Orientador: Paulo José Samenho Moran / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-21T16:43:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paula_BrunoRicardoSilvade_M.pdf: 10291593 bytes, checksum: c054e04292035c00a7e70ac53eea2231 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Nesse projeto investigou-se o uso de líquidos iônicos na preparação de compostos carbonílicos a,b-insaturados por meio da condensação de Knoevenagel e na biorredução dos produtos sintetizados. Na primeira etapa do projeto, estudou-se a aplicação de um protocolo desenvolvido pelo grupo de pesquisa para a condensação de Knoevenagel entre b-cetoésteres e aldeídos aromáticos em líquidos iônicos. Utilizaram-se os líquidos iônicos [bmim(PF6)] e [bmim(NTf2)], e em ambos os casos, obtiveram-se rendimentos de moderado a alto para as condensações envolvendo o acetoacetato de etila e o 4-cloroacetoacetato de etila. Os produtos obtidos, que em todos os casos foram misturas de diastereoisômeros, foram separados e caracterizados individualmente, e a configurações das olefinas (E ou Z) puderam ser determinadas com base na cristalografia de raios-X de dois dos compostos preparados, e posterior comparação dos espectros de RMN de C de todos os compostos sintetizados. O acetoacetato de etila forneceu como isômero majoritário o Z, enquanto o 4-cloroacetoacetato de etila forneceu como isômero majoritário o E. Na segunda etapa do projeto, estudaram-se as biorreduções dos compostos preparados em sistemas bifásicos água/líquido iônico hidrofóbico. Em geral, verificou-se que na biorredução dos derivados do acetoacetato de etila por Saccharomyces cerevisiae, a existência de um sistema bifásico fez com que houvesse a redução da olefina, mantendo a carbonila intacta, enquanto no sistema monofásico (aquoso) houve a redução tanto da olefina quanto da carbonila. O comportamento da reação de biorredução foi bastante sensível a natureza do anel aromático, sendo que em alguns casos os produtos de retro-Knoevenagel foram formados em quantidades significativas. No caso do 2-benzilidenoacetoacetato de etila, pôde-se verificar que um comportamento semelhante foi observado em termos de quimiosseletividade para a redução dos derivados do acetoacetato de etila na presença de uma resina acrílica (Amberlite XAD-7). No caso dos derivados do 4-cloroacetoacetato de etila, as biorreduções por Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boulardii, Candida albicans, Pichia stipitis e Geotrichum candidum forneceram como majoritários os produtos de retro-Knoevenagel. No caso da biorredução por Rhodotorula glutinis, houve apenas um aumento do tempo de reação, com manutenção da redução dos dois grupos funcionais / Abstract: In this project, we studied the use of ionic liquids in the preparation of a,b-unsaturated compounds by the Knoevenagel condensation, and in their bioreductions by yeasts. In the first stage, a methodology developed by our research group for the a-methylenation of carbonyl compounds in ionic liquids was applied to the condensation of b-ketoesters and aromatic aldehydes. In condensations involving ethyl acetoacetate and 4-chloroacetoacetate, moderate to high yields were obtained using [bmim(PF6)] and [bmim(NTf2)]. In all cases, diastereomeric mixtures were obtained, and both isomers were separated and characterized individually. The determination of the olefin configuration was based on X-ray crystallography of two of the synthesized compounds, and further comparison of their C NMR spectra with those of the remaining products. Although the reactions proceeded with only low to moderate diastereoselectivity, it was noteworthy that, whereas ethyl acetoacetate favored the Z isomer as the major reaction product, ethyl 4-chloroacetoacetate favored the E isomer as the major one. In the second stage, the bioreductions of the synthetized compounds in water/[bmim(PF6)] were studied. For the reduction of ethyl 2-benzylideneacetoacetate by Saccharomyces