A Adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) é uma doença hereditária dos peroxissomos causada por mutações no gene ABCD1 -ATP-binding cassete (ABC), subfamília D, membro 1- um meio transportador peroxissômico: a proteína da adrenoleucodistrofia (ALDP). Bioquimicamente, a X-ALD é caracterizada pelo acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA) e pelo impedimento parcial da Q-oxidação destes lipídeos no peroxissomo. O espectro clínico masculino varia desde insuficiência adrenal isolada, mieloneuropatia lentamente progressiva (AMN) a desmilelinização cerebral generalizada. As heterozigotas sintomáticas desenvolvem um quadro degenerativo e lentamente progressivo similar a AMN masculina. Por apresentarem a forma “pura” AMN, as heterozigotas foram escolhidas como modelo de estudo da mieloneuropatia da X-ALD. Estudamos uma coorte de 33 heterozigotas em relação a suas manifestações neurológicas e neurofisiológicas e correlacionamos à idade, duração da doença, tipos e localização das mutações, padrão de inativação do cromossomo X e através de um marcador de dano neuronal: a Enolase (NSE). Métodos: 39 heterozigotas previamente diagnosticadas em nossa instituição foram convidadas a participar e, após o consentimento, 37 realizaram o screening inicial. Quatro foram excluídas por apresentarem outras possíveis causas de mieloneuropatia. Trinta e três foram incluídas no grupo final e avaliadas através de duas escalas clínicas para mielopatia (JOA e SSPROM), de estudos de neurocondução periférica (NCS) e de potenciais evocados somatossensitivos (SEP). O padrão de inativação foi estudado através do ensaio de metilação HUMARA e a NSE medida através de ensaio de eletroquimiluminescência. Os dados foram correlacionados com variáveis demográficas e tipo e posição da mutação. C26:0 e C26:0/C22:0 previamente coletados também foram analisados. Resultados: 33 mulheres (29 sintomáticas) foram avaliadas. Sintomáticas e assintomáticas tinham diferenças significativas (m±dp) em relação à idade (43.9 ± 10.2 VS 24.3 ± 4.6), JOA (14.5 ± 1.7 VS 16.6 ± 0.2) e SSPROM (86.6± 7.9 VS 98.4 ± 1.1) escores (p<0.05). Ambas, JOA (r = -0.68) e SSPROM (r = -0.65) correlacionaram-se com a idade independente do estado sintomático (p = 0.0001, Spearman). Não houve achados importantes nos NCS, exceto pela amplitude do nervo fibular superficial com a idade ao início dos sintomas (rs = 0.55, p = 0.015). De todas heterozigotas, 72% apresentaram latências prolongadas na condução central ascendente dos membros inferiores avaliadas através do P40. SSPROM e P40 foram significativamente correlacionados (rs = -0.47, p = 0.018). Os tipos e posições das mutações e o padrão de lyonização não foram associados ao estado da doença. Os valores de NSE foram diferentes entre as heterozigotas e controles (12.9 ± 7 e 7.2 ± 7 Zg/l p = 0.012, Mann-Whitney U). Os valores dos VLCFA eram diretamente proporcionais ao aumento da idade da paciente no momento da coleta. Discussão: manifestações neurológicas correlacionam-se claramente com a idade e foram bastante comuns na presente coorte. Não houve explicações moleculares sobre porque algumas mulheres são mais afetadas que outras. Ambas, JOA e SSPROM foram capazes de discriminar as assintomáticas das sintomáticas. As escalas, o P40 e a NSE podem ser ferramentas úteis para acompanhar a progressão da doença em futuros estudos. Os achados neurofisiológicos reforçam a idéia prévia de que a doença neurológica nas mulheres acomete predominantemente as vias medulares com padrão ascendente e que o início dos sintomas possa ser simplesmente uma questão de tempo. / X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is an inherited peroxisomal disorder caused by mutations in the ABCD1 gene - ATP-binding cassette (ABC) transporter ABCD1, subfamily D, member 1- a peroxisomal half transporter: the adrenoleukodystrophy protein (ALDP). Biochemically, X-ALD is characterized by accumulation of very longchain fatty acids (VLCFA) and partially impaired peroxisomal Q-oxidation. The clinical spectrum in males with X-ALD ranges from isolated adrenocortical insufficiency and slowly progressive myeloneuropathy (AMN) to devastating cerebral demyelination. The symptomatic heterozygotes develop a slowly progressive degenerative picture similar to the male AMN. Due to the “pure” AMN presentation of the heterozygotes, they were chosen as our model of X-ALD myeloneuropathy. We studied a cohort of 33 X-ALD heterozygotes in regards to their neurological and neurophysiological manifestations and correlated them with age, disease duration, types and position of mutations, X inactivation pattern, and the serum concentration of a neuron damage marker: Enolase (NSE). Methods: 39 heterozygotes previously diagnosed in our institution were invited to participate and, after consent, 37 went through the initial screening. Four were excluded due to the presence of other possible causes of myeloneuropathy. Thirty three were evaluated through two clinical scales for myelopathy (JOA and SSPROM); peripheral nerve conduction studies (NCS) and somatosensory evoked potentials (SEP). The inactivation pattern was tested by HUMARA methylation assay, and serum NSE was measured through eletrochemiluminescent assay. The data was correlated with demographic variables and type and position of the mutation. C26:0 and C26:0/C22:0 ratios were also analyzed. Results: 33 women (29 symptomatic) were analyzed. Symptomatic and asymptomatic women presented significantly different m±sd ages (43.9 ± 10.2 vs 24.3 ± 4.6), JOA (14.5 ± 1.7 vs 16.6 ± 0.2) and SSPROM (86.6± 7.9 vs 98.4 ± 1.1) scores (p<0.05). Both JOA (r = -0.68) and SSPROM (r = -0.65) correlated with age, irrespectively of the disease status (p = 0.0001, Spearman). There were no remarkable findings on NCS except for the fibular superficial nerve amplitudes that correlated with age at onset of symptoms among the heterozygotes (rs = 0.55, p = 0.015). Of all heterozygotes, 72% presented delayed latencies in the central ascending conduction studies from the lower limbs: P40. SSPROM and P40 latency were significantly correlated (rs = -0.47, p = 0.018). Types and positions of mutations and inactivation pattern were not associated with the disease status. NSE values were different between heterozygotes and controls (12.9 ± 7 and 7.2 ± 7 Zg/l p = 0.012, Mann-Whitney U). The higher the VLCFA levels and the more skewed the inactivation pattern as the older the women were at the time of the VLCFA sample collection. Discussion: neurologic manifestations clearly correlated to age and were quite common in the present cohort. There were no molecular clues to explain why some women were more affected than others. Both JOA and SSPROM scales were able to discriminate the asymptomatic from the symptomatic heterozygotes. Both scales plus P40 latency and NSE might be useful tools to follow the disease progression in future studies. The neurophysiologic findings supported the previous idea that the neuronal disease in the women has a predominant spinal cord involvement with an ascending pattern and that the beginning of symptoms might be a matter of time.

A Adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) é uma doença hereditária dos peroxissomos causada por mutações no gene ABCD1 -ATP-binding cassete (ABC), subfamília D, membro 1- um meio transportador peroxissômico: a proteína da adrenoleucodistrofia (ALDP). Bioquimicamente, a X-ALD é caracterizada pelo acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA) e pelo impedimento parcial da Q-oxidação destes lipídeos no peroxissomo. O espectro clínico masculino varia desde insuficiência adrenal isolada, mieloneuropatia lentamente progressiva (AMN) a desmilelinização cerebral generalizada. As heterozigotas sintomáticas desenvolvem um quadro degenerativo e lentamente progressivo similar a AMN masculina. Por apresentarem a forma “pura” AMN, as heterozigotas foram escolhidas como modelo de estudo da mieloneuropatia da X-ALD. Estudamos uma coorte de 33 heterozigotas em relação a suas manifestações neurológicas e neurofisiológicas e correlacionamos à idade, duração da doença, tipos e localização das mutações, padrão de inativação do cromossomo X e através de um marcador de dano neuronal: a Enolase (NSE). Métodos: 39 heterozigotas previamente diagnosticadas em nossa instituição foram convidadas a participar e, após o consentimento, 37 realizaram o screening inicial. Quatro foram excluídas por apresentarem outras possíveis causas de mieloneuropatia. Trinta e três foram incluídas no grupo final e avaliadas através de duas escalas clínicas para mielopatia (JOA e SSPROM), de estudos de neurocondução periférica (NCS) e de potenciais evocados somatossensitivos (SEP). O padrão de inativação foi estudado através do ensaio de metilação HUMARA e a NSE medida através de ensaio de eletroquimiluminescência. Os dados foram correlacionados com variáveis demográficas e tipo e posição da mutação. C26:0 e C26:0/C22:0 previamente coletados também foram analisados. Resultados: 33 mulheres (29 sintomáticas) foram avaliadas. Sintomáticas e assintomáticas tinham diferenças significativas (m±dp) em relação à idade (43.9 ± 10.2 VS 24.3 ± 4.6), JOA (14.5 ± 1.7 VS 16.6 ± 0.2) e SSPROM (86.6± 7.9 VS 98.4 ± 1.1) escores (p<0.05). Ambas, JOA (r = -0.68) e SSPROM (r = -0.65) correlacionaram-se com a idade independente do estado sintomático (p = 0.0001, Spearman). Não houve achados importantes nos NCS, exceto pela amplitude do nervo fibular superficial com a idade ao início dos