O radiofármaco FLT-18F é um análogo do nucleosídeo timidina e um promissor marcador da proliferação tumoral para imagens em PET. A síntese deste radiofármaco não é simples e, muitas vezes, apresenta baixos rendimentos. Este radiofármaco já vem sendo estudado há alguns anos, porém, não há produção, nem estudos clínicos, no Brasil. O estudo do processo produtivo e a sua adequação às diretrizes de Boas Práticas de Fabricação (ANVISA) são de extrema importância. Este trabalho teve como objetivo estudar a síntese deste radiofármaco, avaliar os métodos de controle de qualidade que serão utilizados na rotina de produção futura, realizar estudos de citotoxicidade, estudos de biodistribuição e imagens PET em animais, contribuindo para o desenvolvimento e elaboração do protocolo de validação de processo e estabelecimento das metodologias analíticas a serem utilizadas durante a rotina de produção. Inicialmente, foi estudada a síntese e produção do produto FLT-18F, com a avaliação de três temperaturas diferentes de marcação, a m de vericar o comportamento do rendimento radioquímico e a estabilidade do produto nal. Os estudos de metodologia analítica compreenderam as análises de identicação radionuclídica, determinação dos pers cromatográcos, pureza radioquímica, solventes residuais e pH. Estudos in vitro do FLT- 18F de internalização e citotoxicidade também foram feitos. Nos estudos in vivo, avaliou-se a farmacocinética, biodistribuição em animais sadios e em animais com modelos tumorais, além de imagens PET/CT de animais com melanoma. O produto nal apresentou alta pureza radioquímica e mostrou-se estável por até 10 horas após a síntese, porém obteve-se um rendimento radioquímico relativamente baixo, conforme descrito na literatura. As metodologias analíticas testadas mostraram-se adequadas para o uso no controle de qualidade do FLT-18F. Nos estudos in vitro o FLT-18F apresentou uma signicativa porcentagem de ligação às células tumorais e a molécula não radiomarcada não foi considerada tóxica para estas células estudadas. A biodistribuição e as imagens apresentaram resultados compatíveis com o esperado. As contribuições para a validação de processo foram satisfatórias e auxiliarão na validação futura do processo produtivo do radiofármaco em estudo. / Radiopharmaceutical 18F-FLT is a thymidine nucleoside analogue and a promising tumor proliferation marker for PET images. The synthesis of this radiopharmaceutical is not simple, and often has low yields. This radiopharmaceutical has already been studied for some years; however, there is no production, nor are there clinical studies in Brazil. The study of the production process and its compliance with the guidelines of Good Manufacturing Practices (ANVISA) are of extreme importance. This study aimed to investigate the synthesis of this radiopharmaceutical, evaluate methods of quality control that will be used in future production routines, perform cytotoxicity studies, biodistribution studies and PET imaging in animals, thereby contributing to the development and elaboration of the process validation protocol and to the establishment of analytical methods to be used during production routines. Initially, we studied the synthesis and production of 18F-FLT, with the evaluation of three dierent temperatures of radiolabeling to check the behavior of the radiochemical yield and stability of the nal product. Studies of analytical methodology comprised the analysis of radionuclide identication, determination of chromatographic proles, radiochemical purity, residual solvents, and pH. In vitro studies of internalization and cytotoxicity were also carried out. In in vivo studies, we evaluated the pharmacokinetics, biodistribution in healthy animals and in animals with tumor models, in addition to PET/CT images in animals with melanomas. The nal product had high radiochemical purity and was stable for up to 10 hours after the synthesis, but got a relatively low radiochemical yield, as described in the literature. The tested analytical methods proved suitable for use in the quality control of 18F-FLT. In in vitro studies, 18F-FLT showed a signicant percentage of binding to tumor cells, and the nonradiolabeled molecule was not considered toxic for these studied cells. The biodistribution and images showed results that were consistent with expectations. Contributions to the validation process were satisfactory, and will assist in the future validation of the production process of the radiotracer under study.

