Notre cerveau prend en charge différentes formes d’apprentissage dans ses diverses parties. C’est par exemple le cas des ganglions de la base, un ensemble de noyaux sous-corticaux qui est impliqué dans la sélection de l’action et une forme spécifique de l’apprentissage / mémoire, la mémoire procédurale (mémoire des compétences ou d’expertise). A l’échelle du neurone unique, le support le plus plausible de l’apprentissage et de la mémoire est la plasticité synaptique, le processus par lequel l’efficacité de la communication entre deux neurones change en réponse à un pattern spécifique de conditions environnementales. Parmi les différentes formes de plasticité synaptique, la plasticité dépendante du timing des spikes (STDP) représente le fait que le poids synaptique (l’efficacité de la connexion) change en fonction du temps écoulé entre l’émission des deux potentiels d’action (spikes) présynaptiques et postsynaptiques consécutifs. Si la STDP est une forme de plasticité qui a récemment attiré beaucoup d’intérêt, on ne comprend pas encore comment elle émerge des voies de signalisation / biochimiques qui la sous-tendent. Pour répondre à cette question, nous combinons les approches expérimentales de nos collaborateurs (pharmacologie et électrophysiologie) avec la modélisation de la dynamique des réseaux de signalisation impliquées (décrite par des équations différentielles ordinaires). Après estimation des paramètres, le modèle reproduit la quasi-totalité des données expérimentales, y compris la dépendance de la STDP envers le nombre stimulations pré- et post-synaptiques appariées et son exploration pharmacologique intensive (perturbation des voies de signalisation par des produits chimiques). En outre, contrairement à ce qui était largement admis dans la communauté des neurosciences, notre modèle indique directement que le système endocannabinoïde contrôle les changements du poids synaptique de façon bi-directionnelle (augmentation et diminution). De plus, nous étudions comment une série de facteurs comme la recapture du glutamate régule la STDP. Notre modèle représente une première étape pour l’élucidation de la régulation de l’apprentissage et de la mémoire au niveau du neurone unique dans les ganglions de la base. / Our brains support various forms of learning in their various subparts. This is for instance the case of the basal ganglia, a set of subcortical nuclei that is involved in action selection and a specific form of learning / memory, procedural memory (memory of skills or expertise). At the scale of single neurons, the most plausible support of learning and memory is synaptic plasticity, the process by which the efficiency of interneuronal communication changes in response to a pattern of environmental conditions. A recent focus of research is on spike-timing dependent plasticity (STDP), whereby the relative timing of activations (spikes) of connected pre- and postsynaptic neurons, determines the synaptic weight (the efficiency of synaptic connection). Notwithstanding, the dependence of STDP on underlying signaling pathways is not yet fully understood. To address this issue, we combine experimental approaches by our collaborators (pharmacology and electrophysiology) with modeling of the implicated signaling network (described by Ordinary-Differential Equations). After parameter estimation, the model reproduces much of experimental data, including the dependence of STDP on the number of paired stimuli of pre- and postsynaptic neurons and intensive pharmacological exploration (where signaling molecules are perturbed by chemicals). Furthermore, in opposition to what was widely believed in the neuroscience community, our model directly indicates that the endocannabinoid system supports bidirectional changes of the synaptic weight (increase and decrease). Moreover, we study how a range of factors including glutamate uptake regulates STDP. We expect our model to be a starting point to the elucidation of the regulation of learning and memory in the basal-ganglia at the single neuron level.

The main goal of this dissertation was to study the bifurcation structure underlying families of low dimensional dynamical systems that model cellular excitability. One of the main contributions of this work is a mathematical characterization of profiles of electrophysiological activity in excitable cells of the same identified type, and across cell types, as a function of the relative levels of expression of ion channels coded by specific genes. In doing so, a generic formulation for transmembrane transport was derived from first principles in two different ways, expanding previous work by other researchers. The relationship between the expression of specific membrane proteins mediating transmembrane transport and the electrophysiological profile of excitable cells is well reproduced by electrodiffusion models of membrane potential involving as few as 2 state variables and as little as 2 transmembrane currents. Different forms of the generic electrodiffusion model presented here can be used to study the geometry underlying different forms of excitability in cardiocytes, neurons, and other excitable cells, and to simulate different patterns of response to constant, time-dependent, and (stochastic) time- and voltage-dependent stimuli. In all cases, an initial analysis performed on a deterministic, autonoumous version of the system of interest is presented to develop basic intuition that can be used to guide analyses of non-autonomous or stochastic versions of the model. Modifications of the biophysical models presented here can be used to study complex physiological systems involving single cells with specific membrane proteins, possibly linking different levels of biological organization and spatio-temporal scales.

Les structures du système nerveux responsables des modalités de la prise de décision forment un circuit constitué par les ganglions de la base, le cortex, le thalamus et leurs nombreuses interconnexions. Ce circuit peut être décrit comme un ensemble de boucles fonctionnant en parallèle et interagissant en différents points. Des interactions entre ces boucles et de la plasticité de leurs connexions émergent les choix et donc les actions d’un individu. Ces comportements émergents et les phénomènes d’apprentissage qui en découlent sont abordés à travers une approche en boucle fermée dans laquelle le modèle théorique est en interaction constante avec l’environnement où se déroule la tâche comportementale étudiée. A cette fin, des outils de modélisation neuronale et d’analyse dédiés ont été développés dans le laboratoire d’accueil. Nous explorons donc ici la dynamique des flux d’information au sein de ce circuit à travers un modèle computationnel décrit à l’échelle du neurone et de la synapse. A partir d’observations expérimentales préalables réalisées sur le primate et de modèles computationnels antérieurs, nous avons développé de manière incrémentale un réseau capable d’apprendre à réaliser les tâches comportementales dans plusieurs protocoles et conditions. Le résultat obtenu ici est un modèle computationnel d’apprentissage et de prise de décision dans les ganglions de la base qui permet de tester des hypothèses expérimentales et d’effectuer des investigations physiopathologiques ou pharmacologiques in silico à l’échelle cellulaire. Le développement de ce modèle computationnel a été mené en parallèle avec l’étude expérimentale d’un protocole de prise de décision et la mise au point d’un modèle de maladie de Parkinson chez la salamandre (Pleurodeles waltlii). / The nervous system structures involved in decision making constitute a circuit formed by the basal ganglia, the cortex, the thalamus and their numerous interconnections. This circuit can be described as a set of loops operating in parallel and interacting at different points. The decisions and therefore the actions of an individual emerge from the interactions between these loops and the plasticity of their connections. These emerging behaviors and arising learning processes are addressed through a closed-loop approach in which the theoretical model is in constant interaction with the environment of the task. To this end, neural modeling and dedicated analysis software tools were developed in the laboratory. We explore here the dynamics of information flows within this circuit through a computational model described at the neuron and synapse level. Taking into account previous experimental observations from primates and earlier computational models, we incrementally developed a network capable of learning to perform behavioral tasks under several protocols and conditions. The result here is a computational model of learning and decision making in the basal ganglia that allows for the testing of experimental hypotheses and also to conduct in silico pathophysiological or pharmacological investigations at the cellular level. The development of this computational model was conducted in parallel with the development of an experimental protocol of decision making and with the adjustment of a model of Parkinson disease in the salamander (Pleurodeles waltlii).

Dans ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à l'influence du bruit synaptique sur la plasticité synaptique dans un réseau de neurones biophysiquement réalistes. Le simulateur utilisé est un système électronique neuromorphique. Nous avons implanté un modèle de neurones à conductances basé sur le formalisme de Hodgkin et Huxley, et un modèle biophysique de plasticité. Ces travaux ont inclus la configuration du système, le développement d'outils pour l'exploiter, son utilisation ainsi que la mise en place d'une plateforme le rendant accessible à la communauté scientifique via Internet et l'utilisation de scripts PyNN (langage de description de simulations en neurosciences computationnelles). / In this work, we have investigated the effect of input noise patterns on synaptic plasticity applied to a neural network. The study was realised using a neuromorphic hardware simulation system. We have implemented a neural conductance model based on Hodgkin and Huxley formalism, and a biophysical model for plasticity. The tasks performed during this thesis project included the configuration of the system, the development of software tools, the analysis tools to explore experimental results, and the development of the software modules for the remote access to the system via Internet using PyNN scripts (PyNN is a neural network description language commonly used in computational neurosciences).

