Objetivo: Sintetizar la evidencia primaria disponible con respecto a la eficacia y la seguridad del uso de probióticos en el tratamiento de hígado graso no alcohólico en la población pediátrica. Diseño: Realizaremos una revisión sistemática y metaanálisis bajo las pautas del Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocol (PRISMA-P). Asimismo, lo registraremos en la plataforma PROSPERO (16).

La Resonancia Magnética presenta ventajas bien conocidas, siendo un examen inocuo y con escasas contraindicaciones. No utiliza radiación ionizante a diferencia de la Tomografía, lo cual lo hace un examen seguro para el paciente. El desarrollo de técnicas de adquisición rápida con excelente calidad de imagen a hecho de la RM la modalidad de estudio por imágenes más exacta para la detección y caracterización de la enfermedad hepática. En algunos casos, con la adecuada combinación de secuencias, la RM puede diagnosticar tan exactamente la enfermedad que se hace innecesario el estudio invasivo. El presente estudio pretende demostrar la utilidad de emplear secuencias T1 en fase y fuera de fase, para establecer pérdida de señal en las secuencias fuera de fase respecto a las secuencias en fase, en caso de Esteatosis Hepática. El estudio es de tipo observacional, transversal, prospectivo, descriptivo, analítico. La población estuvo conformada por 88 pacientes que acudieron al servicio de RM del Hospital Cayetano Heredia durante los meses de mayo-julio del 2013 y que cumplieron los criterios de selección para el estudio. Se determino la utilidad de la prueba mediante la prueba del “chi cuadrado” comparando los resultados de la técnica con los encontrados en los informes tanto de Ultrasonido y Tomografía. Determinándose una alta Sensibilidad y Especificidad de la Prueba de RM frente a las otras. Palabras Clave: Resonancia Magnética, Secuencia en fase y fuera de fase, Esteatosis Hepática, Ultrasonido, Tomografía. / --- The Magnetic Resonance presents well-known advantages, being an innocuous examination and with scanty contraindications. Radiation does not use ionizante unlike the Tomography, which it does a sure examination for the patient. The development of technologies of rapid acquisition with excellent quality of image to fact of the RM the modality of study for images more exact for the detection and characterization of the hepatic en¬fermedad. In some cases, with the ade¬cuada combination of sequences, the RM can diagnose so exactly the disease that makes to itself the invasive study unnecessary. The present study tries to demonstrate. The present study tries to demonstrate the usefulness of using sequences T1 in phase and out of phase, to establish loss of sign in the sequences out of phase with regard to the sequences in phase, in case of Esteatosis Hepática. The study is of type observacional, transversely, market, descriptively, analytical. The population was shaped by 88 patients who came to RM's service of the Hospital Cayetano Heredia during May - July, 2013 and who fulfilled the criteria of selection for the study. I determine the usefulness of the test by means of the test of " chi square "comparing the results of the technology with found in the reports so much of Ultrasound and Tomography. Deciding a high Sensibility and Specificity of RM's Test opposite to others. Key words: Magnetic Resonance, It Sequences in phase and out of phase, Esteatosis Hepática, Ultrasound, Tomography.

Grado de magíster en fisiología / La esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) es una de las patologías más comunes en las sociedades de occidente. La EHNA está fuertemente relacionada con la obesidad y los trastornos asociados a ella, la génesis de esta patología no está del todo clara, debido a los múltiples factores que pueden promover la acumulación de grasa en el hígado. Al contrario, se ha descrito que la autofagia podría contribuir al manejo correcto de los lípidos en las células hepáticas, mediante un proceso específico llamado lipofagia. La autofagia es un mecanismo altamente conservado en células eucariontes y consiste en un proceso catabólico de organelos, proteínas y de constituyentes citoplasmáticos, mediado por los lisosomas. Diversos estudios han descrito que la autofagia está disminuida en condiciones de obesidad y EHNA. Por otra parte, se ha encontrado que el ejercicio físico de tipo aeróbico aumenta los niveles de autofagia. El objetivo de este proyecto es estudiar la regulación de la autofagia/lipofagia en el hígado por el ejercicio físico crónico, en ratones con EHNA inducida por alimentación con una dieta alta en grasas. La hipótesis de esta tesis es: El ejercicio aeróbico crónico de 8 semanas revierte la disminución de la lipofagia en hígado graso inducido por una alimentación con dieta alta de grasa en ratones. Los animales utilizados son ratones C57BL/6. 