O radiofármaco FLT-18F é um análogo do nucleosídeo timidina e um promissor marcador da proliferação tumoral para imagens em PET. A síntese deste radiofármaco não é simples e, muitas vezes, apresenta baixos rendimentos. Este radiofármaco já vem sendo estudado há alguns anos, porém, não há produção, nem estudos clínicos, no Brasil. O estudo do processo produtivo e a sua adequação às diretrizes de Boas Práticas de Fabricação (ANVISA) são de extrema importância. Este trabalho teve como objetivo estudar a síntese deste radiofármaco, avaliar os métodos de controle de qualidade que serão utilizados na rotina de produção futura, realizar estudos de citotoxicidade, estudos de biodistribuição e imagens PET em animais, contribuindo para o desenvolvimento e elaboração do protocolo de validação de processo e estabelecimento das metodologias analíticas a serem utilizadas durante a rotina de produção. Inicialmente, foi estudada a síntese e produção do produto FLT-18F, com a avaliação de três temperaturas diferentes de marcação, a m de vericar o comportamento do rendimento radioquímico e a estabilidade do produto nal. Os estudos de metodologia analítica compreenderam as análises de identicação radionuclídica, determinação dos pers cromatográcos, pureza radioquímica, solventes residuais e pH. Estudos in vitro do FLT- 18F de internalização e citotoxicidade também foram feitos. Nos estudos in vivo, avaliou-se a farmacocinética, biodistribuição em animais sadios e em animais com modelos tumorais, além de imagens PET/CT de animais com melanoma. O produto nal apresentou alta pureza radioquímica e mostrou-se estável por até 10 horas após a síntese, porém obteve-se um rendimento radioquímico relativamente baixo, conforme descrito na literatura. As metodologias analíticas testadas mostraram-se adequadas para o uso no controle de qualidade do FLT-18F. Nos estudos in vitro o FLT-18F apresentou uma signicativa porcentagem de ligação às células tumorais e a molécula não radiomarcada não foi considerada tóxica para estas células estudadas. A biodistribuição e as imagens apresentaram resultados compatíveis com o esperado. As contribuições para a validação de processo foram satisfatórias e auxiliarão na validação futura do processo produtivo do radiofármaco em estudo. / Radiopharmaceutical 18F-FLT is a thymidine nucleoside analogue and a promising tumor proliferation marker for PET images. The synthesis of this radiopharmaceutical is not simple, and often has low yields. This radiopharmaceutical has already been studied for some years; however, there is no production, nor are there clinical studies in Brazil. The study of the production process and its compliance with the guidelines of Good Manufacturing Practices (ANVISA) are of extreme importance. This study aimed to investigate the synthesis of this radiopharmaceutical, evaluate methods of quality control that will be used in future production routines, perform cytotoxicity studies, biodistribution studies and PET imaging in animals, thereby contributing to the development and elaboration of the process validation protocol and to the establishment of analytical methods to be used during production routines. Initially, we studied the synthesis and production of 18F-FLT, with the evaluation of three dierent temperatures of radiolabeling to check the behavior of the radiochemical yield and stability of the nal product. Studies of analytical methodology comprised the analysis of radionuclide identication, determination of chromatographic proles, radiochemical purity, residual solvents, and pH. In vitro studies of internalization and cytotoxicity were also carried out. In in vivo studies, we evaluated the pharmacokinetics, biodistribution in healthy animals and in animals with tumor models, in addition to PET/CT images in animals with melanomas. The nal product had high radiochemical purity and was stable for up to 10 hours after the synthesis, but got a relatively low radiochemical yield, as described in the literature. The tested analytical methods proved suitable for use in the quality control of 18F-FLT. In in vitro studies, 18F-FLT showed a signicant percentage of binding to tumor cells, and the nonradiolabeled molecule was not considered toxic for these studied cells. The biodistribution and images showed results that were consistent with expectations. Contributions to the validation process were satisfactory, and will assist in the future validation of the production process of the radiotracer under study.

Läkemedelsindustrin är en starkt reglerad industri där all tillverkning av läkemedel måste utföras efter regler och riktlinjer som går under benämning Good Manufacturing Practice, GMP. Dessa riktlinjer är avsedda för att minimera alla risker som finns och uppkommer med farmaceutisk tillverkning. Astra Zenecas tillverkningsenhet i Södertälje tillverkar mer än 30 olika läkemedel till fler än 100 marknader. Detta har lett till att denna tillverkningsenhet ständigt är uppvaktad av inspektioner från olika marknader och myndigheter, för att försäkra att all tillverkning av läkemedel genomdrivs utifrån GMPs regler och riktlinjer. I denna tillverkningsenhet har ett projekt påbörjats för att utforma och framta en organisationsförändring. Denna förändring handlar om att hitta ett effektiviserat sätt för att kunna hantera och bemöta dessa inspektioner, förändringen innebär skapandet av en ny virtuell enhet som går under benämning Inspektionsteam. Syfte: Syftet med denna studie är att analysera processarbetet vid utformningen och framtagningen av en organisationsförändring inom en specifik avdelning på Astra Zeneca. Metod: Studien har en kvalitativ ansats där fyra personer som är involverade i projektet intervjuats. Studien är baserad på teorier för att djupare kunna studera studieobjektet. Respondenterna och avdelningen som studien utfördes på har hållits anonyma på begäran av företag

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:23:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ilvana Abreu de Sousa Ferreira.pdf: 855420 bytes, checksum: 3624d867c3296af7517eb133b20189c0 (MD5) Previous issue date: 2012-05-30 / The concept of food security and nutrition was limited to supply the appropriate amount. However, it was extended also incorporating universal access to food, the nutritional aspect and therefore the issues of composition, quality and biological utilization. This security should be discussed, also because of the risks to health caused by food, since the Foodborne Diseases are gradually increasing in developing countries and developed countries. According to FAO, recognize the importance of controls in food production that includes the general principles of food hygiene and Good Manufacturing Practices (GMP) as prerequisites or as the basis for the effective deployment of the system of Hazard Analysis and Critical Control. Considering the magnitude of the industry, bakeries and pastry shops as well as other units that produce food and meals should adopt the GMP, so that food quality have produced satisfactory hygienic quality health. In this context, it is proposed to analyze the perception of risk in the health of food by food handlers in bakeries in Goiânia, Goiás and describe the facilitating factors or the difficulties of the implementation of quality programs in bakeries. This is an exploratory study employing qualitative technique of focus groups, whose interpretation was been revealed through thematic content analysis. The research was conducted with handlers of production and service units of six bakeries that produce of one network of Goiânia, Goiás. Data analysis revealed that the group has a sense of sanity to the microbiological risks of food, health risks to consumers, and revealed the effects of knowledge on hygienic handling of food. In view of the handler food safety is shared between the manipulator, the company and the consumer. So, were considered as factors that facilitate the health of food in Bakeries personal values, ethics and responsibility of each handler; recognize the company's commitment to provide the resources needed for appropriate practices and motivating role of the client with the requirement of quality products. However, point out what needs improvement, being considered complicating factors: unhealthy physical conditions, with excess heat and smoke in the environment, damaged equipment, insufficient staff and lack of adherence by all handlers of the team. Were recognized by the manipulators of inadequate care attitudes in the process of selling products, such as exposure to room temperature and inappropriate behavior of consumers. / O conceito de segurança alimentar e nutricional era limitado ao abastecimento, na quantidade apropriada. Porém, foi ampliado incorporando também o acesso universal aos alimentos, o aspecto nutricional e, conseqüentemente, as questões relativas à composição, à qualidade e ao aproveitamento biológico. A discussão sobre segurança alimentar e nutricional deve englobar, portanto, os riscos causados pelos alimentos à saúde, uma vez que, as Doenças Transmitidas por Alimentos vêm aumentando, gradualmente, em países em desenvolvimento e desenvolvidos. Segundo a Food and Agriculture Organization, é reconhecida a importância de controles na produção de alimentos que incluam os princípios gerais de higiene de alimentos e as Boas Práticas de Fabricação (BPF) como pré-requisitos ou como base para a efetiva implantação do sistema de Análises de Perigos e Pontos Críticos de Controle. Considerando a amplitude do setor, as panificadoras e confeitarias assim como as demais unidades produtoras de alimentos e refeições devem adotar as BPF, de forma que os alimentos produzidos tenham qualidade higiênico sanitária satisfatória. Esta pesquisa é um estudo exploratório de abordagem qualitativa empregando a técnica de grupos focais, cuja interpretação foi feita à luz da análise de conteúdo temática. Neste contexto, se propôs analisar a percepção sobre o risco à segurança alimentar e nutricional, por manipuladores de alimentos de panificadoras. A pesquisa foi realizada com manipuladores da produção e do atendimento de seis unidades produtoras de uma rede de panificadoras de Goiânia, Goiás, que estão em processo contínuo de implementação de controle de qualidade de alimentos. A análise dos dados revelou que o grupo tem a percepção dos riscos microbiológicos à sanidade dos alimentos, dos danos à saúde dos consumidores, e revelou os efeitos do conhecimento sobre manipulação higiênica dos alimentos. Na visão do manipulador, a segurança dos alimentos é compartilhada entre o manipulador, a empresa e o consumidor. Assim, foram considerados como fatores facilitadores da sanidade dos alimentos nas panificadoras os valores pessoais, da ética e responsabilidade de cada manipulador; o compromisso da empresa em fornecer os recursos necessários para as práticas adequadas e o papel motivador do cliente com a exigência da qualidade dos produtos. Porém, apontam o que precisa ser melhorado, sendo considerados fatores dificultadores: as condições de ambiência insalubres, com o excesso de calor e fumaça no ambiente, causado por equipamentos danificados; o quadro de funcionários insuficientes e a falta de adesão às BPF por todos os manipuladores da equipe. Foram reconhecidas pelos manipuladores do atendimento as atitudes inadequadas no processo de venda como exposição dos produtos a temperatura ambiente e comportamentos inadequados dos consumidores.

No / Oxidized low-density lipoprotein (oxLDL) promotes unregulated platelet activation in dyslipidemic disorders. Although oxLDL stimulates activatory signaling, it is unclear how these events drive accelerated thrombosis. Here, we describe a mechanism for oxLDL-mediated platelet hyperactivity that requires generation of reactive oxygen species (ROS). Under arterial flow, oxLDL triggered sustained generation of platelet intracellular ROS, which was blocked by CD36 inhibitors, mimicked by CD36-specific oxidized phospholipids, and ablated in CD36(-/-) murine platelets. oxLDL-induced ROS generation was blocked by the reduced NAD phosphate oxidase 2 (NOX2) inhibitor, gp91ds-tat, and absent in NOX2(-/-) mice. The synthesis of ROS by oxLDL/CD36 required Src-family kinases and protein kinase C (PKC)-dependent phosphorylation and activation of NOX2. In functional assays, oxLDL abolished guanosine 3',5'-cyclic monophosphate (cGMP)-mediated signaling and inhibited platelet aggregation and arrest under flow. This was prevented by either pharmacologic inhibition of NOX2 in human platelets or genetic ablation of NOX2 in murine platelets. Platelets from hyperlipidemic mice were also found to have a diminished sensitivity to cGMP when tested ex vivo, a phenotype that was corrected by infusion of gp91ds-tat into the mice. This study demonstrates that oxLDL and hyperlipidemia stimulate the generation of NOX2-derived ROS through a CD36-PKC pathway and may promote platelet hyperactivity through modulation of cGMP signaling. / the British Heart Foundation (PG/11/37/28884 and PG/13/90/30578) and Heart Research UK (RG2614)

This masters thesis deals with the current state of quality control system and control of complaints. Based on the information obtained from the analysis of the current situation in the company there is proposal of options and methods for quality improvements and control of complaints in the distribution process.

The Master’s thesis deals with the area of conducting process audits in a large multinational corporation focused on manufacturing and distribution of medical devices, which has a subsidiary in the Czech Republic. The thesis discusses the analysis of the current set up of the internal audits‘ system in the corporation and there are changes of the quality system being proposed on the basis of the analysis, whose aim is to achieve a full compliance with the requirements of the US administration FDA, the standard ISO 13485 as well as the recent requirements on performing process audits. The emphasis is also put on the setting of the system such that it provides the highest possible added value for its users, can be easily implemented in practice and is flexible as well.