Contexte théorique. La peur de la récidive du cancer (PRC) est la crainte que le cancer revienne dans le même organe ou dans une autre partie du corps. Elle touche pratiquement tous les patients qui ont été traités pour un cancer, à des degrés divers. Les femmes traitées pour un cancer du sein et qui sont porteuses d'une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 ont un risque élevé d'avoir un nouveau cancer. Aucune étude n'a encore évalué la PRC spécifiquement dans cette population. Objectif. Cette étude, menée chez des femmes traitées pour un cancer du sein et porteuses d'une mutation des gènes BRCA1/2, vise à : (1) évaluer le niveau moyen de PRC et estimer la proportion de patientes présentant un niveau clinique de PRC globalement et dans différents sous-groupes (p. ex., BRCA1 vs BRCA2 ; groupes d'âge) ; (2) examiner la relation entre la PRC et certaines variables psychologiques (p. ex., évitement, intolérance à l'incertitude) et la qualité de vie ; (3) investiguer si le niveau de PRC varie selon le traitement curatif et préventif reçu; et (4) évaluer la relation entre la PRC et la présence de conflits décisionnels ou de regrets face aux différentes options préventives. Méthode. Les participantes ont été recrutées par le biais d'un courriel envoyé à une liste de diffusion d'un réseau en oncogénétique (Réseau ROSE). Elles ont été invitées à remplir en ligne une batterie de questionnaires autorapportés afin d'évaluer leur niveau de PRC et d'autres variables psychologiques et de qualité de vie, notamment en utilisant l'Inventaire de la peur de récidive du cancer. Résultats. Un total de 89 femmes a complété l'étude. La majorité des participantes avaient subi une mastectomie préventive (62,9%) et une salpingo-ovariectomie préventive (75,3%) au moment de l'étude. Le score moyen à la sous-échelle de sévérité de l'Inventaire de la peur de la récidive du cancer (IPRC-S) était de 16,8, ce qui dépasse le seuil clinique de 13, et 70,8% des participantes présentaient un niveau clinique de PRC. Les résultats ont également montré qu'un niveau plus élevé de PRC était significativement associé à des scores plus élevés d'anxiété et de dépression, à des scores supérieurs à l'échelle Impact de l'événement puis à de l'évitement et une intolérance à l'incertitude plus élevés, mais pas à la qualité de vie. Aucune différence significative n'a été observée au score global de PRC entre les femmes ayant subi une chirurgie préventive (mastectomie et/ou salpingo-ovariectomie) et celles qui l'envisageaient mais ne l'avaient pas reçue et celles qui ne l'envisageaient pas. Un score de PRC plus élevé était également significativement associé à des niveaux de conflits décisionnels et des regrets plus importants face au choix de recevoir ou non une chirurgie préventive. Conclusion. Ces données suggèrent que la PRC est un problème important pour les femmes traitées pour un cancer du sein et porteuses d'une mutation des gènes BRCA1/2, même après avoir subi une chirurgie prophylactique, une procédure efficace pour réduire le risque de récidive. Cela souligne l'importance de fournir à ces femmes une intervention psychologique qui cible spécifiquement la PRC.