36 ratones divididos en dos grupos fueron sometidos a una alimentación con dieta control (DC) y dieta alta en grasas (DAG) durante 3 meses. Posterior a esos 3 meses estos grupos experimentales fueron sub-divididos en 4, DC n=9, y DC más ejercicio físico (DCE n=9), DAG n=9, DAG más ejercicio físico (DAGE n=9). Los grupos que realizaron ejercicio físico fueron sometidos a un protocolo de ejercicio físico crónico durante 8 semanas, 5 veces por semana. Entre los resultados se encuentra que el ejercicio físico aeróbico crónico mejora la condición física aeróbica tanto de los animales controles como de los sometidos a una dieta alta en grasas. El peso del hígado de ratones sometidos a una dieta alta en grasas más ejercicio es menor en comparación a la dieta alta en grasa sin ejercicio. Se encontró que el ejercicio físico disminuye el daño hepático medido mediante la alanina aminotransferasa y además presenta un mejor metabolismo de la glucosa. El grupo sometido a ejercicio físico y dieta alta en grasas presenta menor área de las gotas de lípidos con respecto al grupo alto en grasas sin ejercicio. Los animales alimentados con dieta alta en grasas presentan mayor relación entre LC3II/LC3I, sin embargo, el ejercicio crónico no cambio esta relación. La lipofagia no presenta diferencias entre los diferentes grupos, encontrando resultados similares en todos ellos, por lo que el ejercicio físico no estaría induciendo este proceso en el hígado. Conclusiones: el ejercicio físico aeróbico crónico mejora la condición física aeróbica, disminuye el peso del hígado en el grupo sometido a una dieta alta en grasas, reduce el daño hepático, mejora la tolerancia a la glucosa, cambia la morfología de los lípidos intrahepáticos y no modifica el proceso de autofagia/lipofagia. En resumen, el ejercicio físico aeróbico crónico mejora aspectos metabólicos que favorecen la reducción de la esteatosis hepática no alcohólica, por lo tanto, estos resultados sugieren que el ejercicio físico puede ser de ayuda en el tratamiento de esteatosis hepática. / Non-alcoholic Fatty liver Diseases hepatic steatosis (NAFLD) is one of the most common pathologies in western societies. NAFLD is strongly related to obesity and related disorders. However, the genesis of this pathology is not entirely clear, due to the multiple factors that promote the accumulation of fat in the liver. By contrast, it has been described that autophagy could contribute to the correct handling of lipids in liver cells, through a specific degradation process called lipophagy. Autophagy is a highly conserved mechanism in eukaryotic cells and consists of a catabolic process of organelles, proteins and cytoplasmic constituents, mediated by lysosomes. Several studies have described that autophagy is decreased in conditions of obesity and NAFLD. On the other hand, it has been found that aerobic physical exercise increases the levels of autophagy. The objective of this project was to study the if chronic physical exercise regulates regulation of autophagy/lipophagy in the liver in mice with high fat diet-induced NAFLD. The hypothesis of this thesis is " 8-week chronic aerobic exercise reverses the decrease of lipophagy in high fat diet-induced fatty liver in mice." The animal model used was C57BL/6 mice. 36 mice were divided into two groups were subjected to a control diet (DC) or high-fat diet (HFD) for 12 weeks. After these 12 weeks, groups were sub-divided into 4 groups, DC (n = 9), and DC plus physical exercise (DCE, n = 9), HFD (n = 9), HFD plus physical exercise (HFDE, n = 9). The groups that performed physical exercise were subjected to a protocol of chronic physical exercise for 8 weeks, 5 times a week. The results showed that chronic aerobic physical exercise improves the aerobic physical condition of both control animals and those subjected to an HFD. The liver weight of mice subjected to a HFD plus exercise is lower compared to the HFD without exercise. It was found that physical exercise reduces liver damage measured by alanine aminotransferase and also improves glucose tolerance. The group subjected to physical exercise and HFD has a lower area of lipid droplets compared to the HFD group. Mice fed with HFD have a higher relationship between LC3II/LC3I, however, chronic exercise does not change this relationship. The lipophagy does not present differences between the different groups, finding similar results in all of them, so that physical exercise would not be inducing this process in the liver. The conclusions are that chronic aerobic exercise improves aerobic fitness, decreases liver weight, reduces liver damage, improves glucose tolerance and changes the morphology of intrahepatic lipids (and autophagy) in mice fed with HFD. In summary, chronic aerobic physical exercise improves metabolic aspects that favor the reduction of NAFLD, therefore, these results suggest that physical exercise can be of help in the treatment of hepatic steatosis.

Objetivo: Identificar los factores asociados a hígado graso no alcohólico en pacientes adultos en el Hospital Vitarte durante enero 2015 a diciembre 2016. Metodología: Estudio con enfoque cuantitativo, de tipo descriptivo-explicativo, retrospectivo. Se desarrolló bajo los lineamientos del diseño no experimental de 97 casos y 97 controles, de corte transversal. Como instrumento de recolección se empleó un documento de registro estructurado para consignar datos de los factores sociodemográficos, antecedentes patológicos y datos bioquímicos. Resultados: Existe relación significativa entre la presencia del hígado graso no alcohólico y pacientes con edades de 55 a 69 años de edad (X2=58.101; gl=2; p=0.000), asimismo, el riesgo para hígado graso no alcohólico es 2.128 veces más en pacientes mujeres, 3.035 veces más si tienen antecedentes de Hipertensión arterial, 4.151 veces más si tiene antecedentes de diabetes mellitus, 5.060 veces más si tiene C-LDL elevado, 7.272 veces más si tienen triglicéridos elevados, 4.138 veces más si tienen GGT elevada. No existe riesgo significativo para Hígado graso no alcohólico cuando los indicadores de FA, AST, ALT, estan elevadas. Conclusiones: La presencia de hígado graso no alcohólico, está asociado a pacientes mujeres, a los que tienen edades comprendidas desde 55 a 69 años de edad, los que tiene antecedentes de hipertensión arterial y diabetes mellitus, así como los que tienen datos bioquímicos elevados como C-LDL, Triglicéridos, y Gamma-glutamil transpeptidasa.