cerevisiae, the use of a water/[bmim(PF6)] system resulted in the maintenance of the C=O bond, with reduction only of the C=C bond. In contrast, in water, both the C=O and C=C bonds are reduced. When other acetoacetate derivatives were employed, it was noted that both reaction rates and the byproducts varied greatly varying the aromatic ring. When the reaction was performed in a aqueous system with the substrate adsorbed in an acrylic resin (Amberlite XAD-7), a similar result in terms of chemoselectivity was observed. When reductions of ethyl 2-benzylidene-4-chloroacetoacetate were carried out with Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boulardii, Candida albicans, Pichia stipitis and Geotrichum candidum, the major observed products were those of a retro-Knoevenagel reaction. Only when Rhodotorula glutinis was employed, the major products were the bioreduction ones. In this case, however, the use of a water/[bmim(PF6)] system only resulted in a decrease of both C=O and C=C reduction rates, but not in a favoring of C=C reduction / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The synthesis of two 1-methyl-3-alkylimidazolium tetrafluoroborate (where alkyl = butyl, octyl; [BMIM]BF4 and [OMIM]BF4) based on room temperature ionic liquids (RTIL) is reported. The usefulness of these ionic liquids in organic synyhesis was evaluated through three reactions such as: (i) preparation of the N,N-dimethylenaminones (RCOCH=CHNMe2, where R = Ph, 4-Me-Ph, 4-F-Ph, 4-Cl-Ph, 4-Br-Ph, 4-O2N-Ph, fur-2-yl, tien-2-yl, pyrrol-2-yl, pyrid-2-yl, CH(OMe)2, octyl) from the condensation reaction of N,Ndimethylformamide dimethyl acetal with methylketones; (ii) preparation of the 6-dimethylamino-1,1,1-trifluoro-4-methoxy-3,5-dien-2-one [CF3COCH=CH(OMe)CH=CHNMe2, from the condensation reaction of N,Ndimethylformamide dimethyl acetal with appropriated 1,1,1-trifluoro-4-methoxy-3-penten-2- one and (iii) N-alkylation reaction of 3,5-dimethyl- and 5-trifluoromethyl-3-methyl-1Hpyrazoles, from the reaction of the N-H pyrazoles with alkyl halides (R1 X, where R1 = Bu, octyl, allyl, benzyl, CH₂CH₂CONEt₂). The reaction time, and the yields were investigated and this method showed advantages over the methods described in the literature. / Neste trabalho é relatado a síntese de dois líquidos iônicos, tetrafluorborato de 1-alquil-3-metil imidazolíneo, com alquil = butil, octil ([BMIM]BF4 and [OMIM]BF4) e sua utilização como meios reacionais. A adequabilidade dos líquidos iônicos foi avaliada em três reações: (i) síntese de N,N-dimetilenaminonas (RCOCH=CHNMe2, com R = Ph, 4-Me-Ph, 4-F-Ph, 4-Cl-Ph, 4-Br-Ph, 4-O2N-Ph, fur-2-il, tien-2-il, pirrol-2-il, pirid-2-il, CH(OMe)2, octil) a partir da reação de condensação N,N-dimetilformamida dimetilacetal com metilcetonas; (ii) síntese de 6-dimetilamino-1,1,1-trifluor-4-metoxi-3,5-dien-2-ona [CF3COCH=CH(OMe)CH=CHNMe2, a partir da reação de condensação de N,Ndimetilformamida dimetilacetal com 1,1,1-trifluor-4-metoxi-3-penten-2-ona e (iii) reação de N-alquilação de 3,5-dimetil- and 5-trifluorometil-3-metil-1H-pirazol, a partir da reação de NH pirazóis com haletos de alquila (R¹ X, com R¹ = Bu, octil, alil, benzil, CH₂CH₂CONEt₂). O tempo reacional e os rendimentos foram avaliados e o método mostrou vantagens em relação aos outros métodos descritos na literatura.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The regiochemistry study of the formation of a series of aryl-, heteraryl- and haloalkyl-substituted isoxazoles from the reaction of β-dimethylaminovinyl ketones and hydroxylamine is reported. The precursors β-imethylaminovinyl ketones were obtained from the condensation reaction of N,N-dimethylformamide dimethyl acetal and the substituted ketones [R-C(O)-CH3, where R = Ph, MeO-4-C6H4, Me-4-C6H4, F-4-C6H4, Cl- 4-C6H4, Br-4-C6H4, O2N-4-C6H4, Fur-2-yl, Tien-2-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrid-2-yl, and CCl3]. The study shown that for R = trichloromethyl substituent was obtained regiospecifically 5-halomethyl-4,5-dihydroisoxazoles. For precursors with R = O2N-4-C6H4, Fur-2-yl were obtained 3-aryl-4,5-dihydroisoxazole, for R = MeO-4-C6H4, F-4-C6H4, Br-4-C6H4, Pyrrol-2-yl were obtained 5-aryl[heteroaryl]isoxazoles, and for remainder substituents (R = Ph, Me-4-C6H4, Cl-4-C6H4, Tien-2-yl, Pyrid-2-yl) were obtained a mixture of the 4,5-dihydroisoxazoles-1,3 and isoxazoles-1,5. The effect of the substituent on the regiochemistry of isoxazoles obtained was discussed with bases on a MO calculations data. / Este trabalho descreve o estudo da regioquímica de formação de uma série de isoxazóis aril-, heteroaril- e haloalquil substituídos, a partir da reação de β- dimetilaminovinil cetonas e hidroxilamina. O precursor β-dimetilaminovinil cetona foi obtido a partir da reação de condensação de N,N-dimetilformamida dimetil acetal e a cetona substituída [R-C(O)-CH3, onde R = Ph, MeO-4-C6H4, Me-4-C6H4, F-4-C6H4, Cl-4-C6H4, Br-4-C6H4, O2N-4-C6H4, Fur-2-il, Tien-2-il, Pirrol-2-il, Pirid-2-il, e CCl3]. O estudo mostrou que para R = triclorometil substituinte foi obtido regioespecificamente 5-halometil-4,5-diidroisoxazóis. Para precursores com R = O2N-4-C6H4, Fur-2-il foram obtidos 3-aril-4,5-diidroisoxazóis, para R = MeO-4-C6H4, F-4-C6H4, Br-4-C6H4, Pirrol-2-il foram obtidos 5-aril[heteroaril]isoxazóis, e para os demais substituintes (R = Ph, MeO-4- C6H4, Cl-4-C6H4, Tien-2-il, Pirid-2-il) foram obtidos uma mistura de 4,5-diidroisoxazóis-1,3 e isoxazóis-1,5. O efeito do substituinte na regioquímica dos isoxazóis obtidos foi discutido com base nos dados de cálculos de orbitais moleculares (AM1).

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-26T03:26:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gomes_JulianaCristina_D.pdf: 10331708 bytes, checksum: ab47fef95625c8a9b0232f0e3db6d428 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) é um método atrativo para a formação de ligação carbono-carbono. Esta transformação tem atraído a atenção devido ao fato dela ser seletiva (quimio-, régio-, diastereo-, e enantio-) e ser também um método com alta economia de átomos, convertendo substratos simples em produtos poli-funcionalizados de grande versatilidade sintética. Entretanto, apesar de suas inúmeras vantagens, essa reação possui vários inconvenientes tais como baixas velocidades, rendimentos moderados, alta concentração de catalisador nucleofílico e o uso de solventes orgânicos, o que dificulta a sua utilização industrial. Dessa maneira, fica claro a necessidade da busca de novos catalisadores e metodologias eficientes, tanto em termos de rendimentos, velocidades reacionais, quanto em termos de versatilidade, para que se possa ser aplicada a uma ampla variedade de substratos. Neste trabalho foi demonstrado o uso de um novo catalisador, um álcool derivado imidazólico bicíclico, para reações de MBH com enonas cíclicas. Esse novo catalisador funcionou eficientemente em um protocolo ecologicamente amigável, no qual as reações de MBH procederam em meio aquoso e com uma quantidade catalítica de dodecil sulfato de sódio (SDS), sem a necessidade de co-solventes orgânicos. Além disso, foi demonstrado que esse álcool imidazólico bicíclico é o único catalisador para reações de MBH aquosas entre isatinas não protegidas e enonas cíclicas, fornecendo núcleos 3-hidroxi-2-oxoindóis substituídos. Esse catalisador também pôde ser resolvido e aplicado na versão assimétrica dessa reação. E outros derivados imidazólicos foram sintetizados e também testados em MBH / Abstract: The Morita-Baylis-Hillman reaction is an attractive method for the construction of carbon_carbon bonds. This transformation has attracted attention due to the fact that it is selective (chemo, regio-, diastereomeric and enantiomeric) and also a method with high atom economy, converting simple substrates in poly-functionalized products of great synthetic versatility. Despite its interesting benefits, the MBH reaction suffers from several drawbacks, such as low reaction rates, moderate yields, high concentration of the nucleophilic catalyst, poor reactivities of ?-substituted activated olefins and of cyclic enones, and use of hazardous organic solvents, that have hampered its industrial utilization. Thus, it is clear the need to search for new catalysts and efficient methodologies, both in terms of yields, reaction speeds, and in terms of versatility, so that it can be applied to a wide variety of substrates. This work demonstrated the use of a new catalyst, an alcohol bicyclic imidazole derivative, for reactions with cyclic enones MBH. Thus, it is clear the necessity of finding new catalysts and efficient methodologies, both in terms of yields, reaction speeds, and in terms of versatility, so that it can be applied to a wide variety of substrates. This work demonstrated the use of a new catalyst, an alcohol bicyclic imidazole derivative, for reactions with cyclic enones MBH. This new catalyst worked effectively in ecofriendly conditions, where the MBH reactions proceeded in an aqueous medium with a catalytic amount of sodium dodecyl sulfate (SDS), without organic co-solvents. Furthermore, it was shown the imidazole bicyclic alcohol is the only catalyst for MBH aqueous reactions between isatins unprotected and cyclic enones, providing cores 3-hydroxy-2-substituted oxoindóis. This catalyst could also be resolved and applied to the asymmetric version of this reaction. And other imidazole derivatives were synthesized and also tested in MBH / Doutorado / Quimica Organica / Doutora em Ciências

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Several methods for the regioselective synthesis of trifluoromethylated heterocycles from 4-alcoxy-1,1,1-trifluoro-3-alken-2-ones and hydrazones are described. In the first part of this work, a series of (E)-2-[N -benzyl(1-phenylethyl)idenehydrazino]-4-trifluoromethyl-pyrimidines were obtained in a convergent manner from the cyclocondensation reaction between Nguanidinobenzylimines and 4-alkoxy-1,1,1-trifluoro-3-alken-2-ones in excellent yields (68-99%). Most reactions were highly diastereoselective and the benzyliminic bound presented preferably the E configuration which was determined by single-crystal X-ray analysis of two diastereoisomeric pure benzylidenepyrimidines derivatives. Afterwards, the synthetic versatility of these pyrimidines was demonstrated through the synthesis of 2-(N -enzylhydrazino)-4-trifluoromethyl-pyrimidines and 3-aryl-7-trifluoromethyl[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidines. The synthesis of benzylhydrazinopyrimidines were achieved from the selective reduction of the benzyliminic moiety of the benzylidenepyrimidines employing NaBH3CN as reduction agent in an acidic media (pH 3-5). Yields were in the 33-74% range. The 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidines were isolated after oxidative heterocyclisation promoted by a copper II catalyst. Those reactions proceeded under mild conditions (DMF, 1.5h, 50-90 °C), were highly chemoselective and yields from 33 and 70%. In the second part of this work, the synthesis of 1-phenyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazoles from 4-alkoxyvinyl trifluoromethyl ketones and phenylhydrazine hydrazones are reported. Those heterocyclisations were highly selective, presented good yields (40-93%) and furnished a series of new enaminones as reaction intermediates. Those reactions that furnished a mixture isomeric pyrazoles, the major isomer was easily isolated through column chromatography. / Esta tese descreve diversas metodologias para a síntese regiosseletiva de heterociclos trifluormetilados a partir de 4-alcóxi-1,1,1-triflúor-3-alquen-2-onas e hidrazonas. Na primeira parte do trabalho, uma série de (E)-2-[N -benzil(1-feniletil) idenohidrazino]-4-trifluormetilpirimidinas inéditas foi obtida de maneira convergente a partir da ciclocondensação entre N-guanidinobenziliminas e 4-alcóxi-1,1,1-triflúor-3-alquen-2-onas