sintomas (rs = 0.55, p = 0.015). De todas heterozigotas, 72% apresentaram latências prolongadas na condução central ascendente dos membros inferiores avaliadas através do P40. SSPROM e P40 foram significativamente correlacionados (rs = -0.47, p = 0.018). Os tipos e posições das mutações e o padrão de lyonização não foram associados ao estado da doença. Os valores de NSE foram diferentes entre as heterozigotas e controles (12.9 ± 7 e 7.2 ± 7 Zg/l p = 0.012, Mann-Whitney U). Os valores dos VLCFA eram diretamente proporcionais ao aumento da idade da paciente no momento da coleta. Discussão: manifestações neurológicas correlacionam-se claramente com a idade e foram bastante comuns na presente coorte. Não houve explicações moleculares sobre porque algumas mulheres são mais afetadas que outras. Ambas, JOA e SSPROM foram capazes de discriminar as assintomáticas das sintomáticas. As escalas, o P40 e a NSE podem ser ferramentas úteis para acompanhar a progressão da doença em futuros estudos. Os achados neurofisiológicos reforçam a idéia prévia de que a doença neurológica nas mulheres acomete predominantemente as vias medulares com padrão ascendente e que o início dos sintomas possa ser simplesmente uma questão de tempo. / X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is an inherited peroxisomal disorder caused by mutations in the ABCD1 gene - ATP-binding cassette (ABC) transporter ABCD1, subfamily D, member 1- a peroxisomal half transporter: the adrenoleukodystrophy protein (ALDP). Biochemically, X-ALD is characterized by accumulation of very longchain fatty acids (VLCFA) and partially impaired peroxisomal Q-oxidation. The clinical spectrum in males with X-ALD ranges from isolated adrenocortical insufficiency and slowly progressive myeloneuropathy (AMN) to devastating cerebral demyelination. The symptomatic heterozygotes develop a slowly progressive degenerative picture similar to the male AMN. Due to the “pure” AMN presentation of the heterozygotes, they were chosen as our model of X-ALD myeloneuropathy. We studied a cohort of 33 X-ALD heterozygotes in regards to their neurological and neurophysiological manifestations and correlated them with age, disease duration, types and position of mutations, X inactivation pattern, and the serum concentration of a neuron damage marker: Enolase (NSE). Methods: 39 heterozygotes previously diagnosed in our institution were invited to participate and, after consent, 37 went through the initial screening. Four were excluded due to the presence of other possible causes of myeloneuropathy. Thirty three were evaluated through two clinical scales for myelopathy (JOA and SSPROM); peripheral nerve conduction studies (NCS) and somatosensory evoked potentials (SEP). The inactivation pattern was tested by HUMARA methylation assay, and serum NSE was measured through eletrochemiluminescent assay. The data was correlated with demographic variables and type and position of the mutation. C26:0 and C26:0/C22:0 ratios were also analyzed. Results: 33 women (29 symptomatic) were analyzed. Symptomatic and asymptomatic women presented significantly different m±sd ages (43.9 ± 10.2 vs 24.3 ± 4.6), JOA (14.5 ± 1.7 vs 16.6 ± 0.2) and SSPROM (86.6± 7.9 vs 98.4 ± 1.1) scores (p<0.05). Both JOA (r = -0.68) and SSPROM (r = -0.65) correlated with age, irrespectively of the disease status (p = 0.0001, Spearman). There were no remarkable findings on NCS except for the fibular superficial nerve amplitudes that correlated with age at onset of symptoms among the heterozygotes (rs = 0.55, p = 0.015). Of all heterozygotes, 72% presented delayed latencies in the central ascending conduction studies from the lower limbs: P40. SSPROM and P40 latency were significantly correlated (rs = -0.47, p = 0.018). Types and positions of mutations and inactivation pattern were not associated with the disease status. NSE values were different between heterozygotes and controls (12.9 ± 7 and 7.2 ± 7 Zg/l p = 0.012, Mann-Whitney U). The higher the VLCFA levels and the more skewed the inactivation pattern as the older the women were at the time of the VLCFA sample collection. Discussion: neurologic manifestations clearly correlated to age and were quite common in the present cohort. There were no molecular clues to explain why some women were more affected than others. Both JOA and SSPROM scales were able to discriminate the asymptomatic from the symptomatic heterozygotes. Both scales plus P40 latency and NSE might be useful tools to follow the disease progression in future studies. The neurophysiologic findings supported the previous idea that the neuronal disease in the women has a predominant spinal cord involvement with an ascending pattern and that the beginning of symptoms might be a matter of time.

A Adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) é uma doença hereditária dos peroxissomos causada por mutações no gene ABCD1 -ATP-binding cassete (ABC), subfamília D, membro 1- um meio transportador peroxissômico: a proteína da adrenoleucodistrofia (ALDP). Bioquimicamente, a X-ALD é caracterizada pelo acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA) e pelo impedimento parcial da Q-oxidação destes lipídeos no peroxissomo. O espectro clínico masculino varia desde insuficiência adrenal isolada, mieloneuropatia lentamente progressiva (AMN) a desmilelinização cerebral generalizada. As heterozigotas sintomáticas desenvolvem um quadro degenerativo e lentamente progressivo similar a AMN masculina. Por apresentarem a forma “pura” AMN, as heterozigotas foram escolhidas como modelo de estudo da mieloneuropatia da X-ALD. Estudamos uma coorte de 33 heterozigotas em relação a suas manifestações neurológicas e neurofisiológicas e correlacionamos à idade, duração da doença, tipos e localização das mutações, padrão de inativação do cromossomo X e através de um marcador de dano neuronal: a Enolase (NSE). Métodos: 39 heterozigotas previamente diagnosticadas em nossa instituição foram convidadas a participar e, após o consentimento, 37 realizaram o screening inicial. Quatro foram excluídas por apresentarem outras possíveis causas de mieloneuropatia. Trinta e três foram incluídas no grupo final e avaliadas através de duas escalas clínicas para mielopatia (JOA e SSPROM), de estudos de neurocondução periférica (NCS) e de potenciais evocados somatossensitivos (SEP). O padrão de inativação foi estudado através do ensaio de metilação HUMARA e a NSE medida através de ensaio de eletroquimiluminescência. Os dados foram correlacionados com variáveis demográficas e tipo e posição da mutação. C26:0 e C26:0/C22:0 previamente coletados também foram analisados. Resultados: 33 mulheres (29 sintomáticas) foram avaliadas. Sintomáticas e assintomáticas tinham diferenças significativas (m±dp) em relação à idade (43.9 ± 10.2 VS 24.3 ± 4.6), JOA (14.5 ± 1.7 VS 16.6 ± 0.2) e SSPROM (86.6± 7.9 VS 98.4 ± 1.1) escores (p<0.05). Ambas, JOA (r = -0.68) e SSPROM (r = -0.65) correlacionaram-se com a idade independente do estado sintomático (p = 0.0001, Spearman). Não houve achados importantes nos NCS, exceto pela amplitude do nervo fibular superficial com a idade ao início dos sintomas (rs = 0.55, p = 0.015). De todas heterozigotas, 72% apresentaram latências prolongadas na condução central ascendente dos membros inferiores avaliadas através do P40. SSPROM e P40 foram significativamente correlacionados (rs = -0.47, p = 0.018). Os tipos e posições das mutações e o padrão de lyonização não foram associados ao estado da doença. Os valores de NSE foram diferentes entre as heterozigotas e controles (12.9 ± 7 e 7.2 ± 7 Zg/l p = 0.012, Mann-Whitney U). Os valores dos VLCFA eram diretamente proporcionais ao aumento da idade da paciente no momento da coleta. Discussão: manifestações neurológicas correlacionam-se claramente com a idade e foram bastante comuns na presente coorte. Não houve explicações moleculares sobre porque algumas mulheres são mais afetadas que outras. Ambas, JOA e SSPROM foram capazes de discriminar as assintomáticas das sintomáticas. As escalas, o P40 e a NSE podem ser ferramentas úteis para acompanhar a progressão da doença em futuros estudos. Os achados neurofisiológicos reforçam a idéia prévia de que a doença neurológica nas mulheres acomete predominantemente as vias medulares com padrão ascendente e que o início dos sintomas possa