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Determina la efectividad de la vitamina E sobre los niveles de transaminasas y severidad ecográfica en el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica en diabéticos tipo 2 de diagnóstico reciente. Realiza un estudio analítico cuasi experimental. Se formaron dos grupos, uno experimental que recibió vitamina E a dosis de 400 UI además del manejo convencional y otro grupo control con solo el manejo convencional. El estudio incluyó a 71 pacientes en cada grupo. Ambos grupos fueron sometidos a una ecografía y a la medición de TGP al inicio y tras 6 meses así como evaluación de actividad fibrótica mediante NAFLD score.Para comparar las concentraciones de TGP dentro de un mismo grupo se empleó la prueba Wilcoxon y para evaluar diferencias entre el grupo experimenta y control se realizo prueba de U de Mann-Whitney. Asimismo, para comparar severidad ecográfica se empleó la prueba de wilcoxon y se realizo análisis de regresión logística. Dentro de los resultados se halló que la vitamina E fue efectiva en reducir el nivel de transaminasas y el grado de severidad ecográfica en pacientes con esteatosis hepática no alcohólica y diabéticos de diagnóstico reciente sin actividad fibrotica importante en forma estadísticamente significativa (Z=-4.727 y p<0.05) y no explicada por variables confusoras. Se concluye en la comprobación de la efectividad en el uso de la vitamina E a dosis de 400 UI en parámetros de función hepática como disminución en los niveles de transaminasas y mejora de la valoración ecográfica tras 6 meses de seguimiento en pacientes diabéticos de reciente diagnostico con EHGNA sin fibrosis significativa. / Tesis

Determina la relación entre el índice de masa corporal y la esteatosis hepática no alcohólica evaluada mediante imagenología ultrasonográfica, según sus grados realizado en el Centro de Apoyo al Diagnóstico Médico Medical. Es un estudio observacional, descriptivo, prospectivo y de corte transversal. Participan todos los pacientes con sintomatología de disfunción hepática que acuden ambulatoriamente al servicio de ecografía y que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión. Encuentra que más del 50% de pacientes corresponde al grupo etario adulto (38 a 57 años), el 70.8% del total corresponde al sexo femenino, el total de pacientes presentaron un IMC elevado, sobrepeso (45.8%), obesidad tipo I (39.6%) y obesidad tipo II (14.6%), según la procedencia, el 47.9% provienen del distrito de Ate y el 54.16% del total correspondieron a personas con un nivel socioeconómico de ingresos menores al sueldo mínimo. Según los grados de la EHGNA, el 62.5% del total corresponde al grado, el 35.4% corresponde al grado II y el 2% corresponde al grado III. La relación entre el IMC y la EHGNA según grados es para el grado I, un 63.3% presenta sobrepeso, en el grado II, la mayor parte corresponde a la obesidad tipo I (47.1%) y en el grado III, el 100% corresponde a obesidad tipo II. La prevalencia estimada para el periodo de julio a diciembre del 2016 en el Centro de Apoyo al Diagnóstico Médico Medical es de 47% de pacientes con características de EHGNA. / Tesis

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Encuentra la relación de los grados de esteatosis hepática por ecográfica con el hepatograma en pacientes de la Clínica Medical, sede - Lima. La población de estudio está integrada por 120 historias clínicas con resultado del perfil hepático y diagnosticado con esteatosis. El estudio es de tipo descriptivo retrospectivo, cuantitativo. El 72,5% del total de pacientes tienen Bilirrubina total normal; el 82,7% tienen TGO normal; el 82,5% tienen TGP normal; mientras que el 91,7% del total de pacientes presentan fosfatasa alcalina normal y el 90,8% presentan dosaje de albumina normal. Los pacientes con EH moderado el 28,3% presentan TGO no normal. Además, se encuentra relación estadística p=0,02<0,05; donde los pacientes con EH moderado el 11,3% presentan dosaje Albumina no normal. Se encuentra relación estadística p=0,03<0,05. Así mismo, los pacientes con EH moderado que son el 34,0% presentan TGP no normal; y se encuentra relación estadística p=0,002<0,05. En conclusión el diagnóstico de esteatosis hepática por ecográfica tiene una relación positiva y un nivel de significativa muy alta con el hepatograma realizado en pacientes de la Clínica Medical sede Lima. / Tesis

[ES] La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una complicación metabólica que se asocia frecuentemente a la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y a la disfunción del tejido adiposo. La progresión de la EHGNA está mediada, entre otras, por la activación de vías inflamatorias. En este estudio, se exploró el papel de la citoquina proinflamatoria LIGHT(TNFSF14) en el desarrollo de la EHGNA y la DMT2 en ratones. Con este fin, se evaluó la expresión de LIGHT y de sus receptores, el mediador de entrada del virus herpes (HVEM, del inglés herpes virus entry mediator) y el receptor de la linfotoxina &#946; (LT&#946;R), en ratones silvestres (WT) tratados con dieta control (DC) y con dieta alta en grasa y alta en colesterol (DAGAC), que induce hígado graso, durante 16 semanas. Por otro lado, se investigó el papel de LIGHT mediante la pérdida de función en ratones deficientes en Light (Light-/-) y en sus controles WT alimentados con DC o DAGAC durante 16 semanas. Además, se analizó la inactivación génica de Light en ratones parcialmente deficientes en Irs2 (Irs2+/-Light-/-), que es un mediador clave en la señalización de la insulina, y sus controles (Irs2+/-) alimentados con DAGAC durante 16 semanas. Para la caracterización de los ratones tratados con las diferentes dietas y condiciones se analizó la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a insulina, los parámetros determinantes de hígado graso, la inflamación tisular y sistémica y la expresión de genes metabólicos. Los ratones WT alimentados con DAGAC mostraron un incremento en los niveles proteicos de los receptores LT&#946;R y HVEM, junto con un aumento del contenido hepático de triacilgliceroles (TG), de linfocitos T CD3+, de la fibrosis y de marcadores inflamatorios comparado con ratones WT alimentados con DC. Los resultados del análisis de los ratones alimentados con DC mostraron que la deficiencia genética de Light no altera el metabolismo, el hígado graso o la inflamación. Sin embargo, en condiciones de DAGAC, la inactivación de Light, ratones Light-/- e Irs2+/-Light-/-, mejoró la tolerancia a la glucosa. Además, los ratones Light-/- mostraron un aumento de la sensibilidad a insulina. En el análisis hepático se observó una disminución del hígado graso y del contenido de macrófagos F4/80+ en los ratones Light-/- e Irs2+/-Light-/-. Además, los ratones Light-/- mostraron también una reducción de linfocitos T CD3+ hepáticos y de la expresión del factor transcripcional Zbtb16, determinante en los linfocitos NKT. Consistente con el papel potencial del tejido adiposo en la homeostasis hepática, los ratones Light-/- e Irs2+/-Light-/- alimentados con DAGAC exhibieron un aumento de macrófagos antiinflamatorios F4/80+CD206+ y una reducción de macrófagos proinflamatorios F4/80+CD11c+ y de la secreción de las citoquinas proinflamatorias en el tejido adiposo. De manera similar, en el análisis de la inflamación sistémica se observó un aumento de los monocitos antiinflamatorios, una reducción de linfocitos proinflamatorios, y una disminución de los niveles de citoquinas proinflamatorias en los ratones Light-/- e Irs2+/-Light-/- comparado con los ratones WT e Irs2+/. El estudio de la expresión de genes hepáticos en los ratones Light-/- e Irs2+/-Light-/- mostró un patrón de expresión consistente con una mejora en la homeostasis hepática y una reducción en la expresión de genes previamente implicados en la transición esteatosis simple-esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), en la activación de células estrelladas y en el carcinoma hepatocelular (CHC). Estos resultados indican que la deficiencia de Light mejora el metabolismo de carbohidratos, el hígado graso y la inflamación inducidos por una DAGAC. Por lo tanto, la señalización dependiente de LIGHT puede ser una diana terapéutica para restablecer la homeostasis hepática, moderar la EHGNA y aliviar la inflamación en condiciones de DAGAC. / [CA] La malaltia del fetge gras no alcohòlic (MFGNA) és una complicació metabòlica que s'associa freqüentment a la diabetis mellitus tipus 2 (DMT2) i a la disfunció del teixit adipós. La progressió de l'EHGNA es regeix, entre d'altres, per l'activació de vies inflamatòries. En aquest estudi, es va explorar el paper de la citocina pro inflamatòria LIGHT(TNFSF14) en el desenvolupament de la MFGNA i la DMT2 en ratolins. Amb aquesta finalitat, es va avaluar l'expressió de LIGHT i dels seus receptors, el mediador d'entrada de l'herpes virus (HVEM, del anglès herpes virus entry mediator) i el receptor de la limfotoxina &#946; (LT&#946;R), en ratolins silvestres (WT) tractats amb dieta control (DC) i amb dieta alta en greixos i colesterol (DAGAC), que indueix fetge gras, al llarg de 16 setmanes. D'altra banda, es va investigar el paper de LIGHT mitjançant la pèrdua de funció en ratolins deficients en Light (Light-/-) i els seus controls WT alimentats amb DC o DAGAC al llarg de 16 setmanes. A més a més, es va analitzar la inactivació gènica de Light en ratolins parcialment deficients en lrs2 (lrs2+/-Light-/-), que és un mediador clau en la senyalització de la insulina, i els seus controls (lrs2+/-) alimentats amb DAGAC 16 setmanes. Per caracteritzar els ratolins tractats amb les diferents dietes i condicions es va analitzar la tolerància a la glucosa, la sensibilitat a la insulina, els paràmetres determinats del fetge gras, la inflamació tissular i sistèmica, i l'expressió de gens metabòlics. Els ratolins WT alimentats amb DAGAC van mostrar un increment als nivells proteics dels receptors LT&#946;R i HVEM, junt amb un augment del contingut hepàtic de triacilglicerids (TG), de limfòcits T CD3+, de la fibrosi i de marcadors inflamatoris comparats amb ratolins WT alimentats amb DC. Els resultats de l'anàlisi dels ratolins alimentats amb DC van mostrar que la deficiència genètica de Light no altera el metabolisme, el fetge gras o la inflamació. Tanmateix, en condicions de DAGAC, la inactivació de Light, ratolins Light-/- i Irs2+/-Light-/-, millorà la tolerància a la glucosa. A més a més, els ratolins Light-/- mostraren un augment de la sensibilitat a insulina. A l'anàlisi hepàtic es va observar una disminució del fetge gras i del contingut de macròfags F4/80+ en ratolins Light-/- i Irs2+/-Light-/-, i els ratolins Light-/- van mostrar també una reducció de limfòcits T CD3+ hepàtics i de l'expressió del factor transcripcional Zbtb16, determinant als limfòcits NKT. Consistent amb el paper potencial del teixit adipós en l'homeòstasi hepàtica, els ratolins Light-/- i Irs2+/-Light-/- alimentats amb DAGAC exhibiren un augment de macròfags antiinflamatoris F4/80+CD206+ i una reducció de macròfags pro inflamatoris F4/80+CD11c+ i de la secreció de les citocines pro inflamatòries al teixit adipós. De manera semblant, l'anàlisi de la inflamació sistèmica va mostrar un augment dels monòcits antiinflamatoris, una reducció dels limfòcits pro inflamatoris, i una disminució dels nivells de citocines pro inflamatòries en ratolins Light-/- i Irs2+/-Light-/- en comparació amb els ratolins WT i Irs2+/-. L'estudi de l'expressió de gens hepàtics amb els ratolins Light-/- i Irs2+/-Light-/- va mostrar un patró d'expressió consistent amb una millora en l'homeòstasi hepàtica i una reducció en l'expressió de gens prèviament implicats en la transició esteatosi simple-esteatohepatitis no alcohòlica (EHNA), en l'activació de cèl·lules estrellades i en carcinoma hepatocel·lular (CHC). Aquests resultats indiquen que la deficiència de Light millora el metabolisme de carbohidrats, el fetge gras i la inflamació induïts per la DAGAC. Per tant, la senyalització depenent de LIGHT pot ser una diana terapèutica per restablir l'homeòstasi hepàtica, moderar la MFGNA i mitigar la inflamació en condicions de DAGAC. / [EN] Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is frequently associated with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and adipose tissue dysfunction. Progression of NAFLD is mediated, among others, by activation of inflammatory pathways. In the present study, the role of the proinflammatory cytokine LIGHT(TNFSF14) was explored in NAFLD and T2DM in mice. To this end, the expression of LIGHT and its receptors, herpes virus entry mediator (HVEM) and lymphotoxin &#946; receptor (LT&#946;R), was investigated in wild-type (WT) mice on a regular chow diet (RCD) and on a high-fat high-cholesterol diet (HFHCD) for 16 weeks to induce fatty liver. The role of LIGHT in NAFLD was as well investigated by loss-of-function approaches using Light-deficient (Light&#8722;/&#8722;) mice and WT controls which were fed either a RCD or HFHCD for 16 weeks. In addition, Light deficiency was also evaluated in mice partial deficient in Irs2, a major insulin effector which lack of function induces insulin resistance. Thus, Irs2+/-Light-/- and control Irs2+/- mice were fed a HFHCD for 16 weeks. To characterize mice, glucose tolerance, insulin sensitivity, non-alcoholic fatty liver (NAFL), systemic and tissue inflammation and metabolic gene expression were explored. HVEM and LT&#946;R expression, hepatic triacyclglycerols (TG) and CD3+ T lymphocytes content, fibrosis and inflammatory markers were markedly increased in HFHCD-fed WT mice compared with RCD-fed WT. Consistent with the above findings, Light deficiency did not affect metabolism, NAFL and tissue and systemic inflammation in RCD-fed WT mice. However, under HFHCD, Light deficiency in WT mice and in Irs2+/- mice improved glucose tolerance. Moreover, Light-/- mice displayed improved insulin sensitivity. Fatty liver and hepatic F4/80+ macrophage content were decreased in both HFHCD-fed Light-/- and Irs2+/-Light-/- mice compared with their respective HFHCD-fed controls. A decrease in hepatic CD3+ T lymphocytes content and in expression levels of Zbtb16, the transcription factor essential for natural killer T (NKT) cell function, in HFHCD-fed Light&#8722;/&#8722; mice compared to its controls was also observed. Consistent with a potential role of adipose tissue in hepatic homeostasis, Light-/- and Irs2+/-Light-/- mice exhibited