Métodos computacionais assumiram a partir de 1980, um papel de destaque no planejamento de novos fármacos, oferecendo abordagens racionais para reduzir o grau de incerteza na geração de novos compostos bioativos. Dentre estes métodos, destacam-se aqueles dependentes de campos de força, como o atracamento e a dinâmica molecular. Infelizmente, estes métodos exigem estratégias de parametrização capazes de lidar com a diversidade química associada ao planejamento de fármacos. Os esforços atuais neste sentido são focados em fase gasosa, como no caso do GAFF e MMFF94, Assim, o presente trabalho busca explorar a capacidade de um campo de força baseado em fase condensada, o GROMOS, na reprodução de propriedades fisico-químicas de anéis aromáticos comumente encontrados em fármacos. Assim, parâmetros ligados e de Lennard-Jones do GROMOS53a6 foram utilizados para a construção das topologias destas moléculas orgânicas, enquanto novos parâmetros coulômbicos e torsionais foram gerados. Em seguida, suas propriedades físico-químicas foram simuladas e comparadas aos respectivos valores experimentais, permitindo a determinação da qualidade de cada topologia. Até o momento, 41 moléculas foram parametrizadas com sucesso, levando a erros absolutos abaixo de 15% para densidade, entalpia de vaporização e capacidade térmica isobárica. A partir desta etapa de validação, os parâmetros obtidos foram aplicados no estudo de hexafirinas sintéticas em diferentes solventes e íons, acessando com sucesso a conformação e coordenação das moléculas envolvidas. Desta forma, os dados obtidos constituem-se em um benchmark para futuros estudos baseados no campo de força GROMOS, sugerindo seu potencial para estudos de moléculas orgânicas sintéticas em fase condensada. Abre-se, ainda, a perspectiva de emprego de técnicas de dinâmica molecular, com estes parâmetros, no estudo do perfil conformacional, dinâmica e flexibilidade de fármacos em solução. / Since 1980, computational methods took a major role in drug design, offering rational approaches to mitigate the uncertainty in the generation of new bioactive compounds. Among these methods, it is possible to highlight the force field dependents, like molecular docking and molecular dynamics. Unfortunately, these methods demand parametrization strategies capable to to deal with such chemical diversity associated with drug planning. The efforts currently available in this sense are focused on gas phase, like GAFF and MMF94, Therefore, the present work aims to explore the capacity of a force field based on condensed phase, GROMOS, on reproducing physical-chemical properties of aromatic rings commonly found on drugs. Thus, bonded and Lennard-Jones parameters of GROMOS53a6 was used to build topologies for these organic molecules, while new coulombic and torsional parameters were generated. Next, their physical-chemical properties were simulated and compared to respective experimental data, allowing a quality determination of each topology. So far, 41 molecules were successfully parameterized, leading to absolute errors below 15% for density, enthalpy of vaporization and isobaric heat capacity. From this validation step, the obtained parameters were applied on the synthetic hexaphyrin studies in different solvents and ions, successfully accessing the conformation and coordination of the participating molecules. Therefore, the obtained data constitute a benchmark for future studies based on GROMOS force field, suggesting its potential to carry out studies on synthetic organic molecules in condensed phase. Yet, it opens the perspective of applying molecular dynamics techniques with these parameters on the study of conformational profile, dynamics and flexibility of drugs in solution.

Métodos computacionais assumiram a partir de 1980, um papel de destaque no planejamento de novos fármacos, oferecendo abordagens racionais para reduzir o grau de incerteza na geração de novos compostos bioativos. Dentre estes métodos, destacam-se aqueles dependentes de campos de força, como o atracamento e a dinâmica molecular. Infelizmente, estes métodos exigem estratégias de parametrização capazes de lidar com a diversidade química associada ao planejamento de fármacos. Os esforços atuais neste sentido são focados em fase gasosa, como no caso do GAFF e MMFF94, Assim, o presente trabalho busca explorar a capacidade de um campo de força baseado em fase condensada, o GROMOS, na reprodução de propriedades fisico-químicas de anéis aromáticos comumente encontrados em fármacos. Assim, parâmetros ligados e de Lennard-Jones do GROMOS53a6 foram utilizados para a construção das topologias destas moléculas orgânicas, enquanto novos parâmetros coulômbicos e torsionais foram gerados. Em seguida, suas propriedades físico-químicas foram simuladas e comparadas aos respectivos valores experimentais, permitindo a determinação da qualidade de cada topologia. Até o momento, 41 moléculas foram parametrizadas com sucesso, levando a erros absolutos abaixo de 15% para densidade, entalpia de vaporização e capacidade térmica isobárica. A partir desta etapa de validação, os parâmetros obtidos foram aplicados no estudo de hexafirinas sintéticas em diferentes solventes e íons, acessando com sucesso a conformação e coordenação das moléculas envolvidas. Desta forma, os dados obtidos constituem-se em um benchmark para futuros estudos baseados no campo de força GROMOS, sugerindo seu potencial para estudos de moléculas orgânicas sintéticas em fase condensada. Abre-se, ainda, a perspectiva de emprego de técnicas de dinâmica molecular, com estes parâmetros, no estudo do perfil conformacional, dinâmica e flexibilidade de fármacos em solução. / Since 1980, computational methods took a major role in drug design, offering rational approaches to mitigate the uncertainty in the generation of new bioactive compounds. Among these methods, it is possible to highlight the force field dependents, like molecular docking and molecular dynamics. Unfortunately, these methods demand parametrization strategies capable to to deal with such chemical diversity associated with drug planning. The efforts currently available in this sense are focused on gas phase, like GAFF and MMF94, Therefore, the present work aims to explore the capacity of a force field based on condensed phase, GROMOS, on reproducing physical-chemical properties of aromatic rings commonly found on drugs. Thus, bonded and Lennard-Jones parameters of GROMOS53a6 was used to build topologies for these organic molecules, while new coulombic and torsional parameters were generated. Next, their physical-chemical properties were simulated and compared to respective experimental data, allowing a quality determination of each topology. So far, 41 molecules were successfully parameterized, leading to absolute errors below 15% for density, enthalpy of vaporization and isobaric heat capacity. From this validation step, the obtained parameters were applied on the synthetic hexaphyrin studies in different solvents and ions, successfully accessing the conformation and coordination of the participating molecules. Therefore, the obtained data constitute a benchmark for future studies based on GROMOS force field, suggesting its potential to carry out studies on synthetic organic molecules in condensed phase. Yet, it opens the perspective of applying molecular dynamics techniques with these parameters on the study of conformational profile, dynamics and flexibility of drugs in solution.

Chalconas e flavonoides são compostos comumente presentes em plantas, e constituem uma grande família de produtos naturais com um amplo espectro de atividades farmacológicas. Mudanças na estrutura destas moléculas tem se provado úteis no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos, sendo assim, esses compostos tem sido intensamente estudados. Métodos computacionais como a dinâmica molecular (DM) são ferramentas poderosas para o acesso a informações de difícil obtenção por outros meios experimentais. Campos de força acurados são essenciais para a descrição de sistemas biológicos em simulações de DM, assim, um conjunto de parâmetros associado a um composto necessita ser cuidadosamente calibrado para garantir a obtenção de resultados confiáveis. Considerando a relevância dessa família de moléculas e a falta de parâmetros validados para a estrutura básica de chalconas e flavonoides no campo de força GROMOS, o presente trabalho tem como objetivo prover um novo conjunto de parâmetros para a simulação destes compostos. Um protocolo que combina cálculos ab initio e simulações de DM foi aplicado para obter novas cargas atômicas e parâmetros torsionais Propriedades experimentais como densidade e entalpia de vaporização foram usadas como comparação aos valores obtidos em simulações, como forma de validação dos parâmetros. A comparação dos perfis torsionais obtidos por cálculos quânticos e por mecânica molecular auxiliou na geração de novos potenciais que permitem uma descrição conformacional mais acurada dos diedros de interesse. Diversos ajustes em grupos de cargas foram feitos, e os valores para propriedades termodinâmicas obtidos nas simulações estão em concordância com os dados experimentais. Simulações de metadinâmica foram realizadas para avaliar o comportamento conformacional de chalconas e flavonoides completos, e contatos de NOE foram medidos durante simulações de DM, obtendo uma reprodução quase completa das distâncias entre alguns grupos de prótons. O protocolo empregado gerou parâmetros de campo de força que reproduzem bem dados experimentais, e espera-se que estes resultados contribuam para a realização de estudos computacionais acurados envolvendo chalconas e flavonoides. / Chalcones and flavonoids are polyphenolic compounds extensively distributed in plants, constituting a large family of natural products with a broad spectrum of pharmacological activities. Changes in their structure have been proven useful for the development of new therapeutic agents, thus these biomolecules are being intensively studied and modified. Computational methods such as molecular dynamics (MD) simulations are powerful tools to assess information that is difficult to obtain experimentally. Accurate force fields are essential for describing biological systems in a MD simulation, thus a parameter set associated to a certain compound need to be carefully calibrated to ensure reliable results. Considering the relevance of this family of molecules and the lack of validated parameters for the basic structure of chalcones and flavonoids in the GROMOS force field, this work intends to provide a new parameter set for the simulation of these compounds. We employed a protocol combining ab initio calculations and MD simulations for the obtention of new atomic charges and torsional parameters Experimental properties such as density and enthalpy of vaporization were compared to the calculated values in order to validate the parameters. A fitting of molecular-mechanical to quantum-mechanical torsional profiles was performed for each of the dihedrals of interest in the structures, generating new torsional potentials that provide accurate description of conformational behavior. Additionally, adjustments in charge groups were made in topologies used for the MD simulations and the obtained values of the thermodynamic properties are in good agreement with experimental data. Metadynamics simulations were performed to evaluate the conformation of complete chalcones and flavonoids, and NOE contacts during MD simulations were measured, obtaining an almost complete reproduction of inter-proton interactions. The employed protocol generated force field parameters that reproduce well the target data and we expect they will contribute to more accurate computational studies on the biological role of chalcones and flavonoids.

Métodos computacionais assumiram a partir de 1980, um papel de destaque no planejamento de novos fármacos, oferecendo abordagens racionais para reduzir o grau de incerteza na geração de novos compostos bioativos. Dentre estes métodos, destacam-se aqueles dependentes de campos de força, como o atracamento e a dinâmica molecular. Infelizmente, estes métodos exigem estratégias de parametrização capazes de lidar com a diversidade química associada ao planejamento de fármacos. Os esforços atuais neste sentido são focados em fase gasosa, como no caso do GAFF e MMFF94, Assim, o presente trabalho busca explorar a capacidade de um campo de força baseado em fase condensada, o GROMOS, na reprodução de propriedades fisico-químicas de anéis aromáticos comumente encontrados em fármacos. Assim, parâmetros ligados e de Lennard-Jones do GROMOS53a6 foram utilizados para a construção das topologias destas moléculas orgânicas, enquanto novos parâmetros coulômbicos e torsionais foram gerados. Em seguida, suas propriedades físico-químicas foram simuladas e comparadas aos respectivos valores experimentais, permitindo a determinação da qualidade de cada topologia. Até o momento, 41 moléculas foram parametrizadas com sucesso, levando a erros absolutos abaixo de 15% para densidade, entalpia de vaporização e capacidade térmica isobárica. A partir desta etapa de validação, os parâmetros obtidos foram aplicados no estudo de hexafirinas sintéticas em diferentes solventes e íons, acessando com sucesso a conformação e coordenação das moléculas envolvidas. Desta forma, os dados obtidos constituem-se em um benchmark para futuros estudos baseados no campo de força GROMOS, sugerindo seu potencial para estudos de moléculas orgânicas sintéticas em fase condensada. Abre-se, ainda, a perspectiva de emprego de técnicas de dinâmica molecular, com estes parâmetros, no estudo do perfil conformacional, dinâmica e flexibilidade de fármacos em solução. / Since 1980, computational methods took a major role in drug design, offering rational approaches to mitigate the uncertainty in the generation of new bioactive compounds. Among these methods, it is possible to highlight the force field dependents, like molecular docking and molecular dynamics. Unfortunately, these methods demand parametrization strategies capable to to deal with such chemical diversity associated with drug planning. The efforts currently available in this sense are focused on gas phase, like GAFF and MMF94, Therefore, the present work aims to explore the capacity of a force field based on condensed phase, GROMOS, on reproducing physical-chemical properties of aromatic rings commonly found on drugs. Thus, bonded and Lennard-Jones parameters of GROMOS53a6 was used to build topologies for these organic molecules, while new coulombic and torsional parameters were generated. Next, their physical-chemical properties were simulated and compared to respective experimental data, allowing a quality determination of each topology. So far, 41 molecules were successfully parameterized, leading to absolute errors below 15% for density, enthalpy of vaporization and isobaric heat capacity. From this validation step, the obtained parameters were applied on the synthetic hexaphyrin studies in different solvents and ions, successfully accessing the conformation and coordination of the participating molecules. Therefore, the obtained data constitute a benchmark for future studies based on GROMOS force field, suggesting its potential to carry out studies on synthetic organic molecules in condensed phase. Yet, it opens the perspective of applying molecular dynamics techniques with these parameters on the study of conformational profile, dynamics and flexibility of drugs in solution.

Chalconas e flavonoides são compostos comumente presentes em plantas, e constituem uma grande família de produtos naturais com um amplo espectro de atividades farmacológicas. Mudanças na estrutura destas moléculas tem se provado úteis no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos, sendo assim, esses compostos tem sido intensamente estudados. Métodos computacionais como a dinâmica molecular (DM) são ferramentas poderosas para o acesso a informações de difícil obtenção por outros meios experimentais. Campos de força acurados são essenciais para a descrição de sistemas biológicos em simulações de DM, assim, um conjunto de parâmetros associado a um composto necessita ser cuidadosamente calibrado para garantir a obtenção de resultados confiáveis. Considerando a relevância dessa família de moléculas e a falta de parâmetros validados para a estrutura básica de chalconas e flavonoides no campo de força GROMOS, o presente trabalho tem como objetivo prover um novo conjunto de parâmetros para a simulação destes compostos. Um protocolo que combina cálculos ab initio e simulações de DM foi aplicado para obter novas cargas atômicas e parâmetros torsionais Propriedades experimentais como densidade e entalpia de vaporização foram usadas como comparação aos valores obtidos em simulações, como forma de validação dos parâmetros. A comparação dos perfis torsionais obtidos por cálculos quânticos e por mecânica molecular auxiliou na geração de novos potenciais que permitem uma descrição conformacional mais acurada dos diedros de interesse. Diversos ajustes em grupos de cargas foram feitos, e os valores para propriedades termodinâmicas obtidos nas simulações estão em concordância com os dados experimentais. Simulações de metadinâmica foram realizadas para avaliar o comportamento conformacional de chalconas e flavonoides completos, e contatos de NOE foram medidos durante simulações de DM, obtendo uma reprodução quase completa das distâncias entre alguns grupos de prótons. O protocolo empregado gerou parâmetros de campo de força que reproduzem bem dados experimentais, e espera-se que estes resultados contribuam para a realização de estudos computacionais acurados envolvendo chalconas e flavonoides. / Chalcones and flavonoids are polyphenolic compounds extensively distributed in plants, constituting a large family of natural products with a broad spectrum of pharmacological activities. Changes in their structure have been proven useful for the development of new therapeutic agents, thus these biomolecules are being intensively studied and modified. Computational methods such as molecular dynamics (MD) simulations are powerful tools to assess information that is difficult to obtain experimentally. Accurate force fields are essential for describing biological systems in a MD simulation, thus a parameter set associated to a certain compound need to be carefully calibrated to ensure reliable results. Considering the relevance of this family of molecules and the lack of validated parameters for the basic structure of chalcones and flavonoids in the GROMOS force field, this work intends to provide a new parameter set for the simulation of these compounds. We employed a protocol combining ab initio calculations and MD simulations for the obtention of new atomic charges and torsional parameters Experimental properties such as density and enthalpy of vaporization were compared to the calculated values in order to validate the parameters. A fitting of molecular-mechanical to quantum-mechanical torsional profiles was performed for each of the dihedrals of interest in the structures, generating new torsional potentials that provide accurate description of conformational behavior. Additionally, adjustments in charge groups were made in topologies used for the MD simulations and the obtained values of the thermodynamic properties are in good agreement with experimental data. Metadynamics simulations were performed to evaluate the conformation of complete chalcones and flavonoids, and NOE contacts during MD simulations were measured, obtaining an almost complete reproduction of inter-proton interactions. The employed protocol generated force field parameters that reproduce well the target data and we expect they will contribute to more accurate computational studies on the biological role of chalcones and flavonoids.

Chalconas e flavonoides são compostos comumente presentes em plantas, e constituem uma grande família de produtos naturais com um amplo espectro de atividades farmacológicas. Mudanças na estrutura destas moléculas tem se provado úteis no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos, sendo assim, esses compostos tem sido intensamente estudados. Métodos computacionais como a dinâmica molecular (DM) são ferramentas poderosas para o acesso a informações de difícil obtenção por outros meios experimentais. Campos de força acurados são essenciais para a descrição de sistemas biológicos em simulações de DM, assim, um conjunto de parâmetros associado a um composto necessita ser cuidadosamente calibrado para garantir a obtenção de resultados confiáveis. Considerando a relevância dessa família de moléculas e a falta de parâmetros validados para a estrutura básica de chalconas e flavonoides no campo de força GROMOS, o presente trabalho tem como objetivo prover um novo conjunto de parâmetros para a simulação destes compostos. Um protocolo que combina cálculos ab initio e simulações de DM foi aplicado para obter novas cargas atômicas e parâmetros torsionais Propriedades experimentais como densidade e entalpia de vaporização foram usadas como comparação aos valores obtidos em simulações, como forma de validação dos parâmetros. A comparação dos perfis torsionais obtidos por cálculos quânticos e por mecânica molecular auxiliou na geração de novos potenciais que permitem uma descrição conformacional mais acurada dos diedros de interesse. Diversos ajustes em grupos de cargas foram feitos, e os valores para propriedades termodinâmicas obtidos nas simulações estão em concordância com os dados experimentais. Simulações de metadinâmica foram realizadas para avaliar o comportamento conformacional de chalconas e flavonoides completos, e contatos de NOE foram medidos durante simulações de DM, obtendo uma reprodução quase completa das distâncias entre alguns grupos de prótons. O protocolo empregado gerou parâmetros de campo de força que reproduzem bem dados experimentais, e espera-se que estes resultados contribuam para a realização de estudos computacionais acurados envolvendo chalconas e flavonoides. / Chalcones and flavonoids are polyphenolic compounds extensively distributed in plants, constituting a large family of natural products with a broad spectrum of pharmacological activities. Changes in their structure have been proven useful for the development of new therapeutic agents, thus these biomolecules are being intensively studied and modified. Computational methods such as molecular dynamics (MD) simulations are powerful tools to assess information that is difficult to obtain experimentally. Accurate force fields are essential for describing biological systems in a MD simulation, thus a parameter set associated to a certain compound need to be carefully calibrated to ensure reliable results. Considering the relevance of this family of molecules and the lack of validated parameters for the basic structure of chalcones and flavonoids in the GROMOS force field, this work intends to provide a new parameter set for the simulation of these compounds. We employed a protocol combining ab initio calculations and MD simulations for the obtention of new atomic charges and torsional parameters Experimental properties such as density and enthalpy of vaporization were compared to the calculated values in order to validate the parameters. A fitting of molecular-mechanical to quantum-mechanical torsional profiles was performed for each of the dihedrals of interest in the structures, generating new torsional potentials that provide accurate description of conformational behavior. Additionally, adjustments in charge groups were made in topologies used for the MD simulations and the obtained values of the thermodynamic properties are in good agreement with experimental data. Metadynamics simulations were performed to evaluate the conformation of complete chalcones and flavonoids, and NOE contacts during MD simulations were measured, obtaining an almost complete reproduction of inter-proton interactions. The employed protocol generated force field parameters that reproduce well the target data and we expect they will contribute to more accurate computational studies on the biological role of chalcones and flavonoids.

The electrical properties of proteins in solution are important for their structure and function. Computational biophysics studies of proteins need accurate parameters to ensure that numerical simulations match physical reality. Past work in this eld has compared the electrical properties of proteins obtained from dielectric spectroscopy to numerical simulations of proteins in water with adjustment of pKa values to try to capture the inevitable changes in electrical conformation that will occur in a complex structure such as a folded protein. However, fundamental veri cation of the charge parameters of the amino acid building blocks in common molecular dynamics software packages with electrical experiments needs to be performed to have increased con dence in the results from numerical simulations. The aim of this thesis is to start from a fundamental building block, the single amino acid alanine, and to compare numerical simulations of this amino acid in water using parameters from commonly used charge structures in CHARMM, GROMOS, and OPLS, with electrical parameters obtained from dielectric spectroscopy experiments in the GHz range. To this end, multiple molecular dynamics simulations were performed to accurately determine how these different charge structures yield different dielectric increments. Additionally, a commercial RF dielectric measurement probe was modi ed to perform measurements on solutions containing alanine at different concentrations. Using regression, the dielectric increment of alanine is readily determined and compared with the numerical simulations. The results indicate that the CHARMM and OPLS parameters seem to adequately capture the charge con guration of alanine in solution, while the GROMOS parameters produce a dielectric increment but do not seem to adequately capture the charge con guration of alanine in solution. These studies lay the foundation for future studies of additional amino acids in solution as well as a stepping stone for larger simulations of the electrical properties of fully solvated proteins in solution.