ser simplesmente uma questão de tempo. / X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is an inherited peroxisomal disorder caused by mutations in the ABCD1 gene - ATP-binding cassette (ABC) transporter ABCD1, subfamily D, member 1- a peroxisomal half transporter: the adrenoleukodystrophy protein (ALDP). Biochemically, X-ALD is characterized by accumulation of very longchain fatty acids (VLCFA) and partially impaired peroxisomal Q-oxidation. The clinical spectrum in males with X-ALD ranges from isolated adrenocortical insufficiency and slowly progressive myeloneuropathy (AMN) to devastating cerebral demyelination. The symptomatic heterozygotes develop a slowly progressive degenerative picture similar to the male AMN. Due to the “pure” AMN presentation of the heterozygotes, they were chosen as our model of X-ALD myeloneuropathy. We studied a cohort of 33 X-ALD heterozygotes in regards to their neurological and neurophysiological manifestations and correlated them with age, disease duration, types and position of mutations, X inactivation pattern, and the serum concentration of a neuron damage marker: Enolase (NSE). Methods: 39 heterozygotes previously diagnosed in our institution were invited to participate and, after consent, 37 went through the initial screening. Four were excluded due to the presence of other possible causes of myeloneuropathy. Thirty three were evaluated through two clinical scales for myelopathy (JOA and SSPROM); peripheral nerve conduction studies (NCS) and somatosensory evoked potentials (SEP). The inactivation pattern was tested by HUMARA methylation assay, and serum NSE was measured through eletrochemiluminescent assay. The data was correlated with demographic variables and type and position of the mutation. C26:0 and C26:0/C22:0 ratios were also analyzed. Results: 33 women (29 symptomatic) were analyzed. Symptomatic and asymptomatic women presented significantly different m±sd ages (43.9 ± 10.2 vs 24.3 ± 4.6), JOA (14.5 ± 1.7 vs 16.6 ± 0.2) and SSPROM (86.6± 7.9 vs 98.4 ± 1.1) scores (p<0.05). Both JOA (r = -0.68) and SSPROM (r = -0.65) correlated with age, irrespectively of the disease status (p = 0.0001, Spearman). There were no remarkable findings on NCS except for the fibular superficial nerve amplitudes that correlated with age at onset of symptoms among the heterozygotes (rs = 0.55, p = 0.015). Of all heterozygotes, 72% presented delayed latencies in the central ascending conduction studies from the lower limbs: P40. SSPROM and P40 latency were significantly correlated (rs = -0.47, p = 0.018). Types and positions of mutations and inactivation pattern were not associated with the disease status. NSE values were different between heterozygotes and controls (12.9 ± 7 and 7.2 ± 7 Zg/l p = 0.012, Mann-Whitney U). The higher the VLCFA levels and the more skewed the inactivation pattern as the older the women were at the time of the VLCFA sample collection. Discussion: neurologic manifestations clearly correlated to age and were quite common in the present cohort. There were no molecular clues to explain why some women were more affected than others. Both JOA and SSPROM scales were able to discriminate the asymptomatic from the symptomatic heterozygotes. Both scales plus P40 latency and NSE might be useful tools to follow the disease progression in future studies. The neurophysiologic findings supported the previous idea that the neuronal disease in the women has a predominant spinal cord involvement with an ascending pattern and that the beginning of symptoms might be a matter of time.

