HISSA, Marcelo Rocha Nasser. Estudo comparativo dos efeitos vildagliptina e da gliclazida sobre o perfil lipídico e estresse oxidativo de diabéticos inadequadamente controlados por metformina. 2015. 78 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-10-21T16:06:40Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_mrnhissa.pdf: 1356495 bytes, checksum: 63a58d0b987f57137270c0642f940fc8 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-10-21T16:30:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_mrnhissa.pdf: 1356495 bytes, checksum: 63a58d0b987f57137270c0642f940fc8 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-21T16:30:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_mrnhissa.pdf: 1356495 bytes, checksum: 63a58d0b987f57137270c0642f940fc8 (MD5) Previous issue date: 2015 / Diabetes is closely linked to coronary artery disease either through direct effects of hyperglycemia, or indirectly, by its frequent association with the metabolic syndrome. Any treatment for diabetes that aims beyond the ability to reduce glycated hemoglobin, improve lipid profiles and weight reduction will bring many benefits to patients. The present study aimed to compare the effects of vildagliptin with gliclazide on lipid profile and oxidative stress in diabetic patients using metformin with inadequate glycemic control. A prospective study of 22 weeks were conducted with diabetic patients using metformin without adequate glycemic control. Patients were randomized to receive gliclazide 60 mg / day or vildagliptin 100 mg / day. 36 patients were randomized in the study. 18 were selected for treatment with vildagliptin 100mg and 18 for gliclazide 90mg daily. Regarding the lipid profile the only difference observed at the end of the study was higher HDL in the vildagliptin group compared with gliclazide fasting (62.3 vs. 51.3 mg / dL, p = 0.021) and postprandial (62.9 vs. 51.1 mg / dL, p = 0.015). We also observed a variation of negative weight (decrease the end compared to the beginning) of the vildagliptin and a positive (increase) in the gliclazide (-0.3 vs. +1.4 Kg, p = 0.048). The decrease in HbA1c was lower in the vildagliptin group compared to gliclazide (-1.7 vs. -2.3%, P = 0.031), however there was no difference in the number of patients reaching target glycated hemoglobin <7% (50 vs. 61.1%, p = 0.738). Only the group of vildagliptin presented at the end of the study compared to the beginning, decreased insulin values (599.6 vs.705, 59 pg / ml, p = 0.021), glucagon (46.6 vs.65, 2 pg / ml, p = 0.004) and the marker of oxidative stress TBAR (8.0 vs. 9.0 nmol MDA / ml, p = 0.035). In conclusion vildagliptin demonstrated additional advantages over gliclazide for patients inadequately treated with metformin. Patients treated with vildagliptin had a higher HDL at the end of the study, less variance in weight, reduced insulin and glucagon as well as reduction of oxidative stress shown by lower TBAR marker. / Diabetes está intimamente ligada à doença arterial coronariana, seja por meio de efeitos diretos da hiperglicemia, ou indiretamente, por sua frequente associação com a síndrome metabólica. Qualquer tratamento para diabetes que busca além da capacidade de reduzir a hemoglobina glicada, a melhorar o perfil lipídico e redução de peso trará muitos benefícios para os pacientes. Objetivou-se comparar os efeitos entre a vildagliptina com a gliclazida no perfil lipídico e estresse oxidativo de pacientes diabéticos em uso de metformina com controle glicêmico inadequado. Realizou-se um estudo prospectivo de 22 semanas com pacientes diabéticos em uso de metformina sem controle glicêmico adequado. Pacientes foram randomizados para receberem gliclazida 60 mg/dia ou vildagliptina 100 mg/dia. 36 pacientes foram randomizados no estudo. 