augmented anti-inflammatory F4/80+CD206+ adipose tissue macrophages, reduced proinflammatory F4/80+CD11c+ adipose tissue macrophages and diminished secretion of cytokines. Systemic inflammation showed augmented anti-inflammatory monocytes and a decrease in proinflammatory lymphocytes in Light&#8722;/&#8722; and Irs2+/-Light-/- mice compared to their controls. Analysis of hepatic gene expression in Light&#8722;/&#8722; and Irs2+/-Light-/- mouse livers showed an alteration in metabolic gene expression pattern consistent with improved hepatic homeostasis and a reduction in the expression of genes involved in NAFL-to-non-alcoholic steatohepatitis (NASH) transition, hepatic stellate cells activation and hepatocellular carcinoma (HCC). These results indicate that Light deficiency improves carbohydrate metabolism and reduces NAFL and inflammation induced by HFHCD. These results suggest that therapies to block LIGHT-dependent signalling might be useful to restore hepatic homeostasis, to restrain NAFLD and to alleviate inflammation in HFHCD conditions. / La presente Tesis Doctoral ha sido financiada por las siguientes ayudas: Desarrollo preclínico nuevo tratamiento de la ateroesclerosis APOTIP/2018/02. Entidad financiadora: Generalitat Valenciana Conselleria de Investigació, Cultura i Esport. Investigadora principal: Herminia González Navarro. / Papel de los procesos inflamatorios asociados a la diabetes en la estabilidad de la placa de ateroma y estudio del uso potencial de estrategias terapéuticas PI16/00091. Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III Acción Estratégica en Salud. Investigadora principal: Herminia González Navarro. / Role of the cytokine LIGHT (TNFSF14) in the development of IR and fatty liver Disease NN_2016_3. Entidad financiadora: European foundation for the study of diabetes (EFSD)/Novo Nordisk Programme for Diabetes Research in Europe. Investigadora principal: Herminia González Navarro. / Estudio de los mecanismos moleculares de la Diabetes Mellitus y su papel en el desarrollo de la aterosclerosis PI13/00834. Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III Acción Estratégica en Salud. Investigadora principal: Herminia González Navarro / Herrero Cervera, A. (2020). Papel de la citoquina LIGHT en la esteatosis hepática y la resistencia a insulina [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/137778

[ES] La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) aumenta la mortalidad en humanos al aumentar el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular (ECV) y de enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHGNA). El estudio de un uso más extendido de fármacos existentes antidiabéticos para el retraso del desarrollo de ECV, así como el estudio más profundo de los mecanismos moleculares que favorecen la aparición de la EGHNA son de gran importancia para reducir en el futuro el impacto socioeconómico de estas enfermedades metabólicas. En esta primera parte de este trabajo, se investigó el efecto del SGLT2i dapagliflozina (DAPA) en el metabolismo y en la aterosclerosis. Los inhibidores de los cotransportadores sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i) son fármacos diseñados para el tratamiento de la DMT2 reduciendo la hiperglucemia al reducir hasta en un 90% la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal del riñón. Estudios clínicos sugieren que el uso de los SGLT2i produce un efecto beneficioso sobre el fallo cardíaco y la ECV. Para estudiar el efecto de la DAPA en la aterosclerosis en condiciones de resistencia a insulina (RI) se utilizaron ratones Apoe-/-Irs2+/-, que muestran una aterosclerosis acelerada inducida por RI. El tratamiento con dapagliflozina en ratones Apoe-/-Irs2+/-, alimentados con una dieta rica en grasa y en colesterol, no produjo ningún efecto sobre el peso corporal, los niveles de glucosa en plasma o los lípidos. El tratamiento con DAPA no produjo ningún efecto en la tolerancia a la glucosa, aunque fueron inferiores en los ratones tratados con DAPA durante el test de glucosa sugiriendo la existencia de una alteración en la secreción de insulina. Consistente con estos resultados, el tratamiento con DAPA en islotes pancreáticos aislados de ratones Apoe-/-Irs2+/- mostraron menor secreción de insulina al ser estimulados con glucosa respecto a los islotes tratados con vehículo. Además, experimentos de señalización de la insulina mostraron una disminución de la activación de AKT en el tejido adiposo de ratones Irs2+/- tratados con DAPA indicando una alteración en la vía de señalización de la insulina en este tejido. No se observaron cambios en el tamaño de la lesión aterosclerótica, en la vulnerabilidad de placa o en el contenido de macrófagos, células de músculo liso vascular, células T o colágeno. La DAPA no produjo ningún efecto sobre la inflamación las células inflamatorias circulantes ni en los niveles de citoquinas. Este estudio indica que la dapagliflozina no protege de la aterosclerosis en ratones con resistencia a la insulina en condiciones hipercolesterolémicas. La segunda parte del estudio se centró en la puesta a punto y la caracterización de un modelo experimental de esteatosis hepática no alcohólica inducida por dieta rica en grasa (21%) y azúcar (41.5%) y con un alto contenido en colesterol (1.25%) que denominamos DEHNA. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una complicación metabólica que puede ser causada por diversas alteraciones metabólicas y que se asocia con frecuencia a la disfunción del tejido adiposo, la RI y la DMT2. Esta enfermedad presenta gran variabilidad de manifestaciones, por lo que disponer de un modelo de ratón que mimetice la sintomatología clínica y patológica asociados a esta enfermedad es indispensable para poder desarrollar posibles dianas terapéuticas. El tratamiento de 16 semanas de los ratones con DEHNA produjo una disminución en el peso corporal y en los niveles de ácidos grasos libres junto con una mejora en la sensibilidad a la insulina en los ratones tratados con DEHNA. No obstante, los ratones WT alimentados con DEHNA desarrollaron mayor peso hepático y un aumento en marcadores plasmáticos de daño hepático comparado con ratones alimentados con dieta control (DC). Los ratones WT alimentados con DEHNA también desarrollaron mayor esteatosis, inflamación lobular, degeneración balonizante y f / [CA] La diabetis mellitus tipus 2 (DMT2) augmenta la mortalitat en humans en augmentar el risc de patir una malaltia cardiovascular (MCV) i de malaltia del fetge gras no alcohòlic (MFGNA). L'estudi d'un us més estès de fàrmacs existents antidiabètics per al retard del desenvolupament de MCV, així com l'estudi més profund dels mecanismes moleculars que afavoreixen l'aparició de la MFGNA son de gran importància per a reduir en el futur l'impacte socioeconòmic d'aquestes malalties metabòliques. En aquesta primera part d'aquest treball, es va investigar l'efecte del SGLT2i dapaglifozina (DAPA) en el metabolisme i en l'aterosclerosi. Els inhibidors dels cotransportadors sodi-glucosa tipus 2 (SGLT2i) son fàrmacs dissenyats per al tractament de la DMT2 reduint la hiperglucèmia en reduir fins en un 90% la reabsorció de glucosa al túbul contornejat proximal del ronyó. Estudis clínics suggereixen que l'ús dels SGLT2i produeix un efecte beneficiós sobre la fallada cardíaca i la MCV. Per estudiar l'efecte de la DAPA en l'aterosclerosi en condicions de resistència a la insulina (RI) es van utilitzar ratolins Apoe-/-Irs2+/-, que mostren una aterosclerosi accelerada induïda per RI. El tractament amb DAPA en ratolins Apoe-/-Irs2+/-, alimentats amb una dieta rica en greix y en colesterol, no va produir cap efecte sobre el pes corporal, els nivells de glucosa en pasma o els lípids. El tractament amb DAPA no va produir cap efecte en la tolerància a la glucosa encara que foren inferiors en els ratolins tractats amb DAPA durant el test de glucosa suggerint l'existència d'una alteració en la secreció d'insulina. Consistentment amb aquests resultats, el tractament amb DAPA en illots pancreàtics aïllats de ratolins Apoe-/-Irs2+/- van mostrar menor secreció d'insulina en ser estimulats amb glucosa respecte als illots tractats amb vehicle. A més a més, experiments de senyalització de la insulina van mostrar una disminució de l'activació d'AKT al teixit adipós de ratolins Irs2+/- tractats amb DAPA indicant una alteració de la via de senyalització de la insulina en aquest teixit. No es van observar canvis en la grandària de la lesió ateroscleròtica, en la vulnerabilitat de placa o en el contingut de macròfags, cèl·lules de múscul llis vascular, cèl·lules T o col·lagen. La DAPA no va produir cap efecte sobre la inflamació de les cèl·lules circulants ni als nivells de citocines. Aquest estudi indica que la dapaglifozina no protegeix de l'aterosclerosi en ratolins amb resistència a la insulina en condicions hipercolesterolèmiques. La segona part de l'estudi es va centrar en la posada a punt i la caracterització d'un model experimental d'esteatosi hepàtica no alcohòlica induïda per una dieta rica en greix (21%) i sucre (41.5%) i un alt contingut en colesterol (1.25%) que denominem DEHNA. La malaltia del fetge gras no alcohòlic (MFGNA) es una complicació metabòlica que pot ser causada per diverses alteracions metabòliques i que s'associa amb freqüència a la disfunció del teixit adipós, la RI i la DMT2. Aquesta malaltia presenta gran variabilitat de manifestacions, pel que disposar d'un model de ratolí que mimetitze la simptomatologia clínica i patològica associades a aquesta malaltia es indispensable per poder desenvolupar possibles dianes terapèutiques. El tractament de 16 