the furans derivatives and the acetylenes. The adducts obtained present 7-oxabicyclico[2.2.1]heptane system that could be used to synthesizes of structural skeleton of furanoheliangolide.

Submitted by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-12-22T18:04:04Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação - Josélia Cavalcante.pdf: 2066179 bytes, checksum: aa97fce25428f2255e1903f2a469b456 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-12-22T18:04:23Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação - Josélia Cavalcante.pdf: 2066179 bytes, checksum: aa97fce25428f2255e1903f2a469b456 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-22T18:04:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação - Josélia Cavalcante.pdf: 2066179 bytes, checksum: aa97fce25428f2255e1903f2a469b456 (MD5) Previous issue date: 2016-05-09 / FAPEAM - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas / Cancer is a disease characterized by the uncontrolled growth and spread of abnormal cells. Among the main neoplasms, melanoma is the leading disease related to the skin by having high aggressiveness and resistance to conventional chemotherapy in advanced stages of the disease, accounting for 80% of deaths from skin cancer. In search of new therapeutic alternatives, has investigated the use of cell culture models that mimetizem the Tumor Microenvironment in vivo allowing more reliable analysis of in vitro activity of promising drugs for cancer treatment. One of the alternatives is the three-dimensional model of dermal skin structure, also called dermal equivalent. The 1 h-ciclopenta [b] nafto [2.3-d] furan-5.10 (3aH, 10bH)-Dione (IVS320), a furan naphthoquinone synthesized from 2-hydroxy-1.4-naphthoquinone (Lausona), presented excellent results of cytotoxicity against the strains of melanoma justifying the selection of this substance for this research project and the need for the development of other analysis showing their potential. Thus, the present study aimed to standardize the cell culture model in dermal equivalent, as well as assess the anticancer activity of IVS320 in human melanoma line SK-Mel-28. The model of study provided a comparison of the cytotoxic activity is genotoxic activity of Metalloproteinases and of IVS320 in SK-Mel-28 cultivated dermal equivalent culture in monolayer and the ability to inhibit cell migration and cell death mechanism. IVS320 performed for SK-cytotoxic Mel-28 in both cell culture models by the method of the MTT, however its activity was decreased when tested in the dermal equivalent model. CI50 average of IVS320 in SK-Mel-28 grown in monolayer was 0.5 μM in three days of treatment. Assessing the cytotoxicity in dermal equivalent model, introduced IVS320 increase in value from the CI50 concentration and time dependent, 8.05, 5.22 and 2.7 μM in 24, 48 and 72 hours of treatment respectively. The Comet test showed themselves simple tape breaks in three concentrations tested and double tape breaks only in the highest concentration in cells grown in monolayer. In the dermal equivalent model only damage were detected in neutral pH Comet in the two largest concentrations. By zymography assay was possible to assess the activity of Metalloproteinases-2 and-9. The results obtained showed the inhibitory effect of IVS320 enzyme activity in three concentrations tested in both cell culture models in treatment time of 18 hours. Additionally, cell motility test, it was observed that IVS320 also proved effective as the inhibition of this activity in all the three days of treatment (6, 12 and 24 hours) when tested in highest concentration. On differential staining LA/BE, noted an increase in the number of apoptotic cells of concentration dependent manner, however, the number of necrotic cells not varied. The results of this survey provide information about IVS320 and help in studies on alternative means in experimental Pharmacology through use of cell culture models dermal equivalent, and highlights the importance of new experimental models. / Câncer é uma doença caracterizada pelo crescimento descontrolado e disseminação de células anormais. Dentre as principais neoplasias,o melanoma é a principal doença relacionada à pelepor possuir alta agressividadee resistência a quimioterapia convencional em estágios mais avançados da doença, sendo responsável por 80% das mortes por cânceres de pele. Em busca de novas alternativas terapêuticas, tem se investigado a utilização de modelos de cultura celular que mimetizem o microambiente tumoral in vivo possibilitando analisar de forma mais fidedigna in vitro a atividade de drogas promissoras para o tratamento do câncer. Uma das alternativas é o modelo tridimensional de estrutura dérmica da pele, também denominado de equivalente dérmico. A 1H-ciclopenta[b]nafto[2,3-d]furano-5,10(3aH,10bH)-diona (IVS320), uma furano naftoquinona sintetizada a partir de 2-hidroxi-1,4-naftoquinona (Lausona), apresentou excelentes resultados de citotoxicidade frente às linhagens de melanoma justificando a seleção desta substância para este projeto de pesquisa e a necessidade do desenvolvimento de outras análises que comprovem realmente seu potencial. Sendo assim, o presente estudo objetivoupadronizar o modelo de cultura celular em equivalente dérmico, bem como avaliar a atividade anticâncer de IVS320 em linhagem de melanoma humano SK-Mel-28. O modelo de estudo proporcionou a comparação da atividade citotóxica, genotóxica e atividade inibitória de metaloproteinases de IVS320 em SK-Mel-28 cultivada em equivalente dérmico e cultura em monocamada,a capacidade de inibir a migração da célula e mecanismo de morte celular. IVS320 apresentou-se citotóxica para SK-Mel-28 nos dois modelos de cultura celular pelo método do MTT, no entanto sua atividade foi diminuída quando testada no modelo de equivalente dérmico. A média da CI50 de IVS320 em SK-Mel-28 cultivada em monocamada foi 0,5μM nos três tempos de tratamento. Avaliando a citotoxicidade no modelo de equivalente dérmico, IVS320 apresentou aumento no valor da CI50 de forma concentração e tempo dependente, 8,05, 5,22 e 2,7μM em 24, 48 e 72 horas de tratamento respectivamente. No teste do cometa evidenciaram-se quebras de fitas simples nas três concentrações testadas e quebras de fitas duplas somente na maior concentração em células cultivadas em monocamada. Já no modelo de equivalente dérmico foram detectados danos somente no cometa pH neutro nas duas maiores concentrações. Através do ensaio da zimografia foi possível avaliar a atividade de metaloproteinases -2 e -9. Nos resultados obtidos, observou-se o efeito inibitório da atividade enzimáticade IVS320 nas três concentrações testadas nos dois modelos de cultura celular no tempo de tratamento de 18 horas. Adicionalmente, no ensaio de motilidade celular, foi observado que IVS320 também se mostrou eficaz quanto à inibição dessa atividade nos três tempos de tratamento (6, 12 e 24 horas) quando testada na maior concentração (1,0μM). Na coloração diferencial LA/BE, foi observado um aumento no número de células apoptóticas de forma concentração dependente, entretanto, o número de células em necrose não variou. Os resultados desta pesquisa contribuem com informações acerca da IVS320 e auxiliam nos estudos sobre meios alternativos na farmacologia experimental por meio da utilização dos modelos de cultura celular em equivalente dérmico e evidencia a importância de novos modelos experimentais.

O objetivo deste trabalho foi iniciar o estudo de uma nova metodologia sintética para a obtenção do sistema 11-oxabiciclo[6.2.1]undecano, o esqueleto estrutural básico de uma classe de produtos naturais conhecidos como furanoeliangolidos. A abordagem sintética proposta envolveria a formação de um composto bicíclico através da reação de Diels-Alder com derivados de furano, seguida pela formação de um hexanel e, finalmente, ruptura de uma ligação central para formação do sistema macrocíclico. Além disso, a reação de Diels-Alder entre derivados de furano e acetileno dará origem a compostos que apresentam como esqueleto estrutural o sistema 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano, que podem ser utilizados como material de partida para a síntese de diversos produtos naturais. Iniciamos este estudo com a reação de Diels-Alder entre o 3,4-dimetoxi-2-metil furano e o bromopropiolato de metila, onde foi obtido o produto 85, que após algumas modificações deu origem ao composto 92. Entretanto, após inúmeras tentativas não conseguimos transformar o composto 92 no triciclo desejado. Para evitar essas transformações que se mostraram problemáticas, resolvemos estudar a reação de Diels-Alder entre derivados de furano e benzoquinonas 2,5-dissubstituídas, que dará origem aos adutos devidamente funcionalizados para serem transformados no derivado do sistema 11-oxabiciclo [6.2.1]undecano. No entanto, após o estudo dessas reações de cicloadição, observamos que elas têm o equilíbrio fortemente deslocado no sentido dos materiais de partida. Por esse motivo, a continuidade desta metodologia sintética mostrou ser inviável. Iniciamos então, um estudo da reação de Diels-Alder entre os diverso derivados de furanos e acetilenos. Após o estudo dessas reações de Diels-Alder foi possível verificar que a maioria dos adutos derivados dos furanos é instável no meio reacional. Os melhores resultados obtidos nessas reações de Diels-Alder foram usando o acetilenodicarboxilato de dimetila como dienófilo. Os adutos obtidos são intermediários importantes e bem funcionalizados, que podem ser utilizados na continuidade do estudo de desenvolvimento de nova metodologia sintética para a obtenção do sistema 11-oxabiciclo[6.2.1]undecano / The aim of this work was to start the study of a new methodology to synthesize the 11-oxabicycle[6.2.1]undecane system, the main carbon skeleton of the furanoheliangolides. The proposed synthetic approach involves the preparation of a bicyclic compound through a Diels-Alder reaction with furan derivatives, followed by formation of a six membered ring and, finally, cleavage of the central bond to obtain of the macrocyclic system. The Diels-Alder reaction between furan and acetylene derivatives gives a compound with the 7-oxabicyclico[2.2.1]heptane system, that is a potential starting material for the synthesis of several natural products. We started this study with the Diels-Alder reaction between the 3,4-dimethoxy-2-methylfuran and methyl bromopropiolate, and obtained the product 85 that after some modifications furnished the compound 92. However, after various attempts we were unable to convert the compound 92 into the desired tricycle. We have then decided to study the Diels-Alder reaction between furan and 2,5-disubstituted benzoquinone derivatives, that could furnish the adducts properly functionalized to be transformed in the 11-oxabicyclico[6.2.1]undecane system. However, we observed that the equilibrium is strongly shifted towards the starting materials in these cycloaddition reactions. This methodology has thus showed to be impracticable. As a third alternative, we affected the study the Diels-Alder reaction between the furans derivatives and the acetylenes. The adducts obtained present 7-oxabicyclico[2.2.1]heptane system that could be used to synthesizes of structural skeleton of furanoheliangolide.