18 foram selecionados para tratamento com vildagliptina 100mg e 18 para gliclazida 60mg ao dia. Em relação ao perfil lipídico a única diferença observada ao final do estudo foi um HDL maior no grupo da vildagliptina em comparação com a gliclazida em jejum (62,3 vs. 51,3 mg/dL, p=0,021) e pós-prandial (62,9 vs. 51,1 mg/dL, p=0,015). Observou-se ainda uma variação de peso negativo (diminuição ao final em relação ao início) do grupo da vildagliptina e uma positiva (aumento) na gliclazida (-0,3 vs. +1,4 kgs, p=0,048). A diminuição da hemoglobina glicada foi menor no grupo da vildagliptina em relação à gliclazida (-1,7 vs. -2.3%, p=0,031), contudo não houve diferença na quantidade de pacientes que atingiram meta de hemoglobina glicada <7% (50 vs. 61,1%, p=0,738). Apenas o grupo da vildagliptina apresentou ao final do estudo em relação ao início, diminuição dos valores de insulina (599,6 vs.705,59 pg/ml, p=0,021), glucagon (46,6 vs.65,2 pg/ml, p=0,004) e do marcador de estresse oxidativo TBAR (8,0 vs. 9,0 nmol MDA/ml, p= 0,035). Concluiu-se que a vildagliptina demonstrou vantagens adicionais em relação a gliclazida aos pacientes inadequadamente tratados com metformina. Pacientes tratados com vildagliptina apresentaram um maior HDL ao final do estudo, menor variância de peso, redução da insulinemia e glucagonemia, assim como redução do estresse oxidativo ilustrado pela menor TBAR.

CAVALCANTE, Lilian Loureiro Albuquerque. Vildagliptina e gliclazida na resposta glicêmica, nos marcadores de inflamação e de estresse oxidativo em DM2 inadequadamente controlados com metformina. 2015. 109 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-11-19T13:57:27Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_llacavalcante.pdf: 2132816 bytes, checksum: af5e1b22ca6659e4aff510750d2bdadf (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-11-19T13:59:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_llacavalcante.pdf: 2132816 bytes, checksum: af5e1b22ca6659e4aff510750d2bdadf (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-19T13:59:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_llacavalcante.pdf: 2132816 bytes, checksum: af5e1b22ca6659e4aff510750d2bdadf (MD5) Previous issue date: 2015 / Diabetes mellitus has a latent baseline inf lammatory status and high oxidative stress that are intrinsically related to complications of the disease. Recent studies have shown anti - inflammatory actions and reducing oxidative stress, independent of glycemic beneficial effect, using incretin based th erapy. The present study aimed to evaluate and compare the response of gliclazide, second - generation sulfonylurea, and vildagliptin, DPP - 4 inhibitor, in the inflammatory markers and in the oxidative stress in type 2 diabetic patients inadequately controlle d with metformin. T his is a clinical prospective, randomized, open - label , comparative study with 35 patients with 22 weeks duration Eighteen patients were given gliclazide MR , 60 - 120mg/day , and 17 patients used the vildagliptin, 100 mg/day. Fasting and pos tprandial, HbA1c, insulin, glucagon, GLP - 1, HOMA - IR, soluble markers of cell adhesion (VCAM, ICAM and E - selectin), inflammatory markers (TNF - alpha, IL - 6 and PAI - 1) and of oxidative stress (TBARS and TAOS) were measured at the beginning and at the end of th e study. The study was undertaken by 51.4% of males and the average age (years) of participants was 56.9 ± 10.0. No statistical difference was observed at study in weight and BMI, but there was a positive change in mean weight and BMI found in the gliclazi de group (+ 1.4kg and + 0.6kg/m 2 , respectively) and negative change in the vildagliptin group ( - 0,6Kg and - 0,3Kg/m 2 , respectively). There was better control of fasting and postprandial glycemia in the gliclazide group ( ajusted p <0.001 and = 0.008, respecti vely) and both drugs showed similar improvement in glycated (p = 0.068) . The sE - selectin was the only marker that showed a significant decrease and was only intragroup (p = 0.009, vildagliptin group). Insulin significantly reduced in favor of the vildaglip tin group ( 23,4 ± 11,1 vs 17,8 ± 11,9 μ U/ml , ajusted p = 0.020) and also glucagon (77.7 ± 44.0 vs 46, 4 ± 31.7, ajusted p = 0.012). There was a significant increase of GLP - 1 in the vildagliptin intragroup (p = 0.028) and a significant decline in HOMA also in the vildagliptin intragroup (p = 0.003). The PAI - 1 did not show significant changes in the study; TNF - alpha was significantly reduced in both intragroup treatments (3.9 ± 0.7 to 3.5 ± 1,1pg/ml, p = 0.006, gliclazide group and 3.6 ± 1.2 to 3.0 ± 1,5pg/ml, p <0.001, vildagliptin) group, with intergroup significance favoring vildagliptin ( ajusted p = 0.001). The IL - 6 had no significant increase in the gliclazide group and also not significant