Contexte théorique. La peur de la récidive du cancer (PRC) est la crainte que le cancer revienne dans le même organe ou dans une autre partie du corps. Elle touche pratiquement tous les patients qui ont été traités pour un cancer, à des degrés divers. Les femmes traitées pour un cancer du sein et qui sont porteuses d'une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 ont un risque élevé d'avoir un nouveau cancer. Aucune étude n'a encore évalué la PRC spécifiquement dans cette population. Objectif. Cette étude, menée chez des femmes traitées pour un cancer du sein et porteuses d'une mutation des gènes BRCA1/2, vise à : (1) évaluer le niveau moyen de PRC et estimer la proportion de patientes présentant un niveau clinique de PRC globalement et dans différents sous-groupes (p. ex., BRCA1 vs BRCA2 ; groupes d'âge) ; (2) examiner la relation entre la PRC et certaines variables psychologiques (p. ex., évitement, intolérance à l'incertitude) et la qualité de vie ; (3) investiguer si le niveau de PRC varie selon le traitement curatif et préventif reçu; et (4) évaluer la relation entre la PRC et la présence de conflits décisionnels ou de regrets face aux différentes options préventives. Méthode. Les participantes ont été recrutées par le biais d'un courriel envoyé à une liste de diffusion d'un réseau en oncogénétique (Réseau ROSE). Elles ont été invitées à remplir en ligne une batterie de questionnaires autorapportés afin d'évaluer leur niveau de PRC et d'autres variables psychologiques et de qualité de vie, notamment en utilisant l'Inventaire de la peur de récidive du cancer. Résultats. Un total de 89 femmes a complété l'étude. La majorité des participantes avaient subi une mastectomie préventive (62,9%) et une salpingo-ovariectomie préventive (75,3%) au moment de l'étude. Le score moyen à la sous-échelle de sévérité de l'Inventaire de la peur de la récidive du cancer (IPRC-S) était de 16,8, ce qui dépasse le seuil clinique de 13, et 70,8% des participantes présentaient un niveau clinique de PRC. Les résultats ont également montré qu'un niveau plus élevé de PRC était significativement associé à des scores plus élevés d'anxiété et de dépression, à des scores supérieurs à l'échelle Impact de l'événement puis à de l'évitement et une intolérance à l'incertitude plus élevés, mais pas à la qualité de vie. Aucune différence significative n'a été observée au score global de PRC entre les femmes ayant subi une chirurgie préventive (mastectomie et/ou salpingo-ovariectomie) et celles qui l'envisageaient mais ne l'avaient pas reçue et celles qui ne l'envisageaient pas. Un score de PRC plus élevé était également significativement associé à des niveaux de conflits décisionnels et des regrets plus importants face au choix de recevoir ou non une chirurgie préventive. Conclusion. Ces données suggèrent que la PRC est un problème important pour les femmes traitées pour un cancer du sein et porteuses d'une mutation des gènes BRCA1/2, même après avoir subi une chirurgie prophylactique, une procédure efficace pour réduire le risque de récidive. Cela souligne l'importance de fournir à ces femmes une intervention psychologique qui cible spécifiquement la PRC.

BRCA1 et BRCA2 sont deux gènes majeurs impliqués dans la susceptibilité génétique aux cancers du sein et/ou de l’ovaire. D’une part, nos investigations concernant la caractérisation de la mutation fondatrice R1443X du gène BRCA1, détectée dans une cohorte de Canadiennes françaises à risque élevé pour ces cancers, nous ont permis d’identifier un nouveau transcrit. Celui-ci est généré par un épissage alternatif créant un nouvel exon, appelé exon 13A, constitué d’un segment de 66 nucléotides (IVS13-2786_-2720) inséré entre l’exon 13 et 14 tout en conservant le cadre de lecture. D’autre part, en s’appuyant sur nos analyses exhaustives, de type Southern et MPLA, non biaisées par les approches de type PCR , il ne semble pas y avoir dans cette même population Canadienne française de réarrangements chromosomiques récurrents impliquant les gènes BRCA1 et BRCA2. / The discovery of two genes, BRCA1 and BRCA2, which, when altered, confer markedly increased susceptibility to breast and ovarian cancer, has facilitated the identification of individuals at particularly high-risk of these diseases. First, extensive screening for germline mutations in the French-Canadian high risk breast/ovarian cancer families led to the detection of the first BRCA1 splice variant caused by an in-frame insertion. This transcript, designated exon 13A, is generated by an insertion of 66 nucleotides between exon 13 and 14, due to an alternative splicing of parts of intron 13 (IVS13-2786_-2720). Second, based on our current extensive analysis, without using PCR-based methods, there is no evidence supporting the existence of any deleterious BRCA1/2 recurrent genomic rearrangement in these same French-Canadian breast/ovarian cancer families.