This work presents the synthesis of three new series of nitrogen-heterocycles containing the substituent trifluoromethyl, exploiting the synthetic versatility and regioselectivity of 4-alkoxy-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-ones and 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluoropent-3-en-2-ones in reactions with compounds containing nucleophilic nitrogen. Two series of 1-(3-alkoxy-5-trifluoromethyl-2,3-dihydrofuran-3-yl)-4,5-alkyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazoles were synthesized by the N-functionalization reaction of pyrazoles with 4-alkoxy-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-ones, by Michael s nucleophilic addition. In the first step, there is a nucleophilic addition of the pyrazol molecule to the beta position of enones (Cβ), followed by an intramolecular cyclization reaction, where the furan ring is formed by replacement of the bromine atom by the carbonyl oxygen of enone, resulting in thirteen novel compounds with yields between 55-86%. The other compounds series, (E)-4-(amino)-1,1,1-trifluoro-5-(5-methyl-3- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pent-3-en-2-ones, was synthesized by N-alkylation reaction, through a bimolecular nucleophilic substitution (SN2) mechanism, with replament of the bromine atom, at five position (Cγ) of 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluoropent-3-en-2-ones, by the nucleophilic nitrogen of the pyrazoline ring. Seven N-alkylated products were obtained, with yields among 65-85%. In addition, the regioselectivity study of N-functionalized pyrazoles reactions is described, including the evaluation of reaction conditions and how substituents present in the pyrazole structure can influence the product formation, because many different steric and electronic factors. The obtained compounds were characterized by nuclear magnetic resonance 1H and 13C, mass spectrometry, elementary analysis and X-ray diffractometry. / A presente dissertação relata a síntese de três séries inéditas de heterociclos nitrogenados trifluormetil substituídos, que exploram a versatilidade sintética e a regiosseletividade das 4-alcóxi-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas e das 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, em reações com nucleófilos nitrogenados. As primeiras duas séries dos compostos 1-(3-alcóxi-5-trifluorometil-2,3-diidrofuran-3-il)-4,5-alquil-3-(trifluorometil)-1H-pirazóis, foram sintetizadas através do processo de N-funcionalização de pirazóis, a partir da reação com as 4-alcóxi-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, cujo o caminho mecanístico se deu através de uma reação de adição nucleofílica de Michael. Inicialmente, ocorre a adição do pirazol nucleofílico na posição beta (Cβ) das enonas bromadas, seguida de uma reação de ciclocondensação intramolecular formando o anel furano, com a substituição átomo de bromo pelo oxigênio enólico, resultando na formação de treze compostos inéditos, com rendimentos entre 55 e 86%. Outra série de compostos (E)-4-(amino)1,1,1-triflúor-5-(5-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazóis-1-il)pent-3-en-2-onas, foi sintetizada através da reação de N-alquilacão, via substituição nucleofílica bimolecular (SN2), onde o átomo de bromo na posição cinco (Cγ), das 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, foi substituído pelo nitrogênio nucleofílico do anel pirazolínico, promovendo a formação de sete produtos N-alquilados, com rendimentos que variam entre 65 e 85%. Além disso, um estudo de regiosseletividade das reações N-funcionalizadas de pirazóis está descrito, onde a avaliação das condições reacionais e também de fatores estéricos e eletrônicos dos substituintes presentes nos substratos, foram determinantes para formação do produto formado. Os produtos obtidos neste trabalho foram caracterizados por ressonância magnética nuclear de 1H e 13C, espectrometria de massas de baixa e alta resolução, análise elementar e difratometria de Raio X.