em ótimos rendimentos (68-99%). A maior parte das reações foram altamente diastereosseletivas e a configuração E da ligação benzilimínica foi considerada preferencial após análise por difração de raios X dos monocristais de duas benzilidenopirimidinas diastereoisomericamente puras. Posteriormente, a versatilidade sintética desses heterociclos foi demonstrada através da obtenção das 2-(N - benzilhidrazino)-4-trifluormetilpirimidinas e das 3-aril-7- trifluormetil[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidinas. As benzilhidrazinopirimidinas foram obtidas a partir da redução seletiva do grupo benzilimínico das benzilidenopirimidinas empregando NaBH3CN como agente redutor em meio ácido (pH 3-5) com rendimentos que variaram entre 33-74%. As 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidinas, por sua vez, foram sintetizadas a partir do mesmo precursor através de heterociclização oxidativa mediada por cloreto de cobre II. Essas reações empregaram condições reacionais relativamente brandas (DMF, 1,5h, 50-90 °C), foram altamente quimiosseletivas e apresentaram rendimentos entre 33-70%. Na segunda parte deste estudo, a síntese de 1-fenil-3-trifluormetil-1Hpirazóis a partir das 4-alcoxivinil-trifluormetil cetonas e das hidrazonas derivadas da fenilhidrazina foi descrita. Essas heterociclizações foram altamente seletivas, apresentaram bons rendimentos (40-93%) e ainda possibilitaram a obtenção de uma série de enaminonas inéditas como intermediários reacionais. Nas reações em que foram obtidas misturas de pirazóis isoméricos, os isômeros majoritários desejados foram isolados por cromatografia em coluna.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The synthesis of thirteen 3-(R1), 4-(R2) and 5-(R3)-substituted 1-cyanoacetyl-5-hydroxy-4,5-dihydro-1H-pyrazoles from the cyclocondensation reaction of 4-alkoxy-3-alken-2-ones [R3C(O)C(R2)=C(R1)(OR), where R3 = CF3, CCl3, CHCl2, CO2Et; R2 = H, Me; R1 = H, Me, Et, Pr, Pentyl, c-Hexyl, Ph, and R = Me, Et] with cyanoacetohydrazide is reported. This reaction was carried out in different methodologies, firstly using water like solvent and following with ionic liquid ([BMIM]BF4). The results showed that when the ionic liquid was used as reaction media, the reaction time was drastically decreased and the yield was improved. 4,5-Dihydropyrazole (R1 = Me, R2 = H, R3 = CF3) was used as an important building block to the synthesis of cyanoenaminopyrazole from the condensation reaction with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal. Benzilidene cyanoacetohydrazide was also employed to the synthesis of a series of seven 1- benzilidenepyrid-2-ones from the cyclocondensation reaction with 4-alkoxy-1,1,1-trifluoro-3-alken-2-ones [CF3C(O)C(R2)=C(R1)(OR), where R2 = H, Me; R1 = Me, Pr, Butyl, c-Hexyl, Ph, 4-MePh, e R = Me, Et]. The attainment of these compounds was only possible when the reaction was carried out in ionic liquid [BMIM]BF4. / Neste trabalho é descrita a síntese de uma série de treze 1-cianoacetil-5-hidróxi-4,5-diidro-1H-pirazóis 3-(R1), 4-(R2) e 5-(R3) substituídos a partir da reação de ciclocondensação de 4-alcóxi-3-alquen-2-onas [R3C(O)C(R2)=C(R1)(OR), onde R3 = CF3, CCl3, CHCl2, CO2Et; R2 = H, Me; R1 = H, Me, Et, Pr, Pentil, c-Hexil, Ph, e R = Me, Et] com cianoacetoidrazida. Esta reação foi realizada por duas metodologias diferentes, primeiramente utilizando água como solvente e, em um segundo momento, em líquido iônico ([BMIM]BF4). Os resultados obtidos mostraram que o líquido iônico [BMIM]BF4 demonstrou ser um importante meio reacional, proporcionando uma drástica redução no tempo da reação, bem como um aumento nos rendimentos. O 4,5-diidropirazol (R1 = Me, R2 = H, R3 = CF3) foi utilizado como um importante bloco precursor para a síntese do derivado cianoenaminopirazol através da reação de condensação com N,Ndimetilformamida dimetilacetal. A benzilideno-cianoacetoidrazida também foi empregada na síntese de uma série de sete 1-benzilidenopirid-2-onas através de uma reação de ciclocondensação com 4-alcóxi-1,1,1-trifluor-3-alquen-2-onas [CF3C(O)C(R2)=C(R1)(OR), onde R2 = H, Me; R1 = Me, Pr, Butil, c-Hexil, Ph, 4- MePh, e R = Me, Et]. A obtenção destes compostos foi possível apenas quando o líquido iônico [BMIM]BF4 foi utilizado como meio reacional.