reduction in the vildagliptin group. The TBARS showed improvement in both groups, with significance in the vildagliptin intragroup (9.1 ± 1.6 to 8.0 ± 0.7 nmol/MDA /ml), p = 0.039), and intergroup significance favoring vildagliptin (8.4 ± 0 9 vs 8.0 ± 0.7 nmol/MDA/ml, ajusted p <0.001, gliclazide and vildagliptin, respective ly) and the TAOS also showed improvement in both groups, but not statistically significant. Gliclazide showed better response in fasting and postprandial glycemia and both drugs improved similarly glycated. Vildagl iptin improves glycemic control with less need for insulin and lower HOMA - IR and was more effective in reducing inflammation and improving oxidative stress. / Diabetes Mellitus apresenta um estado inflamatório silencioso basal e de elevado estresse oxidativo intrinsecamente relacionados com as complicações da doença. Estudos recentes evidenciam ações anti-inflamatórias e redutoras de estresse oxidativo, independentes do efeito glicêmico, com uso da terapia incretínica. No presente estudo, objetivou-se avaliar a resposta da gliclazida, sulfoniluréia de segunda geração, e da vildagliptina, inibidor da DPP-4, na resposta glicêmica, nos marcadores inflamatórios e de estresse oxidativo em diabéticos tipo 2 não controlados com metformina. Trata-se de um estudo clínico, prospectivo, randomizado, aberto e comparativo com 35 pacientes e com duração de 22 semanas. Dezoito pacientes utilizaram gliclazida MR, 60-120mg/dia, e 17 pacientes fizeram uso da vildagliptina, 100mg/dia. Glicemia de jejum e pós-prandial, HbA1c, insulina, glucagon, GLP-1, HOMA-IR, marcadores solúveis de adesão celular (VCAM, ICAM e E-selectina), marcadores inflamatórios (TNF-alfa, IL-6 e PAI-1) e marcadores de estresse oxidativo (TBARS e TAOS) foram aferidos ao início e ao término do estudo. O estudo foi composto por 51,4% pacientes do sexo masculino e a média de idade foi de 56,9 ± 10.0 anos. Não se observou diferença estatística ao final do estudo no peso e no IMC, porém houve variação positiva nas médias do peso e IMC encontradas no grupo usuário de gliclazida (+ 1,4kg e + 0,6kg/m2, respectivamente) e variação negativa no grupo usuário de vildaglitpina (-0,6Kg e -0,3Kg/m2, respectivamente). Houve melhor controle da glicemia de jejum e pós-prandial no grupo da gliclazida (pajustado< 0,001 e = 0,008, respectivamente) e as duas drogas apresentaram melhora semelhante da glicada (p=0,068). A sE-selectina foi o único marcador que apresentou declínio significante e apenas intragrupo na vildagliptina (p=0,009). A insulina reduziu de forma significante a favor do grupo da vildagliptina (23,4 ± 11,1 vs 17,8 ± 11,9µU/ml, pajustado=0,020) e o glucagon também (77,7 ± 44,0 vs 46,4 ± 31,7pg/ml, pajustado=0,012). Houve elevação significante do GLP-1 intragrupo na vildagliptina (p=0,028) e declínio significante do HOMA intragrupo na vildagliptina também (p=0,003). O PAI-1 não apresentou alterações significantes no estudo; o TNF-alfa reduziu significativamente intragrupo em ambos os tratamentos (3.9 ± 0.7 to 3.5 ± 1,1pg/ml, p= 0,006, grupo da gliclazida, e 3.6 ± 1.2 to 3.0 ± 1,5pg/ml, p<0,001, grupo vildagliptina), com significância intergrupo favorecendo a vildagliptina (pajustado=0,001). A IL-6 teve elevação não significante no grupo gliclazida e redução também não significante no grupo da vildagliptina. O TBARS apresentou melhora em ambos os grupos, com significância na vildagliptina tanto intragrupo (9,1 ± 1,6 para 8,0 ± 0,7 nmol/MDA/ml), p= 0,039), quanto intergrupo (8,4 ± 0,9 vs 8,0 ± 0,7 nmol/MDA/ml, pajustado <0,001, gliclazida e vildagliptina respectivamente) e o TAOS apresentou elevação não significativa nos dois grupos. Gliclazida apresentou melhor resposta nas glicemias de jejum e pós-prandial e as duas drogas melhoraram a glicada de forma semelhante. Vildagliptina obteve melhora glicêmica com menor necessidade de insulina e com menor HOMA-IR e foi mais efetiva em reduzir a inflamação e em melhorar o estresse oxidativo.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-10-19T12:54:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 339590.pdf: 1649131 bytes, checksum: 27596a2033b256d14befbe49cccf002e (MD5) Previous issue date: 2015 / As formas farmacêuticas sólidas orais (FFSO) são líderes no mercado industrial farmacêutico devido a sua facilidade de produção, além da adesão por parte do paciente ao tratamento. Essas FF precisam ser bem controladas para garantir ao paciente segurança e eficácia do tratamento. Para diversos fármacos, o desenvolvimento de FFSO com liberação modificada torna-se uma vantagem frente ao tratamento, pois a formulação pode ser modulada para que seja liberada lentamente ou em um sítio específico do trato gastrointestinal (TGI) e consequentemente diminuindo assim o número de administrações e/ou os efeitos adversos do fármaco. Nesse contexto, o ensaio de dissolução é uma ferramenta fundamental que auxilia na verificação da conformidade do produto final, bem como nas estapas de desenvolvimento. O objetivo deste trabalho foi estudar os perfis de dissolução obtidos para comprimidos de liberação modificada, contendo fármacos classe II e III de acordo com o sistema de classificação biofarmacêutico (BCS), utilizando como ferramenta os aparatos de dissolução 1, 2 e 3, empregado-se como meio de dissolução tampão fosfato 50 mM com diferentes valores de pH ou meio biorrelevante, no caso dos fármacos BCS II. Para tal, selecionou-se 3 medicamentos comerciais (Glifage XR® 500 mg, Profenid retard® 200 mg e Azukon XR® 30 mg) contendo os fármacos cloridrato de metformina, cetoprofeno e gliclazida, respectivamente. As metodologias farmacopeicas foram seguidas e utilizadas como base para os demais estudos no caso dos medicamentos cloridrato de metformina e cetoprofeno. No entanto, a literatura não indica uma metodologia oficial para o medicamento gliclazida, requerendo assim uma abordagem mais completa. Os perfis de dissolução obtidos para o cloridrato de metformina mostrou que a liberação do fármaco não depende do pH e que a metodologia proposta em compêndios oficiais pode ser aprimorada, através do uso do aparato 3. O cetoprofeno demonstrou que a sua liberação é dependente de pH e que a metodologia proposta na Farmacopeia Americana (USP, 2011), não foi ideal, apresentando uma dissolução inferior ao preconizado, indicando a necessidade de futuros ensaios com alterações na velocidade e meios de dissolução. A gliclazida por sua vez, também se apresentou como um fármaco depente de pH, uma vez que a sua solubilidade aumentou em valores de pH maiores. Ainda, a velocidade de agitação influenciou diretamente no perfil de dissolução, sendo que em 100 rpm a liberação foi maior quando comparado a 50 rpm, mantendo as demais condições experimenais. A partir dos resultados obtidos para esse fármaco, sugeriu-se então uma metodologia de dissolução em aparato 2, empregando-se tampão fosfato pH 6,8 50 mM como meio de dissolução e velocidade de agitação de 100 rpm, que foi devidamente validado, mostrando-se específico, linear, preciso e exato para sua utilização em ensaios de rotina no controle de qualidade.<br> / Abstract : The solid oral dosage forms (FFSO) are the most sold by pharmaceutical industry for ease of production besides adherence by the patient to the treatment. These FF must be well controlled to ensure patient safety and treatment efficacy. For many drugs, the development of FFSO in a modified release system become an advantage over the treatment due the formulation can be adjusted to be released slowly or at a specific site in the gastrointestinal tract (GIT) and consequently decrease the number of administrations and / or effects adverse of the drug. In this context, the dissolution test is an essential tool that assists in monitoring compliance of the final product, as well as in steps of the development. The objective of this work was to study the dissolution profiles obtained for modified release tablets, containing drugs class II and III according with Biopharmaceutics Classification System (BCS), using the dissolution apparatus 1, 2 and 3, with dissolution medium 50 mM phosphate buffer in different pH values or biorrelevante medium, in the case of drugs BCS II. For this purpose, we selected three commercial drugs (Glifage XR® 500 mg, 200 mg and Profenid retard® Azukon XR® 30 mg) containing the drug metformin hydrochloride, ketoprofen and gliclazide. The pharmacopoeial methodologies were used for the studies involving the drugs metformin hydrochloride and ketoprofen. However, the literature does not indicate an official method for gliclazide, thus requiring a complete approach. The dissolution profiles obtained for metformin hydrochloride showed that the drug release isn?t pH dependent and the methodology proposed in official compendia can be enhanced through the use of the apparatus 3. The ketoprofen demonstrated a pH dependent release and USP pharmacopoeia (USP, 2011) method was not appropriate since it showed a dissolution rate lower than recommended, indicating that is necessary more assays with changes in the speed rate and media of the dissolution. The gliclazide also showed as a pH dependent drug, since the solubility increased at higher pH values. Further, the speed rate directly influence in the dissolution profile, and at 100 rpm the release was higher compared to 50 rpm, keeping the other experimental conditions. From the results obtained for this drug, it was suggested a dissolution methodology using apparatus 2, phosphate buffer 50mM pH 6.8 as the dissolution medium and speed rate of 100 rpm, which was validated showing to be specific, linear, precise and accurate for use in routine testing in quality control.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-02-02T14:33:26Z No. of bitstreams: 1 HelicarlosBatistaDeMorais_DISSERT.pdf: 1562953 bytes, checksum: 9d4f3c123ecc57b12aab4eed13855262 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-02-09T16:56:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 HelicarlosBatistaDeMorais_DISSERT.pdf: 1562953 bytes, checksum: 9d4f3c123ecc57b12aab4eed13855262 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-09T16:56:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 HelicarlosBatistaDeMorais_DISSERT.pdf: 1562953 bytes, checksum: 9d4f3c123ecc57b12aab4eed13855262 (MD5) Previous issue date: 2016-08-31 / A doen?a periodontal representa um grupo de les?es imuno-inflamat?rias que afetam tanto os tecidos de prote??o como os de sustenta??o dos dentes. Seu principal agente etiol?gico ? o biofilme bacteriano, contudo a destrui??o do tecido periodontal ? provocada principalmente pela resposta exacerbada do sistema imunol?gico do hospedeiro. Estudos recentes evidenciam o efeito anti-inflamat?rio e antioxidante dos f?rmacos antidiab?ticos orais pertencentes ? classe das sulfonilur?ias sobre algumas doen?as inflamat?rias. O objetivo desse trabalho foi avaliar a a??o da gliclazida (GLI), um antidiab?tico oral que vem apresentando efeito anti-inflamat?rio e antioxidante, sobre a doen?a periodontal em ratos que foram induzidos atrav?s de ligadura. Utilizou-se 125 ratos da ra?a wistar que foram distribu?dos aleatoriamente em 5 grupos com 25 animais cada: (NL) n?o foi submetido a indu??o da doen?a periodontal, mas recebeu solu??o salina; (L) Foi submetido a indu??o da doen?a periodontal e recebeu solu??o salina; (GLI 1mg) Foi submetido a indu??o da doen?a periodontal e recebeu GLI 1 mg/kg; (GLI 5mg) Foi submetido a indu??o da doen?a periodontal e recebeu GLI 5 mg/kg; e (GLI 10mg) Foi submetido a indu??o da doen?a periodontal e recebeu GLI 10 mg/kg. Os grupos foram tratados com solu??o salina (NL e L) ou GLI (GLI 1, GLI 5 e GLI 10mg) por gavagem durante o per?odo de 10 dias. Ap?s a eutan?sia dos animais, que ocorreu no d?cimo primeiro dia, os tecidos periodontais foram removidos e passaram pelas seguintes an?lises: morfom?trica, histopatol?gica, imuno-histoqu?mica, glutationa (GSH), PCR em tempo real (RT-PCR), malonalde?do (MDA) e mieloperoxidase (MPO). Notou-se que o tratamento com GLI 1 mg/kg foi capaz de reduzir o MDA (p <0.05), IL-1? (p <0.05), TNF-? (p <0.05) e MPO (p <0.05). Reduziu ainda a express?o de MMP-2, RANK, RANKL, catepsina K, SOD e elevou a express?o de OPG. Tendo ainda a dose de GLI 1mg/kg de forma simult?nea diminu?do a express?o de NF-?B p65, de Pl3K e tamb?m do AKT em compara??o ao grupo L (p <0.01). Esses resultados denotam que a GLI na dosagem de 1mg/kg conseguiu apresentar a??o anti-inflamat?ria na doen?a periodontal induzida, pois diminuiu os efeitos da perda ?ssea alveolar, promoveu a redu??o dos n?veis de citocinas pr?-inflamat?rias e aumentou a express?o de agentes anti-inflamat?rios. / Periodontal disease is a group of immuno inflammatory diseases that have the potential to affect both the protective fabrics as support teeth, the principal etiologic agent is bacterial biofilm, but the destruction of periodontal tissue is primarily caused by excessive response the host immune system. Recent studies show anti-inflammatory and antioxidant effect of oral antidiabetic drugs belonging to the sulfonylurea class of some inflammatory diseases. The aim of this study was to evaluate the action of gliclazide (GLI), an oral antidiabetic which has shown anti-inflammatory and antioxidant effect on periodontal disease in rats that were induced by ligation. We used 125 Wistar rats were randomly divided into 5 groups of 25 animals each: (NL) inducing periodontal disease has not been submitted but received saline solution; (L) has undergone induction of periodontal disease and received saline; (GLI 1mg) inducing periodontal disease GLU has been made and received 1 mg / kg; (GLI 5mg) was subjected to induction of periodontal disease GLU and received 5 mg / kg; and (GLI 10mg) was subjected to induction of periodontal disease GLU and received 10 mg / kg. The groups were treated with saline (NL and L) or GLI (1 GLY, GLY GLY 5 and 10mg) over a period of 10 days. After sacrificing the animals, which occurred on the eleventh day, the periodontal tissues were removed and passed the following tests: morphometric histopathologic, immunohistochemical, glutathione (GSH), real-time PCR (RT-PCR), malondialdehyde (MDA) and myeloperoxidase (MPO). It is noted that treatment with GLI 1 mg / kg was able to reduce the MDA (p <0.05) IL-1? (p <0.05), TNF-? (p <0.05) and MPO (p <0.05). also decreased MMP-2 expression, RANK, RANKL, cathepsin K, SOD and increased OPG expression. Still in the dose GLI 1mg / kg simultaneously reduced NF-?B p65 expression of AKT Pl3K and also compared to the L group (p <0.01). These results show that the GLI dosage of 1mg / kg could provide the anti-inflammatory action induced periodontal disease because the effects of decreased alveolar bone loss, caused a reduction in the levels of pro-inflammatory cytokines and increase expression of anti-agents inflammatory.

Submitted by Rosivalda Pereira (mrs.pereira@ufma.br) on 2017-05-08T20:15:35Z No. of bitstreams: 1 FranciscaSilva.pdf: 4464543 bytes, checksum: 4e3dc826f1a161f6f567a3489b8e9fb4 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-08T20:15:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FranciscaSilva.pdf: 4464543 bytes, checksum: 4e3dc826f1a161f6f567a3489b8e9fb4 (MD5) Previous issue date: 2016-11-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa e ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico do Maranhão (FAPEMA) / Gliclazide (GLZ) is an oral antidiabetic agent used for glycemic control in patients with Diabetes Mellitus Type II (DMII). The GLZ has high membrane permeability and low aqueous solubility, contributing to the reduction of its therapeutic effectiveness. The cocrystals drug synthesis is a form of increasing its water solubility and its bioavailability. This work aimed to synthesize and characterize a novel co-crystal of GLZ using as coformer tromethamine (TRIS). Therefore, it was carried out the computational study using the Gauss 09W software, aiming to study the structural conformation energy of GLZ and TRIS molecules for the investigation of possible interactions between API and coformer. Subsequently, the synthesis of co-crystal GLZ-TRIS (1:1) was performed by liquid-assisted manual grinding and liquid-assisted ball mill grinding process. Subsequently, the co-crystal was characterized by the Powder X-ray diffraction method (PXRD), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR), Raman Spectroscopy Thermogravimetry and Differential Thermal Analysis Simultaneous (TG-DTA), Differential Scanning Calorimetry (DSC) and fotovisual DSC. Moreover, the stoichiometric ratio of co-crystal was obtained from the construction of the binary phase diagrams using the DSC technique. The computational study showed the major potential energy sites for GLZ and TRIS, serving as a basis for the prediction of possible groups of molecular interaction between the molecules under study. The results obtained by XRPD showed the formation of a new crystalline phase (co-crystal) for the binary mixture of GLZ with TRIS. The binary phase diagram showed the formation of the co-crystal GLZ-TRIS in the molar ratio 1:1. The FTIR and Raman analysis of this co-crystal indicated significant changes in their vibrational modes from which is possible to infer the main sites of interaction by hydrogen bonds involved in the formation of this material. The results of the thermoanalytical study obtained by TG-DTA and DSC showed that the co-crystal presented different thermal properties as compared to the starting compounds, exhibiting intermediate stability to these last compounds. The TG-DTA indicated that the co-crystal has stability until at 150.0 °C. In DSC study, the co-crystal presented a melting point at 144.0 °C, which was confirmed by analysis of fotovisual DSC. In addition, the cyclic DSC showed a crystallization cycle transition in the second heating cycle. Thus, it is concluded that both methods of cocrystallization used in this study yielded in the synthesis of new cocrystal GLZ-TRIS (1:1). These methods presented more advantageous over other methods of cocrystallization, because they require less time of synthesis and less amount of solvent. Therefore, the co-crystal synthesized in this work is presented as a very promising and new pharmaceutical solid form of GLZ for the production of safer and more effective drugs in DMII therapy. / A gliclazida (GLZ) é um antidiabético oral utilizado para o controle da glicemia em pacientes portadores do Diabetes Mellitus Tipo II (DMII). A GLZ possui elevada permeabilidade membranar e baixa solubilidade aquosa, contribuindo para a redução da sua eficácia terapêutica. A síntese de cocristais de fármacos constitui uma forma de aumentar a sua hidrossolubilidade e a sua biodisponibilidade. Assim, este trabalho objetivou sintetizar e caracterizar um novo cocristal de GLZ, utilizando como coformador a trometamina (TRIS). Para tanto, foi realizado o estudo computacional utilizando o software Gauss 09W, visando estudar a conformação estrutural de energia das moléculas de GLZ e TRIS para a investigação das possíveis interações entre o fármaco e o coformador. Posteriormente, a síntese do cocristal de GLZ-TRIS na razão molar de 1:1, foi realizada por moagem líquido-assistida manual e por moagem líquido-assistida via moinho de bolas. Em seguida, o cocristal foi caracterizado por Difração de Raios X pelo método do pó (DRXP), Espectroscopia no Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR), Espectroscopia Raman, Termogravimetria e Análise Térmica Diferencial Simultâneas (TG-DTA), Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) e DSC fotovisual. Além disso, a relação estequiométrica do cocristal foi obtida a partir da construção do diagrama de fases binário, utilizando a técnica de DSC. O estudo computacional mostrou os principais sítios de energia potencial para a GLZ e a TRIS, servindo como base para a predição dos possíveis grupos moleculares de interação entre as moléculas em estudo. Os resultados obtidos por DRXP mostraram a formação de uma nova fase cristalina (cocristal) para a mistura binária de GLZ com a TRIS. O diagrama de fases binário apresentou evidências da formação do cocristal de GLZ-TRIS na razão molar de 1:1. As análises de FTIR e Raman deste cocristal indicaram alterações significativas nos seus modos vibracionais, sendo possível inferir os principais sítios de interação por ligações de hidrogênio envolvidas na formação deste material. Os resultados do estudo termoanalítico obtidos por TG-DTA e por DSC mostraram que o cocristal apresentou propriedades térmicas diferentes dos seus compostos de partida, exibindo estabilidade intermediária a estes compostos. O TG-DTA indicou que o cocristal possui estabilidade até 150°C. No estudo por DSC o cocristal apresentou um ponto de fusão em 144°C, sendo confirmado pela análise de DSC fotovisual. Além disso, o DSC cíclico indicou uma transição de cristalização no segundo ciclo de aquecimento. Assim, conclui-se que ambas as metodologias de cocristalização utilizadas neste estudo resultaram na síntese de um novo cocristal de GLZ-TRIS (1:1). Estas metodologias apresentam-se mais vantajosas em relação a outras metodologias de cocristalização, pois elas requerem menor tempo de síntese e menor quantidade de solvente. Portanto, o cocristal sintetizado neste trabalho apresenta-se como uma nova forma sólida farmacêutica de GLZ muito promissora para a produção de medicamentos mais seguros e eficazes na terapia do DMII.