Objetivo: O objetivo deste estudo longitudinal e observacional em pacientes masculinos com mucopolissacaridose tipo II / síndrome de Hunter foi de contribuir para o melhor entendimento da história natural dessa doença e estabelecer parâmetros que permitam avaliar a eficácia de protocolos de tratamento atualmente em desenvolvimento. Material e Métodos: Foram realizadas 2 avaliações num intervalo de um ano. Na visita inicial, 20 pacientes com MPS II (confirmados pela deficiência da iduronato sulfatase), realizaram: anamnese, exame físico, ressonâncias magnéticas nucleares do abdome e do sistema nervoso central, ecocardiograma e eletrocardiograma, teste da caminhada em 6 minutos, polissonografia, testes de função pulmonar, audiometria, testes de desenvolvimento e inteligência, avaliação oftalmológica, testes bioquímicos e hematológicos, e análise de glicosaminoglicanos na urina. Onze dos 20 pacientes também foram avaliados um ano após (visita de 12 meses) quando realizaram: anamnese, exame físico, ressonância magnética nuclear do abdome, ecocardiograma, teste da caminhada em 6 minutos, testes de função pulmonar, audiometria, exames de bioquímicos e análise de glicosaminoglicanos na urina. Resultados relativos à visita inicial: 1. Os pacientes vieram das seguintes regiões brasileiras: Sudeste (10/20), Nordeste (6/20) e Sul (4/20); 2. A média da atividade de IDS em plasma foi de 4,1 nanomoles/4h/mL (intervalo: 1,1-10,0); 3. A média de idade na avaliação foi de 9,4 anos; 4. Os primeiros sintomas mais freqüentemente relatados foram: hepatoesplenomegalia (5/20) e infecções respiratórias (5/20); 5. A média de idade do início dos sintomas foi 27,4 meses; 6. A média de idade do diagnóstico bioquímico foi 70,8 meses; 7. A estatura estava abaixo de 2 desvios-padrão em 10/17 pacientes; 8. O perímetro cefálico estava no e/ou acima do percentil 98 em 18/20; 9. Pápulas esbranquiçadas e nódulos foram observadas em 4/20 pacientes e uma mancha mongólica extensa em um paciente; 10. Em 16/19 pacientes foi observada regurgitação mitral no ecocardiograma; 11. Foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre a média das distâncias caminhadas pelos pacientes entre os 2 dias do teste da caminhada em 6 minutos de (p<0,05); 12. Na espirometria, 5/20 pacientes apresentaram diminuição da capacidade vital forçada; 13. Os resultados da polissonografia foram anormais em 13/20 pacientes; 14. Na audiometria, 13/20 pacientes apresentaram algum grau de hipoacusia; 15. Nenhum dos pacientes apresentava opacificação de córnea, sendo o edema de coróide o achado ocular mais comum (8/20); 16. Em 14/20 pacientes comprometimento neurológico foi identificado; 17. Lesões hiperintensas e isointensas na substância branca foram os achados mais freqüentes na ressonância nuclear magnética cerebral (18/19); 18. A ressonância nuclear magnética do abdome evidenciou a presença hepatomegalia (sem esplenomegalia) em três pacientes e em outros dois esplenomegalia (sem hepatomegalia). 19. Os resultados dos exames laboratoriais demonstraram aumento de: LDH (12/14), ALT (6/20), AST (6/20), atividade da fosfatase alcalina (6/20), colesterol (2/19); glicose (1/20) e GGT (1/20). Outros achados: hemoconcentração (3/17) e plaquetopenia (3/17). Os glicosaminoglicanos urinários estavam, em média, cinco vezes maiores que os valores normais para a faixa etária (média da amostra: 49,8mg/mmolcreat); 20. Não foi encontrada correlação entre a atividade de IDS e a idade de início dos sintomas; 21. Não foi encontrada correlação entre a excreção urinária de GAGs e a média da distância percorrida no teste da caminhada em 6 minutos e nem entre a média da distância percorrida e 1) a gravidade da lesão aórtica e 2) a gravidade da apnéia obstrutiva do sono. Resultados relativos à comparação entre a visita inicial e a de 12 meses: 1. Na visita de 12 meses o número de pacientes foi reduzido para onze porque seis deles migraram para um protocolo de tratamento e três não apresentavam mais condições clínicas de realizarem os testes; 2. Os pacientes vieram das seguintes regiões brasileiras: Sudeste (4/11), Nordeste (3/11) e Sul (4/11); 3. Como os pacientes mais velhos saíram desse estudo, a média da idade na segunda visita foi de 7,3 anos; 4. Três pacientes apresentaram declínio dos seus percentis em relação à altura; 5. Um paciente desenvolveu as pápulas esbranquiçadas nesse ano e os outros 3 já as apresentavam desde a visita inicial. 5. Dois pacientes tiveram o aumento do número de lesões cardíacas e 4 apresentaram aumento da espessura ventrículo esquerdo. Um paciente teve piora da fração de ejeção; 6. Não foi encontrada uma diferença estatisticamente significativa entre a média das distâncias percorridas, pelos mesmos pacientes, no teste da caminhada em 6 minutos entre as 2 visitas; 7. Os três pacientes que realizaram espirometria tinham comprometida a sua capacidade pulmonar; o único paciente que estava repetindo esse exame manteve as alterações da visita inicial; 8. A perda de audição foi confirmada em 7/11 pacientes; 9. Foi observado um aumento significativo do volume esplênico entre as 2 visitas (p<0,05), ao contrário do volume hepático que não apresentou diferença significativa; 10. Foi observado um aumento significativo dos níveis de GGT entre as 2 visitas (p<0,05). 12. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa da excreção urinária de GAGs entre as 2 visitas. Discussão: A nossa amostra foi predominantemente composta por pacientes com a forma grave e ainda assim o diagnóstico foi realizado após um longo tempo do início da sintomatologia. Nós acreditamos que isso se deva provavelmente à falta de conhecimento a respeito dessa doença. O achado de que o aumento do volume esplênico foi maior do que o do volume hepático é intrigante e merece estudos adicionais. Nossos achados confirmam que a MPS II é uma doença mulissistêmica lentamente progressiva e que um manejo multidisciplinar é necessário. Nós esperamos que nossos dados possam contribuir para o melhor entendimento da história natural dessa doença. / Purpose: The purpose of this observational and longitudinal study with Brazilian male patients with mucopolysaccharidosis type II/Hunter syndrome was to contribute to the better understanding of the natural history of this disease and to establish the standards to allow the evaluations of the efficacy of treatment protocols presently in development. Materials and Methods: The 2 evaluations were performed with one year interval. At the baseline visit, 20 patients with MPS II (confirmed by deficiency of iduronate sulfatase), performed: anamnesis, physical exam, brain and abdominal MRI, echocardiogram (ECHO), electrocardiogram (EKG), 6 minute walk test (6MWT), polysomnography, pulmonary function tests, audiometry, developmental and intelligence tests, ophthalmological evaluation, hemogram/routine blood chemistry tests and urinary glycosaminoglican analysis. Eleven of these patients were also evaluated one year later (12 month-visit) when they did: anamnesis, physical exam, abdominal MRI, echocardiogram, 6 minute walk test, pulmonary function tests, audiometry, routine blood chemistry and urinary glycosaminoglycans analysis. Results related to the baseline evaluation: 1. Patients were from Southeast (10/20), Northeast (6/20) and South (4/20) regions of Brazil; 2. Mean IDS activity in plasma was 4.1 nanomoles/4h/mL (ranges: 1.1-10.0); 3. Mean age at evaluation was 9.4 years; 4. The first symptoms most frequently reported were hepatosplenomegaly (5/20) and respiratory infections (5/20); 5. Mean age at the onset of symptoms was 27.4 months; 6. Mean age at the biochemical diagnosis was 70.8 months; 7. Standing height was below 2 standard deviations in 10/17 patients; 8. Head circumference was in percentile 98 or above in 18/20 patients; 9. Ivory-white papules and nodules were observed in 4/20 patients and a mongolic extensive spot in one patient; 10. In 16/19 patients a mitral regurgitation at the echocardiogram was observed; 11. A statistically significant difference was found between the distance walked by patients between the 2 days of 6MWT (p<0.05); 12. On spirometry 5/20 patients showed decreased forced vital capacity; 13. Polysomnography results were abnormal in 13/20 patients; 14. On audiometry 13/20 patients showed some degree of hypoacusy; 15. None of them had corneal opacification and choroid swelling was the most common ocular finding (8/20); 16. In 14 patients showed a cognitive impairment was found; 17. Isointense and hyperintense lesions in the white matter were the most frequent findings on brain MRI (18/19); 18. The abdominal MRI showed hepatomegaly (without splenomegaly) in 3 patients and in other 2 splenomegaly (without hepatomegaly). 19. Laboratory results showed increasing: LDH (12/14), AST (6/20), ALT (6/20), alkaline phosphatase activity (6/20), cholesterol (2/19); glucose (1/20) and GGT (1/20). Other findings: hemoconcentration (3/18) and low platelet count (3/20). Urinary glycosaminoglycans were, on average, 5 times higher than normal values (mean value: 49.8 mg/mmolcreat); 20. It was not found correlation between the activity of IDS and the age of onset of the symptomatology; 21. It was not found correlation between GAGs in urine and the distance walked in the 6MWT, nor between that distance and the severity of aortic lesions and the severity of sleep obstructive apnea. Results (comparison between baseline and 12 month-visits): 1. At the 12 monthvisit the number of patients was reduced to eleven as six of them migrate to a treatment protocol and three did not had clinical conditions to return and perform the evaluations. 2. Patients were from Southeast (4/11), Northeast (3/11) and South (4/11) regions of Brazil; 3. As some older patients dropped-out, the mean age at the second visit was 7.3 years; 4. Three patients declined their percentiles in standing height 5. One patient developed the ivory-white papules in this year and the other 3 already had these at the first visit; 5. Two patients had increased the number of hearth lesions and four had increased the left ventricule. One patient worsened his ejection fraction; 6. It was not found a statistically significant difference between the distance walked in the 6MWT performed by the same patients between the two visits; 7. Spirometry was performed on 3 patients, and one of them had the same result as in the baseline. Two have performed it for the first time on the second visit; 8. Hearing loss was confirmed in 7/11; 9. It was observed a significant increase of spleen volume between the two visits (p<0.05); the hepatic volume did not show significant difference; 10. It was observed a significant increase in the levels of GGT between baseline and the 12-month visit (p<0.005). 12. It was no significant difference in the urinary GAGs between both visits. Discussion: Our sample was predominantly composed of patients with the severe form of this disease and even in these patients the diagnosis was made long time after the onset of the symptomatology. We believe that it is probably due to the lack of awareness of the disease. The finding that the spleen volume was more affected that the liver volume is striking and needs further studies. Our findings confirmed that MPS II is a slowly progressive multisystemic disease and that a multidisciplinary approach to its management is necessary. We hope that our data will contribute to the better understanding of the natural history of this disease.

Objetivo: O objetivo deste estudo longitudinal e observacional em pacientes masculinos com mucopolissacaridose tipo II / síndrome de Hunter foi de contribuir para o melhor entendimento da história natural dessa doença e estabelecer parâmetros que permitam avaliar a eficácia de protocolos de tratamento atualmente em desenvolvimento. Material e Métodos: Foram realizadas 2 avaliações num intervalo de um ano. Na visita inicial, 20 pacientes com MPS II (confirmados pela deficiência da iduronato sulfatase), realizaram: anamnese, exame físico, ressonâncias magnéticas nucleares do abdome e do sistema nervoso central, ecocardiograma e eletrocardiograma, teste da caminhada em 6 minutos, polissonografia, testes de função pulmonar, audiometria, testes de desenvolvimento e inteligência, avaliação oftalmológica, testes bioquímicos e hematológicos, e análise de glicosaminoglicanos na urina. Onze dos 20 pacientes também foram avaliados um ano após (visita de 12 meses) quando realizaram: anamnese, exame físico, ressonância magnética nuclear do abdome, ecocardiograma, teste da caminhada em 6 minutos, testes de função pulmonar, audiometria, exames de bioquímicos e análise de glicosaminoglicanos na urina. Resultados relativos à visita inicial: 1. Os pacientes vieram das seguintes regiões brasileiras: Sudeste (10/20), Nordeste (6/20) e Sul (4/20); 2. A média da atividade de IDS em plasma foi de 4,1 nanomoles/4h/mL (intervalo: 1,1-10,0); 3. A média de idade na avaliação foi de 9,4 anos; 4. Os primeiros sintomas mais freqüentemente relatados foram: hepatoesplenomegalia (5/20) e infecções respiratórias (5/20); 5. A média de idade do início dos sintomas foi 27,4 meses; 6. A média de idade do diagnóstico bioquímico foi 70,8 meses; 7. A estatura estava abaixo de 2 desvios-padrão em 10/17 pacientes; 8. O perímetro cefálico estava no e/ou acima do percentil 98 em 18/20; 9. Pápulas esbranquiçadas e nódulos foram observadas em 4/20 pacientes e uma mancha mongólica extensa em um paciente; 10. Em 16/19 pacientes foi observada regurgitação mitral no ecocardiograma; 11. Foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre a média das distâncias caminhadas pelos pacientes entre os 2 dias do teste da caminhada em 6 minutos de (p<0,05); 12. Na espirometria, 5/20 pacientes apresentaram diminuição da capacidade vital forçada; 13. Os resultados da polissonografia foram anormais em 13/20 pacientes; 14. Na audiometria, 13/20 pacientes apresentaram algum grau de hipoacusia; 15. Nenhum dos pacientes apresentava opacificação de córnea, sendo o edema de coróide o achado ocular mais comum (8/20); 16. Em 14/20 pacientes comprometimento neurológico foi identificado; 17. Lesões hiperintensas e isointensas na substância branca foram os achados mais freqüentes na ressonância nuclear magnética cerebral (18/19); 18. A ressonância nuclear magnética do abdome evidenciou a presença hepatomegalia (sem esplenomegalia) em três pacientes e em outros dois esplenomegalia (sem hepatomegalia). 19. Os resultados dos exames laboratoriais demonstraram aumento de: LDH (12/14), ALT (6/20), AST (6/20), atividade da fosfatase alcalina (6/20), colesterol (2/19); glicose (1/20) e GGT (1/20). Outros achados: hemoconcentração (3/17) e plaquetopenia (3/17). Os glicosaminoglicanos urinários estavam, em média, cinco vezes maiores que os valores normais para a faixa etária (média da amostra: 49,8mg/mmolcreat); 20. Não foi encontrada correlação entre a atividade de IDS e a idade de início dos sintomas; 21. Não foi encontrada correlação entre a excreção urinária de GAGs e a média da distância percorrida no teste da caminhada em 6 minutos e nem entre a média da distância percorrida e 1) a gravidade da lesão aórtica e 2) a gravidade da apnéia obstrutiva do sono. Resultados relativos à comparação entre a visita inicial e a de 12 meses: 1. Na visita de 12 meses o número de pacientes foi reduzido para onze porque seis deles migraram para um protocolo de tratamento e três não apresentavam mais condições clínicas de realizarem os testes; 2. Os pacientes vieram das seguintes regiões brasileiras: Sudeste (4/11), Nordeste (3/11) e Sul (4/11); 3. Como os pacientes mais velhos saíram desse estudo, a média da idade na segunda visita foi de 7,3 anos; 4. Três pacientes apresentaram declínio dos seus percentis em relação à altura; 5. Um paciente desenvolveu as pápulas esbranquiçadas nesse ano e os outros 3 já as apresentavam desde a visita inicial. 5. Dois pacientes tiveram o aumento do número de lesões cardíacas e 4 apresentaram aumento da espessura ventrículo esquerdo. Um paciente teve piora da fração de ejeção; 6. Não foi encontrada uma diferença estatisticamente significativa entre a média das distâncias percorridas, pelos mesmos pacientes, no teste da caminhada em 6 minutos entre as 2 visitas; 7. Os três pacientes que realizaram espirometria tinham comprometida a sua capacidade pulmonar; o único paciente que estava repetindo esse exame manteve as alterações da visita inicial; 8. A perda de audição foi confirmada em 7/11 pacientes; 9. Foi observado um aumento significativo do volume esplênico entre as 2 visitas (p<0,05), ao contrário do volume hepático que não apresentou diferença significativa; 10. Foi observado um aumento significativo dos níveis de GGT entre as 2 visitas (p<0,05). 12. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa da excreção urinária de GAGs entre as 2 visitas. Discussão: A nossa amostra foi predominantemente composta por pacientes com a forma grave e ainda assim o diagnóstico foi realizado após um longo tempo do início da sintomatologia. Nós acreditamos que isso se deva provavelmente à falta de conhecimento a respeito dessa doença. O achado de que o aumento do volume esplênico foi maior do que o do volume hepático é intrigante e merece estudos adicionais. Nossos achados confirmam que a MPS II é uma doença mulissistêmica lentamente progressiva e que um manejo multidisciplinar é necessário. Nós esperamos que nossos dados possam contribuir para o melhor entendimento da história natural dessa doença. / Purpose: The purpose of this observational and longitudinal study with Brazilian male patients with mucopolysaccharidosis type II/Hunter syndrome was to contribute to the better understanding of the natural history of this disease and to establish the standards to allow the evaluations of the efficacy of treatment protocols presently in development. Materials and Methods: The 2 evaluations were performed with one year interval. At the baseline visit, 20 patients with MPS II (confirmed by deficiency of iduronate sulfatase), performed: anamnesis, physical exam, brain and abdominal MRI, echocardiogram (ECHO), electrocardiogram (EKG), 6 minute walk test (6MWT), polysomnography, pulmonary function tests, audiometry, developmental and intelligence tests, ophthalmological evaluation, hemogram/routine blood chemistry tests and urinary glycosaminoglican analysis. Eleven of these patients were also evaluated one year later (12 month-visit) when they did: anamnesis, physical exam, abdominal MRI, echocardiogram, 6 minute walk test, pulmonary function tests, audiometry, routine blood chemistry and urinary glycosaminoglycans analysis. Results related to the baseline evaluation: 1. Patients were from Southeast (10/20), Northeast (6/20) and South (4/20) regions of Brazil; 2. Mean IDS activity in plasma was 4.1 nanomoles/4h/mL (ranges: 1.1-10.0); 3. Mean age at evaluation was 9.4 years; 4. The first symptoms most frequently reported were hepatosplenomegaly (5/20) and respiratory infections (5/20); 5. Mean age at the onset of symptoms was 27.4 months; 6. Mean age at the biochemical diagnosis was 70.8 months; 7. Standing height was below 2 standard deviations in 10/17 patients; 8. Head circumference was in percentile 98 or above in 18/20 patients; 9. Ivory-white papules and nodules were observed in 4/20 patients and a mongolic extensive spot in one patient; 10. In 16/19 patients a mitral regurgitation at the echocardiogram was observed; 11. A statistically significant difference was found between the distance walked by patients between the 2 days of 6MWT (p<0.05); 12. On spirometry 5/20 patients showed decreased forced vital capacity; 13. Polysomnography results were abnormal in 13/20 patients; 14. On audiometry 13/20 patients showed some degree of hypoacusy; 15. None of them had corneal opacification and choroid swelling was the most common ocular finding (8/20); 16. In 14 patients showed a cognitive impairment was found; 17. Isointense and hyperintense lesions in the white matter were the most frequent findings on brain MRI (18/19); 18. The abdominal MRI showed hepatomegaly (without splenomegaly) in 3 patients and in other 2 splenomegaly (without hepatomegaly). 19. Laboratory results showed increasing: LDH (12/14), AST (6/20), ALT (6/20), alkaline phosphatase activity (6/20), cholesterol (2/19); glucose (1/20) and GGT (1/20). Other findings: hemoconcentration (3/18) and low platelet count (3/20). Urinary glycosaminoglycans were, on average, 5 times higher than normal values (mean value: 49.8 mg/mmolcreat); 20. It was not found correlation between the activity of IDS and the age of onset of the symptomatology; 21. It was not found correlation between GAGs in urine and the distance walked in the 6MWT, nor between that distance and the severity of aortic lesions and the severity of sleep obstructive apnea. Results (comparison between baseline and 12 month-visits): 1. At the 12 monthvisit the number of patients was reduced to eleven as six of them migrate to a treatment protocol and three did not had clinical conditions to return and perform the evaluations. 2. Patients were from Southeast (4/11), Northeast (3/11) and South (4/11) regions of Brazil; 3. As some older patients dropped-out, the mean age at the second visit was 7.3 years; 4. Three patients declined their percentiles in standing height 5. One patient developed the ivory-white papules in this year and the other 3 already had these at the first visit; 5. Two patients had increased the number of hearth lesions and four had increased the left ventricule. One patient worsened his ejection fraction; 6. It was not found a statistically significant difference between the distance walked in the 6MWT performed by the same patients between the two visits; 7. Spirometry was performed on 3 patients, and one of them had the same result as in the baseline. Two have performed it for the first time on the second visit; 8. Hearing loss was confirmed in 7/11; 9. It was observed a significant increase of spleen volume between the two visits (p<0.05); the hepatic volume did not show significant difference; 10. It was observed a significant increase in the levels of GGT between baseline and the 12-month visit (p<0.005). 12. It was no significant difference in the urinary GAGs between both visits. Discussion: Our sample was predominantly composed of patients with the severe form of this disease and even in these patients the diagnosis was made long time after the onset of the symptomatology. We believe that it is probably due to the lack of awareness of the disease. The finding that the spleen volume was more affected that the liver volume is striking and needs further studies. Our findings confirmed that MPS II is a slowly progressive multisystemic disease and that a multidisciplinary approach to its management is necessary. We hope that our data will contribute to the better understanding of the natural history of this disease.

Objetivo: O objetivo deste estudo longitudinal e observacional em pacientes masculinos com mucopolissacaridose tipo II / síndrome de Hunter foi de contribuir para o melhor entendimento da história natural dessa doença e estabelecer parâmetros que permitam avaliar a eficácia de protocolos de tratamento atualmente em desenvolvimento. Material e Métodos: Foram realizadas 2 avaliações num intervalo de um ano. Na visita inicial, 20 pacientes com MPS II (confirmados pela deficiência da iduronato sulfatase), realizaram: anamnese, exame físico, ressonâncias magnéticas nucleares do abdome e do sistema nervoso central, ecocardiograma e eletrocardiograma, teste da caminhada em 6 minutos, polissonografia, testes de função pulmonar, audiometria, testes de desenvolvimento e inteligência, avaliação oftalmológica, testes bioquímicos e hematológicos, e análise de glicosaminoglicanos na urina. Onze dos 20 pacientes também foram avaliados um ano após (visita de 12 meses) quando realizaram: anamnese, exame físico, ressonância magnética nuclear do abdome, ecocardiograma, teste da caminhada em 6 minutos, testes de função pulmonar, audiometria, exames de bioquímicos e análise de glicosaminoglicanos na urina. Resultados relativos à visita inicial: 1. Os pacientes vieram das seguintes regiões brasileiras: Sudeste (10/20), Nordeste (6/20) e Sul (4/20); 2. A média da atividade de IDS em plasma foi de 4,1 nanomoles/4h/mL (intervalo: 1,1-10,0); 3. A média de idade na avaliação foi de 9,4 anos; 4. Os primeiros sintomas mais freqüentemente relatados foram: hepatoesplenomegalia (5/20) e infecções respiratórias (5/20); 5. A média de idade do início dos sintomas foi 27,4 meses; 6. A média de idade do diagnóstico bioquímico foi 70,8 meses; 7. A estatura estava abaixo de 2 desvios-padrão em 10/17 pacientes; 8. O perímetro cefálico estava no e/ou acima do percentil 98 em 18/20; 9. Pápulas esbranquiçadas e nódulos foram observadas em 4/20 pacientes e uma mancha mongólica extensa em um paciente; 10. Em 16/19 pacientes foi observada regurgitação mitral no ecocardiograma; 11. Foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre a média das distâncias caminhadas pelos pacientes entre os 2 dias do teste da caminhada em 6 minutos de (p<0,05); 12. Na espirometria, 5/20 pacientes apresentaram diminuição da capacidade vital forçada; 13. Os resultados da polissonografia foram anormais em 13/20 pacientes; 14. Na audiometria, 13/20 pacientes apresentaram algum grau de hipoacusia; 15. Nenhum dos pacientes apresentava opacificação de córnea, sendo o edema de coróide o achado ocular mais comum (8/20); 16. Em 14/20 pacientes comprometimento neurológico foi identificado; 17. Lesões hiperintensas e isointensas na substância branca foram os achados mais freqüentes na ressonância nuclear magnética cerebral (18/19); 18. A ressonância nuclear magnética do abdome evidenciou a presença hepatomegalia (sem esplenomegalia) em três pacientes e em outros dois esplenomegalia (sem hepatomegalia). 19. Os resultados dos exames laboratoriais demonstraram aumento de: LDH (12/14), ALT (6/20), AST (6/20), atividade da fosfatase alcalina (6/20), colesterol (2/19); glicose (1/20) e GGT (1/20). Outros achados: hemoconcentração (3/17) e plaquetopenia (3/17). Os glicosaminoglicanos urinários estavam, em média, cinco vezes maiores que os valores normais para a faixa etária (média da amostra: 49,8mg/mmolcreat); 20. Não foi encontrada correlação entre a atividade de IDS e a idade de início dos sintomas; 21. Não foi encontrada correlação entre a excreção urinária de GAGs e a média da distância percorrida no teste da caminhada em 6 minutos e nem entre a média da distância percorrida e 1) a gravidade da lesão aórtica e 2) a gravidade da apnéia obstrutiva do sono. Resultados relativos à comparação entre a visita inicial e a de 12 meses: 1. Na visita de 12 meses o número de pacientes foi reduzido para onze porque seis deles migraram para um protocolo de tratamento e três não apresentavam mais condições clínicas de realizarem os testes; 2. Os pacientes vieram das seguintes regiões brasileiras: Sudeste (4/11), Nordeste (3/11) e Sul (4/11); 3. Como os pacientes mais velhos saíram desse estudo, a média da idade na segunda visita foi de 7,3 anos; 4. Três pacientes apresentaram declínio dos seus percentis em relação à altura; 5. Um paciente desenvolveu as pápulas esbranquiçadas nesse ano e os outros 3 já as apresentavam desde a visita inicial. 5. Dois pacientes tiveram o aumento do número de lesões cardíacas e 4 apresentaram aumento da espessura ventrículo esquerdo. Um paciente teve piora da fração de ejeção; 6. Não foi encontrada uma diferença estatisticamente significativa entre a média das distâncias percorridas, pelos mesmos pacientes, no teste da caminhada em 6 minutos entre as 2 visitas; 7. Os três pacientes que realizaram espirometria tinham comprometida a sua capacidade pulmonar; o único paciente que estava repetindo esse exame manteve as alterações da visita inicial; 8. A perda de audição foi confirmada em 7/11 pacientes; 9. Foi observado um aumento significativo do volume esplênico entre as 2 visitas (p<0,05), ao contrário do volume hepático que não apresentou diferença significativa; 10. Foi observado um aumento significativo dos níveis de GGT entre as 2 visitas (p<0,05). 12. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa da excreção urinária de GAGs entre as 2 visitas. Discussão: A nossa amostra foi predominantemente composta por pacientes com a forma grave e ainda assim o diagnóstico foi realizado após um longo tempo do início da sintomatologia. Nós acreditamos que isso se deva provavelmente à falta de conhecimento a respeito dessa doença. O achado de que o aumento do volume esplênico foi maior do que o do volume hepático é intrigante e merece estudos adicionais. Nossos achados confirmam que a MPS II é uma doença mulissistêmica lentamente progressiva e que um manejo multidisciplinar é necessário. Nós esperamos que nossos dados possam contribuir para o melhor entendimento da história natural dessa doença. / Purpose: The purpose of this observational and longitudinal study with Brazilian male patients with mucopolysaccharidosis type II/Hunter syndrome was to contribute to the better understanding of the natural history of this disease and to establish the standards to allow the evaluations of the efficacy of treatment protocols presently in development. Materials and Methods: The 2 evaluations were performed with one year interval. At the baseline visit, 20 patients with MPS II (confirmed by deficiency of iduronate sulfatase), performed: anamnesis, physical exam, brain and abdominal MRI, echocardiogram (ECHO), electrocardiogram (EKG), 6 minute walk test (6MWT), polysomnography, pulmonary function tests, audiometry, developmental and intelligence tests, ophthalmological evaluation, hemogram/routine blood chemistry tests and urinary glycosaminoglican analysis. Eleven of these patients were also evaluated one year later (12 month-visit) when they did: anamnesis, physical exam, abdominal MRI, echocardiogram, 6 minute walk test, pulmonary function tests, audiometry, routine blood chemistry and urinary glycosaminoglycans analysis. Results related to the baseline evaluation: 1. Patients were from Southeast (10/20), Northeast (6/20) and South (4/20) regions of Brazil; 2. Mean IDS activity in plasma was 4.1 nanomoles/4h/mL (ranges: 1.1-10.0); 3. Mean age at evaluation was 9.4 years; 4. The first symptoms most frequently reported were hepatosplenomegaly (5/20) and respiratory infections (5/20); 5. Mean age at the onset of symptoms was 27.4 months; 6. Mean age at the biochemical diagnosis was 70.8 months; 7. Standing height was below 2 standard deviations in 10/17 patients; 8. Head circumference was in percentile 98 or above in 18/20 patients; 9. Ivory-white papules and nodules were observed in 4/20 patients and a mongolic extensive spot in one patient; 10. In 16/19 patients a mitral regurgitation at the echocardiogram was observed; 11. A statistically significant difference was found between the distance walked by patients between the 2 days of 6MWT (p<0.05); 12. On spirometry 5/20 patients showed decreased forced vital capacity; 13. Polysomnography results were abnormal in 13/20 patients; 14. On audiometry 13/20 patients showed some degree of hypoacusy; 15. None of them had corneal opacification and choroid swelling was the most common ocular finding (8/20); 16. In 14 patients showed a cognitive impairment was found; 17. Isointense and hyperintense lesions in the white matter were the most frequent findings on brain MRI (18/19); 18. The abdominal MRI showed hepatomegaly (without splenomegaly) in 3 patients and in other 2 splenomegaly (without hepatomegaly). 19. Laboratory results showed increasing: LDH (12/14), AST (6/20), ALT (6/20), alkaline phosphatase activity (6/20), cholesterol (2/19); glucose (1/20) and GGT (1/20). