Notre cerveau prend en charge différentes formes d’apprentissage dans ses diverses parties. C’est par exemple le cas des ganglions de la base, un ensemble de noyaux sous-corticaux qui est impliqué dans la sélection de l’action et une forme spécifique de l’apprentissage / mémoire, la mémoire procédurale (mémoire des compétences ou d’expertise). A l’échelle du neurone unique, le support le plus plausible de l’apprentissage et de la mémoire est la plasticité synaptique, le processus par lequel l’efficacité de la communication entre deux neurones change en réponse à un pattern spécifique de conditions environnementales. Parmi les différentes formes de plasticité synaptique, la plasticité dépendante du timing des spikes (STDP) représente le fait que le poids synaptique (l’efficacité de la connexion) change en fonction du temps écoulé entre l’émission des deux potentiels d’action (spikes) présynaptiques et postsynaptiques consécutifs. Si la STDP est une forme de plasticité qui a récemment attiré beaucoup d’intérêt, on ne comprend pas encore comment elle émerge des voies de signalisation / biochimiques qui la sous-tendent. Pour répondre à cette question, nous combinons les approches expérimentales de nos collaborateurs (pharmacologie et électrophysiologie) avec la modélisation de la dynamique des réseaux de signalisation impliquées (décrite par des équations différentielles ordinaires). Après estimation des paramètres, le modèle reproduit la quasi-totalité des données expérimentales, y compris la dépendance de la STDP envers le nombre stimulations pré- et post-synaptiques appariées et son exploration pharmacologique intensive (perturbation des voies de signalisation par des produits chimiques). En outre, contrairement à ce qui était largement admis dans la communauté des neurosciences, notre modèle indique directement que le système endocannabinoïde contrôle les changements du poids synaptique de façon bi-directionnelle (augmentation et diminution). De plus, nous étudions comment une série de facteurs comme la recapture du glutamate régule la STDP. Notre modèle représente une première étape pour l’élucidation de la régulation de l’apprentissage et de la mémoire au niveau du neurone unique dans les ganglions de la base. / Our brains support various forms of learning in their various subparts. This is for instance the case of the basal ganglia, a set of subcortical nuclei that is involved in action selection and a specific form of learning / memory, procedural memory (memory of skills or expertise). At the scale of single neurons, the most plausible support of learning and memory is synaptic plasticity, the process by which the efficiency of interneuronal communication changes in response to a pattern of environmental conditions. A recent focus of research is on spike-timing dependent plasticity (STDP), whereby the relative timing of activations (spikes) of connected pre- and postsynaptic neurons, determines the synaptic weight (the efficiency of synaptic connection). Notwithstanding, the dependence of STDP on underlying signaling pathways is not yet fully understood. To address this issue, we combine experimental approaches by our collaborators (pharmacology and electrophysiology) with modeling of the implicated signaling network (described by Ordinary-Differential Equations). After parameter estimation, the model reproduces much of experimental data, including the dependence of STDP on the number of paired stimuli of pre- and postsynaptic neurons and intensive pharmacological exploration (where signaling molecules are perturbed by chemicals). Furthermore, in opposition to what was widely believed in the neuroscience community, our model directly indicates that the endocannabinoid system supports bidirectional changes of the synaptic weight (increase and decrease). Moreover, we study how a range of factors including glutamate uptake regulates STDP. We expect our model to be a starting point to the elucidation of the regulation of learning and memory in the basal-ganglia at the single neuron level.

Les noyaux gris centraux (ganglions de la base en anglais) sont un réseau de structures sous-corticales dont la persistance dans l'ensemble des vertébrés plaide en faveur d'une fonction clef au cours de l'évolution. Comme ce fut remarqué dès le 18ème siècle, ils ont l'unique particularité de concentrer des afférences de l'entièreté de la surface corticale. Cette position centrale et l'analyse de l'anatomie du réseau leur ont valu le rôle d'arbitre central du cerveau, réglant les conflits entre processus neuronaux concomitants bien qu'incompatibles. Au sein du réseau, le noyau subthalamique jouit d'une notoriété particulière. Ce noyau, sur la base de ses afférences corticales, et en vertu de ses projections sur le soma des neurones pallidaux, aurait pour fonction de filtrer les programmes comportementaux codés par le striatum et concourant pour leur expression. Rapporté aux théories de la prise de décision, le noyau subthalamique fixerait le seuil décisionnel, ou la quantité d'information à accumuler en faveur d'une option comportementale afin qu'elle soit exprimée. Mais si ce petit noyau est devenu si célèbre, c'est surtout qu'il est la cible d'une procédure chirurgicale spectaculaire: la stimulation cérébrale profonde. Cette opération du cerveau est le dernier recours pour les patients souffrant d'une maladie de Parkinson ou d'un trouble obsessionnel compulsif sévère. Elle parvient même parfois à faire disparaître leurs symptômes. Malgré cette efficacité remarquable, les mécanismes de la stimulation cérébrale profonde restent inconnus. Il faut, entre autres, blâmer l'obscurité qui règne encore sur le noyau subthalamique, car les fonctions mentionnées ci-dessus restent des conjectures théoriques en manque de validation expérimentale. La première étape de ce travail a été d'en valider les bases anatomiques. En effet, l'existence d'une voie fronto-subthalamique - nécessaire au modèle - n'était connue que sur la base d'études menées chez le rat. Nous avons démontré, par des méthodes de traçage axonal, l'existence de cette connexion chez le primate. En sus, cette connexion aura permis de redéfinir les frontières médiales du noyau subthalamique avec les conséquences cliniques qui peuvent en être tirées. Le deuxième objectif global de cette thèse était de tester la validité fonctionnelle du modèle, la stimulation cérébrale profonde offrant un accès rare aux activités du noyau subthalamique. Cependant, il était d'abord nécessaire de caractériser la population étudiée, à savoir des patients souffrants d'un trouble obsessionnel compulsif. Grâce à l'imagerie de diffusion nous démontrons une diminution ainsi qu'une désorganisation des connexions cortico-sous corticales, se traduisant probablement par un défaut de contrôle conscient sur le processus de sélection. Une étude de magnétoencéphalographie est en cours pour approfondir les changements d'activité corticale. Pour tester le rôle du noyau subthalamique dans l'établissement du seuil décisionnel nous avons enregistré son activité électrophysiologique pendant que les patients effectuaient une tâche de prise de décision perceptuelle. Nous démontrons que les neurones du noyau subthalamique ont une réponse multimodale, concordant en cela avec nos données anatomiques qui montrent une convergence d'informations au niveau du noyau subthalamique. De plus, une augmentation de l'activité est retrouvée dans les conditions attendues... / The basal ganglia are a network of subcortical structures of which the invariant architecture throughout vertebrate evolution suggests a key function in evolution. As was noted as early as the 18th century, they have the unique characteristic of concentrating afferences from the entire cortical surgace. Given this central position and the internal architecture of the network, they could provide a centralised selection mechanism in the brain, arbitrating between any two conflicting processes. Among the basal ganglia, the subthalamic nucleus has become of particular interest as it is the target of deep brain stimulation, a neurosurgical procedure used to treat severe Parkinson’s disease and obsessive-compulsive disorder. It would have for function to integrate contextual information from its cortical inputs to filter behavioural programs encoded by the striatum. Within the framework of decision-making models, this filtering function is akin to setting the decision threshold, or the amount of evidence required before selecting a program. However, this considerations remain hypothetical as they are lacking experimental support. The first objective of this work was to validate the anatomical basis of these assumptions. Indeed, the existence of a prefrontal-subthalamic pathway, necessary to expand the decision models to every type of decision, had only been demonstrated in rodents. We demonstrated its existence in the primate using anterograde axonal tracing. In addition, this projection will have allowed us to redefine the medial border of the subthalamic nucleus with the clinical consequences that that may have. The second objective of this thesis was to test the functional validity of the models, and specifically the role of the subthalamic nucleus in setting decision thresholds. Deep brain stimulation offers a rare access to the electrophysiology of this structure; however, it is a patient population, here obsessive-compulsive disorder patients. A first step was, therefore, to characterise this population, anatomically and behaviourally, to understand how it might be of use as a model of decision-making in the basal ganglia. We demonstrated a reduction in the strength of cortico-subcortical anatomical connections. We suggest that this prevents accurate conscious control over decision mechanisms. Behaviourally, patients displayed a pathologically low confidence levels in their decisions and we hypothesised that this would lead to an increase of the decision threshold and matching subthalamic activity. To test this, we recorded the activity of the subthalamic nucleus during a decision-making task. We demonstrate that subthalamic neurons have a multimodal activity, consistent with our demonstration of convergent cortical inputs. However, we were unable to demonstrate a link between subthalamic activity and decision threshold, although this may be due to technical considerations…