Pendant les 20 dernières années, les astrocytes, un type de cellules cérébrales ayant été jusque là relativement ignoré des neuroscientifiques, ont peu à peu gagné en notoriété grâce à de multiples découvertes. Contrairement aux neurones, ces cellules ne transmettent pas de signaux électriques mais communiquent par des changements intracellulaires de leurs concentrations en calcium. Des découvertes récentes semblent indiquer que, loin d'agir en autarcie, les astrocytes répondent à l'activité neuronale et sembleraient, bien que cela soit plus débattu, moduler la transmission synaptique par le relargage de molécules spécifiques appelées `gliotransmetteurs' (en référence aux neurotransmetteurs). Comme les neurones, les astrocytes forment des réseaux et communiquent leur activité calcique par diffusion d'un astrocyte à l'autre, formant ainsi de véritables vagues de calcium intercellulaires. Deux réseaux, de neuronnes et d'astrocytes, cohabitent ainsi dans le cerveau ; mais, alors que les réseaux de neuronnes ont fait l'objet de recherches expérimentales et théoriques, les réseaux d'astrocytes restent encore mal connus. Ainsi, il n'a été découvert que très récement que la topologie de ces réseaux pourrait s'averer plus complexe que la vision qui dominait jusqu'alors : celle d'un syncitium astrocytaire dépourvu de spécificités topologiques. Les travaux présentés dans cette thèse portent principalement sur l'effet que ces différentes topologies pourraient avoir sur la signalisation calcique astrocytaire. En effet, autant au niveau subcellulaire qu'inter-cellulaire, les mécanismes gouvernant l'activité calcique des astrocytes restent mals connus. Même dans le cas le plus documenté de la réponse somatique des astrocytes à une stimulation neuronale, les caractéristiques précises que la stimulation doit avoir pour évoquer une réponse des astrocytes sont inconnues. Il en est de même pour la transmission de vagues de calcium dans des réseaux d'astrocytes : on ignore encore les possibles effets de la complexité récemment documentée des réseaux d'astrocytes sur la propagation de ces vagues. Enfin, au niveau subcelulaire, les astrocytes possèdent une morphologie ramifiée extrèmement complexe qui possède elle-même une activité calcique. Les travaux présentés dans cette thèse utilisent des outils de modélisation et de simulation afin de déterminer les répercussions que l'organisation en réseaux des astrocytes pourrait avoir sur leurs dynamiques calciques. En résumé, nous proposons que la topologie des réseaux d'astrocytes a (1) des répercussion au niveau cellulaire, modulant la réponse des astrocytes à des stimulations neuronales ; (2) contrôle la propagation de vagues de calcium inter-astrocytaire en la favorisant lorsque les réseau sont peu couplés ; (3) joue un rôle important dans l’apparition de phénomènes de résonance stochastique. / Over the last 20 years, astrocytes, a hitherto under-investigated type of brain cells, have gradually rose to prominence owing to multiple experimental discoveries. In contrast with neurons, these cells do not propagate electrical signals but communicate instead through changes in their intracellular calcium concentration. Recent discoveries indicate that, far from being isolated cells, astrocytes respond to neuronal activity and, although this is still controversial, seem to modulate synaptic transmission through the release of `gliotransmitter' molecules (in reference to neurotransmitters). Like neurons, astrocyte are organized in networks and communicate their calcium activity by intercellular diffusion of second messengers, forming intercellular calcium waves. Two networks, one of neurons and the other of astrocytes, thus coexist in the brain; while neuronal networks have been the subject of intense experimental and theoretical investigations, astrocyte networks have been much less investigated. Notably, it was only discovered recently that astrocyte network topology could be more complex than what the hitherto dominant view held (astrocytes organized in a syncytium deprived of any topological specificities). The work presented in this thesis is mainly related to the effect that different network topologies could have on astrocyte calcium signaling. The mechanisms that drive calcium signaling in astrocytes are, at both subcellular and intercellular levels, still not completely understood. Even in the best documented case of astrocyte somatic response to neuronal stimulation, the precise characteristic required from the stimulation to elicit an astrocytic response are still unknown. Similarly, the mechanisms governing intercellular calcium wave propagation in astrocyte networks are not fully known; notably, the effects of the recently documented network heterogeneity on calcium wave propagation have not been investigated. Finally, at the subcellular level, astrocytes display an extremely ramified and complex morphology that also hosts calcium activity. The work presented in this thesis make use of modeling and simulation in order to determine the possible effects of astrocyte network organization on their calcium signaling. We propose that astrocyte network topology: (1) controls single-cell responses to neuronal stimulation; (2) drives the propagation of intercellular calcium waves by favoring it when networks are weakly coupled; (3) can determine the appearance of stochastic resonance phenomena; (4) can be modulated by neuronal activity.