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The present work describes the synthesis of novel 1-alkyl(aryl)-2-alkoxy-5-trifluoroacetyl-1,2,3,4-tetrahydropyridines, aza-condensed tetrahydropyridines and ethyl-1H-pyrazoles-3(5)-carboxylate from the use of cyclic enones as precursors. The 1-alkyl(aryl)-2-alkoxy-5-trifluoroacetyl-1,2,3,4-tetrahydropyridines were synthesized using stoichiometric amounts of trifluoroacetyl dihydropyranes and different primary amines in 55 96% yield, under basic catalysis, whereas the aza-condensed tetrahydropyridines were synthesized using stoichiometric amounts of trifluoroacetyl dihydropyranes and different diamines, leading to the desired products in 81 96% yield. The acylation of 2,3-dihydrofuran, 3,4-dihydropyran and 2-alkoxy-3,4-dihydro-2H-pyran with ethyloxallyl chloride furnished esterified enones (4-(2-ethyl-oxoacetate)2,3-dihydrofuran, 5-(2-ethyl-oxoacetate)-3,4-dihydro-2H-pyran and 2-methoxy-5-(2-ethyl-oxoacetate)-3,4-dihydro-2H-pyran) in 47 81% yield. Finally, the cyclocondensation reaction between enones (4-(2-ethyl-oxoacetate)-2,3-dihydrofuran-2-oxoacetate, 5-(2-ethyl-oxoacetate)-3,4-dihydro-2H-pyran) with different hydrazines led to the synthesis of 1H-pyrazole-3(5)-carboxylate ethyl ester in 62 96% yield. The N1 H substituted ethyl-1H-pyrazole-3(5)-carboxylate esters were N-alkylated with alkyl , allyl , and benzyl halides leading to the desired N-substituted pyrazoles in 48 96% yield. / Este trabalho apresenta a síntese de três séries de compostos inéditos: 1-alquil(aril)-2-alcóxi-5-trifluoracetil-1,2,3,4-tetraidropiridinas, hexaidroimidazopiridinas e heterociclos análogos aza-condensados e 1H-pirazóis-3(5)-carboxilato de etila a partir da utilização de enonas cíclicas como precursores. As 1-alquil(aril)-2-alcóxi-5-trifluoracetil-1,2,3,4-tetraidropiridinas, foram obtidas com rendimentos entre 55 e 96%, utilizando-se quantidades estequiométricas dos 2-alcóxi-5-trifluoracetil-3,4-diidro-2H-piranos com diferentes aminas primárias, sob catálise básica de piridina, enquanto que, as hexaidroimidazopiridinas e heterociclos aza-condensados foram sintetizados através da reação entre os mesmos precursores, em relação estequiométrica, frente a diaminas conduzindo a formação dos produtos desejados em rendimentos de 81 e 96%. A acilação entre o 2,3-diidrofurano, 3,4-diidropirano e 2-alcóxi-3,4-diidro-2H-pirano com o cloreto de etiloxalila promoveu a obtenção das enonas esterificadas (4-(etil-2-oxoacetato)-2,3-diidrofurano, 5-(etil-2-oxoacetato)-3,4-diidro-2H-pirano e 2-metóxi-5-(etil-2-oxoacetato)-3,4-diidro-2H-pirano) com rendimentos de 47 e 81%. A reação de ciclocondensação entre as enonas (4-(etil-2-oxoacetato)-2,3-diidrofurano, 5-(etil-2-oxoacetato)-3,4-diidro-2H-pirano) com diferentes hidrazinas conduziu à síntese dos 1H-pirazóis-3(5)-carboxilato de etila com rendimentos entre 62 e 96%, sendo que os 1H-pirazóis-3(5)-carboxilato de etila que apresentam hidrogênio como substituinte na posição-1, foram submetidos à posterior reação de N-alquilação conduzindo aos produtos desejados com rendimentos entre 48 e 96%.