Orientador: Ney Lemke / Banca: José Carlos Merino Mombach / Banca: Marcos Roberto de Mattos Fontes / Banca: Tie Koide / Banca: Deilson Elgui de Oliveira / Resumo: Virtualmente, todas as células normais, com exceção das células hematopoieticas, precisam estar aderi das à matriz extracelular para que elas possam se proliferar. Na ausência de adesão, essas células não se proliferam mais e acabam sofrendo apoptose. Porém, após transformação oncogênica, as células adquirem a capacidade de proliferação na ausência de adesão à matriz extracelular. Essa capacidade, cuja base molecular está na regulação anormal da transição G tiS do ciclo celular pela adesão, é uma das propriedades fundamentais das células cancerosas e também requisito para que essas células adquiriam sua capacidade metastática. Como as metástases correspondem a aproximadamente 90% das mortes por câncer, a elucidação dos mecanismos moleculares subjacentes à regulação da transição G IIS do ciclo celular pela adesão à matriz extracelular é, portanto, essencial para o desenvolvimento de drogas que possam inibir a formação das metástases. Com o intuito de elucidar esses mecanismos, nós adotamos neste trabalho uma abordagem estritamente computacional baseada em teoria das redes e aprendizado de máquina através do desenvolvimento de novos métodos de (i) construção de redes que representam a provável regulação entre dois diferentes processos (nesse caso, regulação da transição G l/S pela adesão à matriz extracelular), (á) predição de interações oncogênicas, (iii) determinação de sub-redes de vias de sinalização oncogênica entre dois genes de interesse em uma rede (batizado de graph2sig) e (iv) predição de potenciais alvos de drogas. A rede potencialmente envolvida na regulação da transição G l/S do ciclo celular pela matriz extracelular construída (Gccam) possui ~ 2000 genes e ~ 20.000 interações e representa ~ 78% dos processos biológicos conhecidamente envolvidos nessa regulação... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Virtually all normal cells, excluding the hematopoietic cells, require anchorage to the extracellular matrix for their proliferation and survival. When such cells are deprived of anchorage, they arrest in the G1 phase of the cell cycle and eventually undergo apoptosis. Cancer cells, on the other hand, acquire the ability to perform anchorage-independent proliferation as a result of the disruption of the regulation of the G1/S cell cycle transition by adhesion to extracellular matrix. Anchorage-independent proliferation is the foundation for tumorigenicity and metastatic capability of cancer cells. As metastases are the cause of 90% of human cancer deaths, it is crucial to decipher the molecular mechanisms underlying the regulation of the G1/S cell cycle transition by the adhesion to extracellular cell matrix. In order to decipher such mechanisms, we developed in this present work machine learning and graph theory-based computational methods for the (i) construction of networks representing the regulatory relationships between two biological processes of interest, (ii) prediction of oncogenic interactions, (iii) extraction of oncogenic signaling subnetworks between two genes and (iv) prediction of druggable genes. The network representing the regulatory relationships between G1/S cell cycle transition and adhesion to extracellular matrix, Gccam, is comprised by 2,000 genes and 20,000 interactions. Moreover, 78% of known biological process involved in the regulation of G1/S cell cycle transition by adhesion to extracellular matrix are embedded in Gccam. Through the prediction of oncogenic interactions and the extraction of oncogenic signaling subnetworks between EGFR and CDC6, genes that encode proteins likely to be relevant to anchorage-independent proliferation, we postulate the following hypotheses for the molecular mechanisms underlying the anchorage-independent proliferation: cancer... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:14Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-03-29Bitstream added on 2014-06-13T19:02:39Z : No. of bitstreams: 1 acencio_ml_dr_botib.pdf: 1267432 bytes, checksum: cf302219e637097689d48f5505b349bb (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Virtualmente, todas as células normais, com exceção das células hematopoieticas, precisam estar aderi das à matriz extracelular para que elas possam se proliferar. Na ausência de adesão, essas células não se proliferam mais e acabam sofrendo apoptose. Porém, após transformação oncogênica, as células adquirem a capacidade de proliferação na ausência de adesão à matriz extracelular. Essa capacidade, cuja base molecular está na regulação anormal da transição G tiS do ciclo celular pela adesão, é uma das propriedades fundamentais das células cancerosas e também requisito para que essas células adquiriam sua capacidade metastática. Como as metástases correspondem a aproximadamente 90% das mortes por câncer, a elucidação dos mecanismos moleculares subjacentes à regulação da transição G IIS do ciclo celular pela adesão à matriz extracelular é, portanto, essencial para o desenvolvimento de drogas que possam inibir a formação das metástases. Com o intuito de elucidar esses mecanismos, nós adotamos neste trabalho uma abordagem estritamente computacional baseada