Ces travaux ont été menés dans le cadre du projet européen FACETS-ITN. Nous avons contribué à la simulation de cellules corticales grâce à des données expérimentales d'électrophysiologie comme référence et d'un circuit intégré neuromorphique comme simulateur. Les propriétés intrinsèques temps réel de nos circuits neuromorphiques à base de modèles à conductance, autorisent une exploration détaillée des différents types de neurones. L'aspect analogique des circuits intégrés permet le développement d'un simulateur matériel temps réel à l'échelle du réseau. Le deuxième objectif de cette thèse est donc de contribuer au développement d'une plate-forme mixte - matérielle et logicielle - dédiée à la simulation de réseaux de neurones impulsionnels. / This work has been supported by the European FACETS-ITN project. Within the frameworkof this project, we contribute to the simulation of cortical cell types (employingexperimental electrophysiological data of these cells as references), using a specific VLSIneural circuit to simulate, at the single cell level, the models studied as references in theFACETS project. The real-time intrinsic properties of the neuromorphic circuits, whichprecisely compute neuron conductance-based models, will allow a systematic and detailedexploration of the models, while the physical and analog aspect of the simulations, as opposedthe software simulation aspect, will provide inputs for the development of the neuralhardware at the network level. The second goal of this thesis is to contribute to the designof a mixed hardware-software platform (PAX), specifically designed to simulate spikingneural networks. The tasks performed during this thesis project included: 1) the methodsused to obtain the appropriate parameter sets of the cortical neuron models that can beimplemented in our analog neuromimetic chip (the parameter extraction steps was validatedusing a bifurcation analysis that shows that the simplified HH model implementedin our silicon neuron shares the dynamics of the HH model); 2) the fully customizablefitting method, in voltage-clamp mode, to tune our neuromimetic integrated circuits usinga metaheuristic algorithm; 3) the contribution to the development of the PAX systemin terms of software tools and a VHDL driver interface for neuron configuration in theplatform. Finally, it also addresses the issue of synaptic tuning for future SNN simulation.