setmanes dels ratolins amb DEHNA va produir una disminució en el pes corporal i en els nivells d'àcids grassos lliures junt amb una millora en la sensibilitat a la insulina en els ratolins tractats amb DEHNA. No obstant això, els ratolins WT alimentats amb DEHNA van desenvolupar major pes hepàtic i un augment en marcadors plasmàtics de dany hepàtic comparat amb ratolins alimentats amb dieta control (DC). Els ratolins WT alimentats amb DEHNA també van desenvolupar major esteatosi, inflamació lobular, degeneració balonitzant i fibrosi i major puntuació NAS indicant un estadi avançat d'esteatosi o EHNA comparat amb el / [EN] Type 2 diabetes mellitus (T2DM) increases morbimortality in humans via enhanced susceptibility to cardiovascular disease (CVD) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The study of a more extensive use of existing antidiabetics drugs for the delay of the development of CVD, as well as the more in-depth study of the molecular mechanisms that promote the appearance of NAFLD are of great relevance to reduce in the future the socioeconomic impact of these metabolic diseases. In this first part of the work, the effect of SGLT2i dapagliflozin (DAPA) was investigated in metabolism and atherosclerosis. Sodium-glucose co-transporters inhibitors (SGLT2i) are drugs designed for T2DM treatment to diminish hyperglycaemia by reducing up to 90% of glucose reabsorption in renal convoluted proximal tube. Clinical studies suggest a beneficial action of SGLT2i in heart failure and CVD. To study the effect of DAPA in atherosclerosis under conditions of insulin resistance (IR) Apoe-/-Irs2+/- mice were used, which display accelerated atherosclerosis induced by insulin resistance. DAPA treatment of Apoe-/-Irs2+/- mice, which were fed a high-fat, high-cholesterol diet, failed to modify body weight, plasma glucose or lipid. DAPA treatment showed no effect in the glucose tolerance test despite augmented insulin levels during the test in DAPA-treated mice suggesting the existence of an impairment in insulin secretion. Consistent with these findings, DAPA treatment of Apoe-/-Irs2+/- isolated pancreatic islets displayed lower glucose-stimulated insulin secretion compared with vehicle-treated islets. Moreover, insulin-signaling experiments showed decreased pAKT activation in Irs2+/- DAPA-treated adipose tissue indicating impaired insulin signaling in this tissue. No changes were seen in lesion size, vulnerability or content of macrophages, vascular smooth muscle cells, T cells or collagen. DAPA did not affect circulating inflammatory cells or cytokine levels. Hence, this study indicates that dapagliflozin does not protect against atherosclerosis in insulin-resistant mice in hypercholesterolemic conditions. The second part of our study focused on the development and characterization of an experimental model of non-alcoholic fatty liver induced by a diet rich in fat (21%) and sugar (41.5%) and with a high content in cholesterol that we called NASHD. Non-alcoholic fatty liver (NAFL) is a metabolic complication that might be caused by different metabolic disorders and frequently associated to fatty tissue dysfunction, IR and T2DM. This disease shows a wide range of manifestations, therefore having a mouse model that mimics the clinical and pathological symptomatology associated with this disease is essential to develop potential therapeutical targets. The 16 weeks treatment of mice with NASHD produced a decrease in body weight and free fatty acids levels along with an improvement of the insulin sensitivity in mice treated with NASHD. However, NASHD-fed WT mice developed an increase in liver weight and a rise in plasmatic markers of liver damage compared to mice fed with control diet (CD). NASHD-fed WT mice also developed greater hepatic steatosis, ballooning and fibrosis and a greater NAS score reflecting an advanced state of steatosis or NASH compared to CD-fed WT mice. Hepatic inflammation in NASHD-fed WT mice was greater showing an increase in T lymphocytes and CD11c proinflammatory macrophages. Though, there was a decrease in total monocytes and circulating inflammatory Ly6Chi plasmatic levels. Plasmatic leucocytes levels in NASHD-fed WT mice showed an increase in cytotoxic T lymphocytes, proinflammatory Th1 and Th9 cells and B cells compared to CD-fed WT mice. Analysis of hepatic gene expression showed an impairment of the genic expression profile associated to a greater fibrosis with an imbalance of cholesterol, triglycerides and fatty acids synthesis metabolism in NASHD-fed WT mice compared to CD-fed WT mice. Our results suggest that WT / Taberner Cortés, AM. (2021). Efecto de la dapagliflozina en la aterosclerosis diabética y caracterización de un modelo murino de EHNA inducido por dieta [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/178231