Cette thèse vise globalement à évaluer l’effet du test BRCA1/2 sur les pratiques de dépistage du cancer du sein en fonction du résultat de ce test génétique. Trois études ont été réalisées afin d’atteindre cet objectif. Les femmes incluses dans ces études ont été testées pour une susceptibilité génétique aux cancers du sein et de l'ovaire dans le cadre du programme de recherche INHERIT BRCAs (INterdisciplinary HEalth Research Team on BReast CAncer susceptibility), mené entre 1998 et 2004. Des données auto-rapportées et des données administratives de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) concernant ces participantes ont été utilisées. Les résultats obtenus au cours des deux premières études ont influencé la poursuite du projet de recherche. Puisque les femmes ayant été testées pour BRCA1/2 tendent à surestimer leur recours à la mammographie, il s’avère préférable d’utiliser des données administratives afin d’évaluer leur recours aux méthodes de dépistage du cancer du sein plutôt que des données auto-rapportées. Au Québec, les données de la RAMQ sont ainsi à privilégier pour évaluer l’adhésion au dépistage par mammographie suivant le test génétique BRCA1/2, d’autant plus qu’elles comportent des codes d’actes spécifiques pour cet examen, qu’il ait été réalisé en milieu hospitalier ou en clinique privée. L’analyse des données de la RAMQ, dans le cadre de l’étude principale de cette thèse, suggère que les femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 et celles ayant reçu un résultat non concluant ont passé davantage de mammographies après leur test génétique qu’avant ce test, mais non les femmes non porteuses. En conclusion, cette thèse a permis de mieux comprendre l’utilisation à long terme de la mammographie à la suite du test génétique BRCA1/2 et a notamment montré que les jeunes femmes non porteuses, contrairement à ce qui aurait été attendu, n’ont pas modifié leur utilisation de la mammographie après leur test génétique. Ces femmes pourraient donc bénéficier d’interventions visant à leur assurer un suivi plus adapté à leur niveau de risque de cancer du sein ou de l’ovaire. Dans un contexte où les ressources en santé sont limitées, il est primordial qu’elles soient utilisées de façon optimale, et un dépistage plus adapté au niveau de risque de cancer est une façon de tendre vers cet objectif. Toutefois, la mise en place éventuelle d’une approche de stratification du risque de cancer du sein et de mesures de dépistage personnalisé devrait entraîner une modification des recommandations actuelles de dépistage du cancer du sein. Il sera donc nécessaire d’évaluer l’adhésion des femmes et des médecins envers ces nouvelles approches. / This thesis aims to assess the effect of BRCA1/2 genetic testing on screening practices according to test results. Three studies were carried out. The participants in these studies were tested for genetic susceptibility to breast and ovarian cancer in the INHERIT BRCAs (Interdisciplinary Health Research Team on BReast CAncer susceptibility) research program, conducted between 1998 and 2004. Self-reported and administrative data from the Quebec Health Insurance Board database (“Régie de l'assurance maladie du Québec” (RAMQ)) for these participants were used. The results from the first two studies were used to support methodological choices in the main study. Since women who were tested for BRCA1/2 tend to overestimate their use of mammography, administrative data are preferable than self-reported information to assess their use of breast cancer screening. RAMQ data are thus considered as a better means of assessing mammography screening following genetic testing BRCA1/2, since specific procedure codes covering all mammography exams, whether done in a private clinic or hospital, can be tracked. Analyses of RAMQ data carried out in the main study suggest that BRCA1/2 mutation carriers and women with an inconclusive test result had more screening mammography after, than prior to, genetic testing. Conversely, non-carriers did not have more breast screening exams. In conclusion, this thesis has allowed a better understanding of the long-term use of mammography after BRCA1/2 genetic testing. It specifically showed that young female non-carriers, contrary to what was expected, do not change their use of mammography after genetic testing. These women could therefore benefit from interventions to improve their cancer screening to their specific level of risk for breast and ovarian cancer. Cancer screening methods that are better adapted to cancer risk would contribute to optimizing utilisation of health resources. Indeed, a stratification risk approach to breast cancer and personalized screening measures should lead to changes in the current recommendations for breast cancer screening. The adherence of women and physicians to these new approaches will then need to be further evaluated.

Cette étude décrit les perceptions des bénéfices, des risques et des limites des tests BRCA1/2 de 650 femmes participant à un programme de recherche clinique intégré incluant des tests de prédisposition génétique au cancer du sein. Ces perceptions sont décrites en fonction de l'âge, du statut marital, du statut parental et des antécédents personnels de cancer des participantes. En général, les femmes testées perçoivent que les bénéfices du test sont plus importants que les risques et les limites. Les résultats indiquent que la principale motivation des femmes testées est le désir de faire progresser la science et le principal risque perçu est la peur que le résultat du test perturbe la famille. Les implications du résultat du test pour la surveillance et la prévention du cancer sont particulièrement importantes pour les femmes plus jeunes et celles n'ayant jamais fait de cancer.