In order to understand how the neural system encodes and processes information, research has focused on the study of neural representations of simple stimuli, paying no particular attention to it's temporal structure, with the assumption that a deeper understanding of how the neural system processes simpli fied stimuli will lead to an understanding of how the brain functions as a whole [1]. However, time is intrinsically bound to neural processing as all sensory, motor, and cognitive processes are inherently dynamic. Despite the importance of neural and stimulus dynamics, little is known of how the neural system represents rich spatio-temporal stimulus, which ultimately link the neural system to a continuously changing environment. The purpose of this thesis is to understand whether and how temporally-structured neural activity modulates the processing of information within the brain, proposing in turn that, the precise interaction between the spatio-temporal structure of the stimulus and the neural system is particularly relevant, particularly when considering the ongoing plasticity mechanisms which allow the neural system to learn from experience. In order to answer these questions, three studies were conducted. First, we studied the impact of spiking temporal structure on a single neuron spiking response, and explored in which way the functional connections to pre-synaptic neurons are modulated through adaptation. Our results suggest that, in a generic spiking neuron, the temporal structure of pre-synaptic excitatory and inhibitory neurons modulate both the spiking response of that same neuron and, most importantly, the speed and strength of learning. In the second, we present a generic model of a spiking neural network that processes rich spatio-temporal stimuli, and explored whether the processing of stimulus within the network is modulated due to the interaction with an external dynamical system (i.e. extracellular media), as well as several plasticity mechanisms. Our results indicate that the memory capacity, that re ects a dynamic short-term memory of incoming stimuli, can be extended on the presence of plasticity and through the interaction with an external dynamical system, while maintaining the network dynamics in a regime suitable for information processing. Finally, we characterized cortical signals of human subjects (electroencephalography, EEG) associated to a visual categorization task. Among other aspects, we studied whether changes in the dynamics of the stimulus leads to a changes in the neural processing at the cortical level, and introduced the relevance of large-scale integration for cognitive processing. Our results suggest that the dynamic synchronization across distributed cortical areas is stimulus specific and specifically linked to perceptual grouping. Taken together, the results presented here suggest that the temporal structure of the stimulus modulates how the neural system encodes and processes information within single neurons, network of neurons and cortical areas. In particular, the results indicate that timing modulates single neuron connectivity structures, the memory capability of networks of neurons, and the cortical representation of a visual stimuli. While the learning of invariant representations remains as the best framework to account for a number of neural processes (e.g. long-term memory [2]), the reported studies seem to provide support the idea that, at least to some extent, the neural system functions in a non-stationary fashion, where the processing of information is modulated by the stimulus dynamics itself. Altogether, this thesis highlights the relevance of understanding adaptive processes and their interaction with the temporal structure of the stimulus, arguing that a further understanding how the neural system processes dynamic stimuli is crucial for the further understanding of neural processing itself, and any theory that aims to understand neural processing should consider the processing of dynamic signals. 1. Frankish, K., and Ramsey, W. The Cambridge Handbook of Cognitive Science. Cambridge University Press, 2012. // 2. McGaugh, J. L. Memory{a Century of Consolidation. Science 287, 5451 (Jan. 2000), 248{251.

This work has been supported by the European FACETS-ITN project. Within the frameworkof this project, we contribute to the simulation of cortical cell types (employingexperimental electrophysiological data of these cells as references), using a specific VLSIneural circuit to simulate, at the single cell level, the models studied as references in theFACETS project. The real-time intrinsic properties of the neuromorphic circuits, whichprecisely compute neuron conductance-based models, will allow a systematic and detailedexploration of the models, while the physical and analog aspect of the simulations, as opposedthe software simulation aspect, will provide inputs for the development of the neuralhardware at the network level. The second goal of this thesis is to contribute to the designof a mixed hardware-software platform (PAX), specifically designed to simulate spikingneural networks. The tasks performed during this thesis project included: 1) the methodsused to obtain the appropriate parameter sets of the cortical neuron models that can beimplemented in our analog neuromimetic chip (the parameter extraction steps was validatedusing a bifurcation analysis that shows that the simplified HH model implementedin our silicon neuron shares the dynamics of the HH model); 2) the fully customizablefitting method, in voltage-clamp mode, to tune our neuromimetic integrated circuits usinga metaheuristic algorithm; 3) the contribution to the development of the PAX systemin terms of software tools and a VHDL driver interface for neuron configuration in theplatform. Finally, it also addresses the issue of synaptic tuning for future SNN simulation.

Les effets de la stimulation électrique sur la dynamique des systèmes neuronaux épileptiques sont encore méconnus. L'objectif principal de cette thèse est de progresser dans la compréhension des effets attendus en fonction des paramètres de stimulation. Dans la première partie du manuscrit, un modèle mésoscopique (population neuronale) de la boucle thalamocorticale est proposé pour étudier en détails les effets de stimulation indirecte (thalamique), avec une attention particulière sur la fréquence. Des signaux EEG intracérébraux acquis chez un patient souffrant d'épilepsie pharmaco-résistante ont d'abord été analysés selon une approche temps-fréquence (algorithme de type Matching Pursuit). Les caractéristiques extraites ont ensuite été utilisées pour identifier les paramètres du modèle proposé en utilisant une approche exhaustive (minimisation de la distance entre signaux simulés et réels). Enfin, le comportement dynamique du modèle a été étudié en fonction de la fréquence du signal de stimulation. Les résultats montrent que le modèle reproduit fidèlement les signaux observés ainsi que la relation non linéaire entre la fréquence de stimulation et ses effets sur l'activité épileptique. Ainsi, dans le modèle, la stimulation à basse fréquence (SBF ; fs <20 Hz) , et la stimulation à haute fréquence (SHF ; fs > 60 Hz) permettent d'abolir les dynamiques épileptiques, alors que la stimulation à fréquence intermédiaire (SFI; 20 < fs < 60 Hz) n'ont pas d'effet , comme observé cliniquement. De plus, le modèle a permis d'identifier des mécanismes cellulaires et de réseau impliqués dans les effets modulateurs de la stimulation. La deuxième partie du manuscrit porte sur les effets polarisants de la stimulation directe en courant continu (CC) de la zone épileptogène dans le contexte de l'épilepsie mésiale du lobe temporal (EMLT). Un modèle biomathématique bien connu de la région hippocampique CA1 a été adapté pour cette étude. Deux modifications sont été intégrées au modèle, 1) une représentation physiologique de l'occurrence des décharges paroxystiques hippocampiques (DPH) basée sur une identification de leurs statistiques d'occurrence basée sur des données expérimentales (modèle in vivo d'EMLT)et 2) une représentation électrophysiologiquement plausible de la stimulation prenant en compte l'interface électrode-électrolyte. L'analyse de la sortie du modèle en fonction de la polarité de stimulation, a montré qu'une réduction (resp. augmentation) significative des DPH (en durée et en fréquence) sous stimulation anodale (resp. cathodole). Un protocole expérimental a ensuite été proposé et utilisé afin de valider les prédictions du modèle. / The effects of electrical stimulation on the dynamics of epileptic neural systems are still unknown. The main objective of this thesis is to progress the understanding of the expected effects as a function of stimulation parameters. In the first part of the manuscript, a mesoscopic model (neural population) of the thalamocortical loop is proposed to study in details the effects of indirect stimulation (thalamic), with a particular attention to stimulation frequency. Intracerebral EEG signals acquired from a patient with drug-resistant epilepsy were first analyzed using a time-frequency approach (Matching Pursuit algorithm). The extracted features were then used to optimize the parameters of the proposed model using a Brute-Force approach (minimizing the distance between simulated and real signals). Finally, the dynamical behavior of the model was studied as a function of the frequency of the stimulation input. The results showed that the model reproduces the real signals as well as the nonlinear relationship between the frequency of stimulation and its effects on epileptic dynamics. Thus, in the model, low-frequency stimulation (LFS; fs <20 Hz) and high-frequency stimulation (HFS; fs > 60 Hz) suppress epileptic dynamics, whereas intermediate-frequency stimulation (IFS; 20 < fs <60 Hz) has no effect, as observed clinically. In addition, the model was used to identify the cellular and network mechanisms involved in the modulatory effects of stimulation. The second part of the manuscript addresses the polarizing effects of direct current (DC) stimulation of the epileptogenic zone in the context of the mesial temporal lobe epilepsy (MTLE). A well-known computational model of the hippocampal CA1 region was adapted for this study. Two modifications were added to the model: 1) a physiological representation of the occurrence of hippocampal paroxysmal discharges (HPD) based on the statistical identification of their occurrence in experimental data (in vivo model of MTLE) and 2) an electrophysiologically plausible representation of the stimulation inputs taking into account the electrode-electrolyte interface. The analysis of the model output as a function of the polarity of stimulation, showed a significant reduction (resp. increase) of HPDs (duration and frequency) in anodal stimulation (resp. cathodol). An experimental protocol was then proposed and used to validate the model predictions.