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Introdução: A maioria das doenças lisossômicas são herdadas como traços recessivos, mas a mucopolissacaridose tipo II (MPS II) é de herança ligada ao cromossomo X. As doenças ligadas ao cromossomo X possuem um importante impacto para as famílias devido ao risco que as heterozigotas apresentam em ter um filho afetado. A maioria das heterozigotas para as doenças ligadas ao cromossomo X são clinicamente assintomáticas. Em relação à MPS II somente dez mulheres afetadas foram relatadas na literatura. Entretanto, nenhum estudo foi realizado para a avaliação da presença de sinais sutis da doença nessas heterozigotas. Objetivo: o objetivo principal desse estudo foi a identificação de sinais clínicos sutis e bioquímicos relacionados à MPS II nas heterozigotas para essa doença e adicionalmente estabelecer a associação desses achados com o padrão de inativação do cromossomo X. Métodos: esse foi um estudo observacional e transversal. Essas mulheres foram classificadas como heterozigotas e não heterozigotas baseadas na análise molecular do gene da iduronato sulfatase (IDS). Ambos grupos foram comparados com relação às seguintes variáveis: dados clínicos, achados do exame físico, cariótipo, padrão de inativação do cromossomo X (ensaio HUMARA), atividades da IDS em leucócitos e plasma, níveis de glicosaminoglicanos na urina, tomografia computadorizada de abdomen e coluna e ressonância magnetica de crânio. Resultados: Quarenta mulheres pertencentes a 24 famílias foram avaliadas. De acordo com a análise do DNA 22 foram classificadas em heterozigotas e 18 em não heterozigotas. Não foi encontrada nenhuma anormalidade no exame físico (n=40), cariótipo (n=31/40) ou na TC de coluna (n=31/40). A incidência de abortamento também não apresentou diferenças entre essas mulheres. Entretanto, a atividade da IDS em plasma (p<0,001) e em leucócitos (p<0,001) apresentaram níveis inferiores nas heterozigotas. A correção de Bonferroni foi aplicada e não foi encontrada nenhuma diferença entre os grupos dentre as variáveis analisadas. Também em relação ao padrão de inativação do cromossomo X não foi observada diferença esntre as heterozigotas e não heterozigotas. Conclusões: Esse é o primeiro estudo sistemático realizado em heterozigotas para MPS II. Não foi encontrada nenhuma evidência de manifestações clínicas sutis ou sinais radiológicos da doença MPS II nessas mulheres. Nossos achados sugerem que não existe relação entre a ausência dos sinais clínicos nessas mulheres e a ocorrência de um padrão favorável de desvio da inativação do cromossomo X. Esses dados sugerem que a MPS II apresenta uma baixa penetrância nas heterozigotas. / Introduction: Most lysosomal diseases are inherited as recessive traits, but muchopolysaccharidosis type II (MPS II) presents X-linked inheritance. The X-linked disorders have an important impact for families because the risk heterozygous present of having an affected child. Most heterozygotes for X-linked disorders are clinically asymptomatic. Regarding MPS II only ten affected females have been reported in the literature. However, none study has been taken in order to evaluate subtle signs of the disease in heterozygotes. Objective: The main objective of this study was to identify subtle clinical and biochemical signs of MPS II in heterozygotes for this disease, and to correlate the findings with the pattern of X chromosome inactivation presented by these women. Methods: This was an observational, transversal and controlled study. The women were classified as heterozygote or non-heterozygote based on molecular analysis of the iduronate sulfatase (IDS) gene. Both groups were compared between regarding clinical data, physical exam findings, karyotype, pattern of X inactivation (HUMARA assay), IDS activity in leukocytes and plasma, glycosaminoglicans levels in urine, computadorized tomography scans of abdomen and spine, and brain magnetic resonance imaging. Results: Forty women from 24 families were evaluated. According to DNA analysis, 22 women were classified as heterozygote and 18 as non-heterozygotes. We did not found any abnormality in physical examination (n=40), karyotype (n=31/40) or spine CT scans (n=31/40). The incidence of miscarriage also did not differ between these females. However, IDS activities in plasma (p<0.001) and in leukocyte (p<0.001) were lower in heterozygotes. Applying the Bonferroni’s correction, we did not find any difference between the groups regarding the variables analyzed. Also the pattern of X chromosome inactivation was not different between heterozygotes and non-heterozygotes. Conclusion: This is the first systematic study performed in heterozygotes for MPS II. We did not find any evidence of subtle clinical manifestations or radiological signs of MPS II disease in these females. Our findings suggest that there is no relation between the absence of clinical signs in these women and the occurrence of a favorable skewing pattern of X chromosome inactivation. This data suggests that MPS II is a disease which shows low penetrance in heterozygotes.

Introdução: A maioria das doenças lisossômicas são herdadas como traços recessivos, mas a mucopolissacaridose tipo II (MPS II) é de herança ligada ao cromossomo X. As doenças ligadas ao cromossomo X possuem um importante impacto para as famílias devido ao risco que as heterozigotas apresentam em ter um filho afetado. A maioria das heterozigotas para as doenças ligadas ao cromossomo X são clinicamente assintomáticas. Em relação à MPS II somente dez mulheres afetadas foram relatadas na literatura. Entretanto, nenhum estudo foi realizado para a avaliação da presença de sinais sutis da doença nessas heterozigotas. Objetivo: o objetivo principal desse estudo foi a identificação de sinais clínicos sutis e bioquímicos relacionados à MPS II nas heterozigotas para essa doença e adicionalmente estabelecer a associação desses achados com o padrão de inativação do cromossomo X. Métodos: esse foi um estudo observacional e transversal. Essas mulheres foram classificadas como heterozigotas e não heterozigotas baseadas na análise molecular do gene da iduronato sulfatase (IDS). Ambos grupos foram comparados com relação às seguintes variáveis: dados clínicos, achados do exame físico, cariótipo, padrão de inativação do cromossomo X (ensaio HUMARA), atividades da IDS em leucócitos e plasma, níveis de glicosaminoglicanos na urina, tomografia computadorizada de abdomen e coluna e ressonância magnetica de crânio. Resultados: Quarenta mulheres pertencentes a 24 famílias foram avaliadas. De acordo com a análise do DNA 22 foram classificadas em heterozigotas e 18 em não heterozigotas. Não foi encontrada nenhuma anormalidade no exame físico (n=40), cariótipo (n=31/40) ou na TC de coluna (n=31/40). A incidência de abortamento também não apresentou diferenças entre essas mulheres. Entretanto, a atividade da IDS em plasma (p<0,001) e em leucócitos (p<0,001) apresentaram níveis inferiores nas heterozigotas. A correção de Bonferroni foi aplicada e não foi encontrada nenhuma diferença entre os grupos dentre as variáveis analisadas. Também em relação ao padrão de inativação do cromossomo X não foi observada diferença esntre as heterozigotas e não heterozigotas. Conclusões: Esse é o primeiro estudo sistemático realizado em heterozigotas para MPS II. Não foi encontrada nenhuma evidência de manifestações clínicas sutis ou sinais radiológicos da doença MPS II nessas mulheres. Nossos achados sugerem que não existe relação entre a ausência dos sinais clínicos nessas mulheres e a ocorrência de um padrão favorável de desvio da inativação do cromossomo X. Esses dados sugerem que a MPS II apresenta uma baixa penetrância nas heterozigotas. / Introduction: Most lysosomal diseases are inherited as recessive traits, but muchopolysaccharidosis type II (MPS II) presents X-linked inheritance. The X-linked disorders have an important impact for families because the risk heterozygous present of having an affected child. Most heterozygotes for X-linked disorders are clinically asymptomatic. Regarding MPS II only ten affected females have been reported in the literature. However, none study has been taken in order to evaluate subtle signs of the disease in heterozygotes. Objective: The main objective of this study was to identify subtle clinical and biochemical signs of MPS II in heterozygotes for this disease, and to correlate the findings with the pattern of X chromosome inactivation presented by these women. Methods: This was an observational, transversal and controlled study. The women were classified as heterozygote or non-heterozygote based on molecular analysis of the iduronate sulfatase (IDS) gene. Both groups were compared between regarding clinical data, physical exam findings, karyotype, pattern of X inactivation (HUMARA assay), IDS activity in leukocytes and plasma, glycosaminoglicans levels in urine, computadorized tomography scans of abdomen and spine, and brain magnetic resonance imaging. Results: Forty women from 24 families were evaluated. According to DNA analysis, 22 women were classified as heterozygote and 18 as non-heterozygotes. We did not found any abnormality in physical examination (n=40), karyotype (n=31/40) or spine CT scans (n=31/40). The incidence of miscarriage also did not differ between these females. However, IDS activities in plasma (p<0.001) and in leukocyte (p<0.001) were lower in heterozygotes. Applying the Bonferroni’s correction, we did not find any difference between the groups regarding the variables analyzed. Also the pattern of X chromosome inactivation was not different between heterozygotes and non-heterozygotes. Conclusion: This is the first systematic study performed in heterozygotes for MPS II. We did not find any evidence of subtle clinical manifestations or radiological signs of MPS II disease in these females. Our findings suggest that there is no relation between the absence of clinical signs in these women and the occurrence of a favorable skewing pattern of X chromosome inactivation. This data suggests that MPS II is a disease which shows low penetrance in heterozygotes.

Introdução: A maioria das doenças lisossômicas são herdadas como traços recessivos, mas a mucopolissacaridose tipo II (MPS II) é de herança ligada ao cromossomo X. As doenças ligadas ao cromossomo X possuem um importante impacto para as famílias devido ao risco que as heterozigotas apresentam em ter um filho afetado. A maioria das heterozigotas para as doenças ligadas ao cromossomo X são clinicamente assintomáticas. Em relação à MPS II somente dez mulheres afetadas foram relatadas na literatura. Entretanto, nenhum estudo foi realizado para a avaliação da presença de sinais sutis da doença nessas heterozigotas. Objetivo: o objetivo principal desse estudo foi a identificação de sinais clínicos sutis e bioquímicos relacionados à MPS II nas heterozigotas para essa doença e adicionalmente estabelecer a associação desses achados com o padrão de inativação do cromossomo X. Métodos: esse foi um estudo observacional e transversal. Essas mulheres foram classificadas como heterozigotas e não heterozigotas baseadas na análise molecular do gene da iduronato sulfatase (IDS). Ambos grupos foram comparados com relação às seguintes variáveis: dados clínicos, achados do exame físico, cariótipo, padrão de inativação do cromossomo X (ensaio HUMARA), atividades da IDS em leucócitos e plasma, níveis de glicosaminoglicanos na urina, tomografia computadorizada de abdomen e coluna e ressonância magnetica de crânio. Resultados: Quarenta mulheres pertencentes a 24 famílias foram avaliadas. De acordo com a análise do DNA 22 foram classificadas em heterozigotas e 18 em não heterozigotas. Não foi encontrada nenhuma anormalidade no exame físico (n=40), cariótipo (n=31/40) ou na TC de coluna (n=31/40). A incidência de abortamento também não apresentou diferenças entre essas mulheres. Entretanto, a atividade da IDS em plasma (p<0,001) e em leucócitos (p<0,001) apresentaram níveis inferiores nas heterozigotas. A correção de Bonferroni foi aplicada e não foi encontrada nenhuma diferença entre os grupos dentre as variáveis analisadas. Também em relação ao padrão de inativação do cromossomo X não foi observada diferença esntre as heterozigotas e não heterozigotas. Conclusões: Esse é o primeiro estudo sistemático realizado em heterozigotas para MPS II. Não foi encontrada nenhuma evidência de manifestações clínicas sutis ou sinais radiológicos da doença MPS II nessas mulheres. Nossos achados sugerem que não existe relação entre a ausência dos sinais clínicos nessas mulheres e a ocorrência de um padrão favorável de desvio da inativação do cromossomo X. Esses dados sugerem que a MPS II apresenta uma baixa penetrância nas heterozigotas. / Introduction: Most lysosomal diseases are inherited as recessive traits, but muchopolysaccharidosis type II (MPS II) presents X-linked inheritance. The X-linked disorders have an important impact for families because the risk heterozygous present of having an affected child. Most heterozygotes for X-linked disorders are clinically asymptomatic. Regarding MPS II only ten affected females have been reported in the literature. However, none study has been taken in order to evaluate subtle signs of the disease in heterozygotes. Objective: The main objective of this study was to identify subtle clinical and biochemical signs of MPS II in heterozygotes for this disease, and to correlate the findings with the pattern of X chromosome inactivation presented by these women. Methods: This was an observational, transversal and controlled study. The women were classified as heterozygote or non-heterozygote based on molecular analysis of the iduronate sulfatase (IDS) gene. Both groups were compared between regarding clinical data, physical exam findings, karyotype, pattern of X inactivation (HUMARA assay), IDS activity in leukocytes and plasma, glycosaminoglicans levels in urine, computadorized tomography scans of abdomen and spine, and brain magnetic resonance imaging. Results: Forty women from 24 families were evaluated. According to DNA analysis, 22 women were classified as heterozygote and 18 as non-heterozygotes. We did not found any abnormality in physical examination (n=40), karyotype (n=31/40) or spine CT scans (n=31/40). The incidence of miscarriage also did not differ between these females. However, IDS activities in plasma (p<0.001) and in leukocyte (p<0.001) were lower in heterozygotes. Applying the Bonferroni’s correction, we did not find any difference between the groups regarding the variables analyzed. Also the pattern of X chromosome inactivation was not different between heterozygotes and non-heterozygotes. Conclusion: This is the first systematic study performed in heterozygotes for MPS II. We did not find any evidence of subtle clinical manifestations or radiological signs of MPS II disease in these females. Our findings suggest that there is no relation between the absence of clinical signs in these women and the occurrence of a favorable skewing pattern of X chromosome inactivation. This data suggests that MPS II is a disease which shows low penetrance in heterozygotes.