La susceptibilité d'un individu à développer un cancer du sein est le résultat d'une interaction complexe de facteurs reliés au style de vie, à l'histoire reproductive et aux déterminants génétiques propres à chaque individu. Jusqu'à présent, un nombre limité de gènes ont été impliqués dans une telle susceptibilité. Il est présentement estimé que des mutations et variations de l'ensemble des gènes de susceptibilité connus (par exemple BRCA1, BRCA2, TP53, STK11, PTEN, ATM, PALB2, CHEK2, BR1P1 et les alleles de faible penetrance identifiés récemment) ne seraient responsables que d'un maximum de 30% des cas de cancers clairement familiaux. Dans cette thèse, la contribution de certains gènes a été investiguée dans une cohorte de femmes provenant de la population canadienne française et présentant des évidences claires de l'implication forte de facteurs génétiques de susceptibilité non reliés à BRCA1 ou BRCA2. Notre étude concerne les gènes candidats ZBRK1 (Zinc finger and BRCA1-interacting protein with KRAB domain 1), GADD45A (Growth arrest and DNA-damage-inducible alpha) et NBS1 (Nijmegen breakage syndrome 1). Notre analyse de ZNF350/ZBRK1 a permis de mettre en évidence trois haplotypes modulant de façon significative le risque de cancer du sein dans notre population. Parmi ceux-ci, deux pourraient être associés à un effet protecteur (p=0.01135 et p=0.00268) alors qu'un autre haplotype est lié à une augmentation du risque (p=0.00143). Dans le cas de GADD45A, nous avons identifié un haplotype commun démontrant une fréquence plus élevée dans le groupe contrôle, bien que cette association soit faible. En ce qui concerne NBN, le variant du promoteur c.-242-l lOdelAGTA est significativement surreprésenté dans notre groupe de femmes atteintes. Des essais de type gène luciférase rapporteur n'ont pas démontré de variation d'expression dans la lignée cellulaire de cancer du sein MCF-7, mais ont indiqué une réduction de l'expression dans les lignées cellulaires HEK293 et LNCaP. Ces résultats indiquent qu'il est possible que des variations de ces gènes, bien que n'étant pas très fréquentes, soient impliquées dans la susceptibilité au cancer du sein dans notre population et des études plus approfondies sur de grandes cohortes seront nécessaires afin de confirmer ou infirmer nos résultats.

À l'heure actuelle, les deux principaux gènes de susceptibilité au cancer du sein et/ou de l'ovaire ont été identifiés, soient les gènes BRCA1 et BRCA2. Ces deux principaux gènes auraient un rôle important à jouer dans le maintien de l'intégrité du génome. Les porteuses d'un gène BRCA1/2 muté auraient un risque d'être atteintes d'un cancer du sein de 45% à 65% avant l'âge de 70 ans, tandis que cette valeur serait de 11% à 39% pour le cancer de l'ovaire, lorsqu'estimé à partir d'individus non-sélectionnées sur la base de l'histoire familiale. Non seulement, il existe à l'heure actuelle une divergence importante quant aux estimations concernant la contribution relative et l'impact des gènes BRCA1 et BRCA2 dans les cas familiaux de cancer du sein, mais les données provenant des autres populations étudiées ne peuvent être extrapolées à la population canadienne-française, puisque nous sommes en présence d'un effet fondateur. Nous avons démontré que la majorité des familles canadienne-française du Québec à risque élevé de développer un cancer du sein et/ou de l'ovaire porteuses d'une mutation délétères de BRCA1 ou BRCA2 pouvaient être expliquées par la présence de 11 mutations délétères récurrentes et c'est la première étude à déterminer la proportion des familles BRCA1, BRCA2 ou BRCAX dans la population canadienne-française à haut risque. Nous avons aussi démontré que l'utilisation du modèle empirique de Manchester est efficace afin de prédire la probabilité qu'une famille soit porteuse d'une mutation dans cette même population. De plus, suite à des analyses de type « Southern blot » et « multiplex ligation-dependent probe amplification » (MLPA), la présence de mutations de type réarrangements chromosomiques semble très rare dans notre population puisque si de telles altérations avaient été présente à une fréquence supérieure à 2.2%, nous aurions eu 95% de chance d'en identifier au moins une dans les 135 familles étudiées par ces deux méthodes. Finalement, nous avons mis en évidence un nouveau transcrit du gène BRCA1. Celui-ci est généré par un épissage alternatif créant un nouvel exon, apelé exon 13A, constitué d'un segment de 66 nucléotides. Les résultats de ces différentes études démontrent l'apport qu'ont les mutations délétères de BRCA1 et BRCA2 chez les canadiennes-françaises. Ces éléments de réponse pourraient avoir un impact majeur sur la santé et sur la prise en charge des femmes ou hommes porteurs de telles mutations.