em teoria das redes e aprendizado de máquina através do desenvolvimento de novos métodos de (i) construção de redes que representam a provável regulação entre dois diferentes processos (nesse caso, regulação da transição G l/S pela adesão à matriz extracelular), (á) predição de interações oncogênicas, (iii) determinação de sub-redes de vias de sinalização oncogênica entre dois genes de interesse em uma rede (batizado de graph2sig) e (iv) predição de potenciais alvos de drogas. A rede potencialmente envolvida na regulação da transição G l/S do ciclo celular pela matriz extracelular construída (Gccam) possui ~ 2000 genes e ~ 20.000 interações e representa ~ 78% dos processos biológicos conhecidamente envolvidos nessa regulação... / Virtually all normal cells, excluding the hematopoietic cells, require anchorage to the extracellular matrix for their proliferation and survival. When such cells are deprived of anchorage, they arrest in the G1 phase of the cell cycle and eventually undergo apoptosis. Cancer cells, on the other hand, acquire the ability to perform anchorage-independent proliferation as a result of the disruption of the regulation of the G1/S cell cycle transition by adhesion to extracellular matrix. Anchorage-independent proliferation is the foundation for tumorigenicity and metastatic capability of cancer cells. As metastases are the cause of 90% of human cancer deaths, it is crucial to decipher the molecular mechanisms underlying the regulation of the G1/S cell cycle transition by the adhesion to extracellular cell matrix. In order to decipher such mechanisms, we developed in this present work machine learning and graph theory-based computational methods for the (i) construction of networks representing the regulatory relationships between two biological processes of interest, (ii) prediction of oncogenic interactions, (iii) extraction of oncogenic signaling subnetworks between two genes and (iv) prediction of druggable genes. The network representing the regulatory relationships between G1/S cell cycle transition and adhesion to extracellular matrix, Gccam, is comprised by 2,000 genes and 20,000 interactions. Moreover, 78% of known biological process involved in the regulation of G1/S cell cycle transition by adhesion to extracellular matrix are embedded in Gccam. Through the prediction of oncogenic interactions and the extraction of oncogenic signaling subnetworks between EGFR and CDC6, genes that encode proteins likely to be relevant to anchorage-independent proliferation, we postulate the following hypotheses for the molecular mechanisms underlying the anchorage-independent proliferation: cancer... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:21:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissSOO.pdf: 370558 bytes, checksum: eaf0bc7ee24eeffcd23041e4273aa013 (MD5) Previous issue date: 2005-03-14 / Universidade Federal de Sao Carlos / The comparison of genome sequences from different organisms is one of the computational application most frequently used by molecular biologists. This operation serves as support for other processes as, for instance, the determination of the three- dimensional structure of the proteins. During the last years, a significative increase has been observed in the use of Genetic Algorithms (GA) for optimization problems as, for example, dna or protein sequence alignment. GAs are search techniques inspired in mechanisms from Natural Selection and Genetics. In this work, a GA was used to development a computacional tool for the sequence alignment problem. A benchmark comparison of this program with the bl2seq tool (from Blast package) is showed using some sequences, varying in similarity and length. In some cases the GA overhelmed the bl2seq tool. This work contributes to the Bioinformatic field by the use of a novel methodology that can use as an option for sequence analysis in genome projects and to enhance the results of other tools such like Blast. / A comparação de seqüências de genomas de organismos é uma das aplicações computacionais mais utilizadas por biólogos moleculares. Esta operação serve de suporte para outros processos como, por exemplo, a determinação da estrutura tridimensional de proteínas. Durante os últimos anos, tem- se observado uma grande expansão na utilização de Algoritmos Evolutivos, especialmente Algoritmos Genéticos (AGs), para problemas de otimização, como os de alinhamento de seqüências de dna e proteínas. Os AGs são técnicas de busca inspiradas em mecanismos de seleção natural e da genética. Neste trabalho, um AG foi utilizado para o desenvolvimento de uma ferramenta computacional para o problema de alinhamento de pares de seqüências. Uma comparação foi realizada com o uso da ferramenta bl2seq (do pacote de ferramentas Blast) afim de se checar a desempenho do AG. Utilizou- se para isso seqüências de diversos tamanhos e graus de similaridade. Os resultados demonstraram alguns casos específicos onde o AG superou a ferramenta bl2seq. A principal contribuição deste trabalho está na área de Bioinformática, com o emprego de uma nova metodologia, que posteriormente possa ser utilizada como mais uma opção para análises de seqüências em projetos genomas e para refinamento dos resultados obtidos por outras ferramentas usualmente utilizadas, como o Blast.