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / An efficient method to obtain six 4-alkoxy-2-oxo-but-3-enoic acid ethyl esters [EtO2CC(O)C(R2)=C(R1)OR, where R1/R2/R = Me/H/Me (2a), Ph/H/Me (2b), 4-MeC6H4/H/Me (2c), 4-BrC6H4/H/Me (2d), 4-FC6H4/H/Me (2e), H/Me/Et (2f)] from acylation of enol ethers or acetals with ethyl oxalyl chloride is reported. The cyclocondensation reaction of these substrates and their trifluormethylated analogues (5a-f) [CF3C(O)C(R2)=C(OR)R1] with salicylic hydrazide furnished a series of ethyl 5-hydroxy-1-(2-hydroxybenzoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylates (6) and 5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-(2-hydroxybenzoyl)pyrazoles (7), respectively. The structure of the obtained compounds was determined by spectroscopy and confirmed by crystallographic studies. The design of these compounds explore the hypothesis that the hybridization of salicylic acid with an appropriate 4,5-dihydro-1Hpyrazole scaffold can supply novel potent analgesic agents. The oral administration of one compound of each series of pyrazoles (6a, 7a) caused significant analgesia in the writhing test in mice, which was similar to the analgesia caused by aspirin. / Este trabalho descreve um eficiente método para obter seis 4-alcóxi-2-oxo-3-butenoatos de etila [EtO2CC(O)C(R2)=C(R1)OR, onde R1/R2/R = Me/H/Me (2a), Ph/H/Me (2b), 4-MeC6H4/H/Me (2c), 4-BrC6H4/H/Me (2d), 4-FC6H4/H/Me (2e), H/Me/Et (2f)] a partir da acilação de enoléteres e acetais com cloreto de etil oxalila. A reação de ciclocondensação desses substratos e seus análogos trifluormetilados (5a-f) [CF3C(O)C(R2)=C(OR)R1] com salicil hidrazida forneceu respectivamente as séries de 5-etilcarboxilato-5-hidróxi-4,5-diidro-1H-1-(2-hidroxibenzoil)pirazóis (6) e 5-hidróxi-5-trifluormetil-4,5-diidro-1H-1-(2-hidroxibenzoil)pirazóis (7). Adicionalmente aos dados espectroscópicos, a estrutura dos compostos foi confirmada por experimentos de raios-X. O planejamento desses compostos explora a hipótese de que a hibridização molecular do ácido salicílico com um núcleo 4,5-diidro-1H-pirazol pode fornecer novos potentes agentes analgésicos. A administração oral de um exemplo de cada série de pirazóis (6a, 7a) causou um efeito analgésico significante no teste das contorções abdominais em camundongos, o qual foi similar ao efeito analgésico apresentado pela aspirina.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The synthesis of a series of 3-haloacetyl-4-methyl-quinolines from the cyclocondensation reaction of 4-alkoxyvinyl ketones [R1C(O)CH=C(R2)(OCH3), where R1 = CF3, CCl3, CHCl2, CF2Cl, CF2CF3 and R2 = Me, Et, Pr, Bu, i-Bu, i- Pent] with 2-aminoacetophenone is reported. The reaction was performed in the presence of p-toluene sulphonic acid (p-TsOH), ionic liquid ([HMIM][TsO]) and under microwave irradiation. The molar ratio of the reactants 4-alkoxyvinyl ketone and 2-aminoacetophenone was of 1:1, respectively, for the quinoline with R1 = CHCl2, while for the other reactions was necessary a molar ratio of 1.2:1, respectively. The results showed that the combination of ionic liquid and microwave irradiation was effective for this synthesis, since the products were obtained with short rteaction times (10-20 min) and high yields (70-91%). In addition, the advantages of using the microwave irradiation method in comparison to the conventional thermal heating were also demonstrated. / Neste trabalho é descrita a síntese de uma série de 3-haloacetil-4-metilquinolinas a partir da reação de ciclocondensação de 4-alcoxivinil cetonas [R1C(O)CH=C(R2)(OCH3), onde R1 = CF3, CCl3, CHCl2, CF2Cl, CF2CF3 e R2 = Me, Et, Pr, Bu, i-Bu, i-Pent] com 2-aminoacetofenona. As condições reacionais utilizadas para a obtenção dos compostos heterocíclicos foram realizadas na presença d6 ácido p-tolueno sulfônico (ac. p-TsOH) e líquido iônico ([HMIM][TsO]) sob irradiação de micro-ondas. A relação molar empregada da 4-alcoxivinil cetona e da 2-aminoacetofenona foi de 1:1, respectivamente, para a quinolina R1 = CHCl2, enquanto que para as outras reações foi necessário uma relação molar de 1,2:1. Os resultados obtidos demonstraram que a combinação de líquido iônico e irradiação de micro-ondas foram eficazes para essa síntese, já que os produtos foram obtidos em tempo reacionais curtos (10- 20 min) e altos rendimentos (70-91%). Além disso, também foram mostradas as vantagens do método de irradiação de micro-ondas sobre o método convencional de aquecimento.

This work presents the synthesis of three new series of nitrogen-heterocycles containing the substituent trifluoromethyl, exploiting the synthetic versatility and regioselectivity of 4-alkoxy-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-ones and 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluoropent-3-en-2-ones in reactions with compounds containing nucleophilic nitrogen. Two series of 1-(3-alkoxy-5-trifluoromethyl-2,3-dihydrofuran-3-yl)-4,5-alkyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazoles were synthesized by the N-functionalization reaction of pyrazoles with 4-alkoxy-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-ones, by Michael s nucleophilic addition. In the first step, there is a nucleophilic addition of the pyrazol molecule to the beta position of enones (Cβ), followed by an intramolecular cyclization reaction, where the furan ring is formed by replacement of the bromine atom by the carbonyl oxygen of enone, resulting in thirteen novel compounds with yields between 55-86%. The other compounds series, (E)-4-(amino)-1,1,1-trifluoro-5-(5-methyl-3- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pent-3-en-2-ones, was synthesized by N-alkylation reaction, through a bimolecular nucleophilic substitution (SN2) mechanism, with replament of the bromine atom, at five position (Cγ) of 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluoropent-3-en-2-ones, by the nucleophilic nitrogen of the pyrazoline ring. Seven N-alkylated products were obtained, with yields among 65-85%. In addition, the regioselectivity study of N-functionalized pyrazoles reactions is described, including the evaluation of reaction conditions and how substituents present in the pyrazole structure can influence the product formation, because many different steric and electronic factors. The obtained compounds were characterized by nuclear magnetic resonance 1H and 13C, mass spectrometry, elementary analysis and X-ray diffractometry. / A presente dissertação relata a síntese de três séries inéditas de heterociclos nitrogenados trifluormetil substituídos, que exploram a versatilidade sintética e a regiosseletividade das 4-alcóxi-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas e das 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, em reações com nucleófilos nitrogenados. As primeiras duas séries dos compostos 1-(3-alcóxi-5-trifluorometil-2,3-diidrofuran-3-il)-4,5-alquil-3-(trifluorometil)-1H-pirazóis, foram sintetizadas através do processo de N-funcionalização de pirazóis, a partir da reação com as 4-alcóxi-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, cujo o caminho mecanístico se deu através de uma reação de adição nucleofílica de Michael. Inicialmente, ocorre a adição do pirazol nucleofílico na posição beta (Cβ) das enonas bromadas, seguida de uma reação de ciclocondensação intramolecular formando o anel furano, com a substituição átomo de bromo pelo oxigênio enólico, resultando na formação de treze compostos inéditos, com rendimentos entre 55 e 86%. Outra série de compostos (E)-4-(amino)1,1,1-triflúor-5-(5-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazóis-1-il)pent-3-en-2-onas, foi sintetizada através da reação de N-alquilacão, via substituição nucleofílica bimolecular (SN2), onde o átomo de bromo na posição cinco (Cγ), das 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, foi substituído pelo nitrogênio nucleofílico do anel pirazolínico, promovendo a formação de sete produtos N-alquilados, com rendimentos que variam entre 65 e 85%. Além disso, um estudo de regiosseletividade das reações N-funcionalizadas de pirazóis está descrito, onde a avaliação das condições reacionais e também de fatores estéricos e eletrônicos dos substituintes presentes nos substratos, foram determinantes para formação do produto formado. Os produtos obtidos neste trabalho foram caracterizados por ressonância magnética nuclear de 1H e 13C, espectrometria de massas de baixa e alta resolução, análise elementar e difratometria de Raio X.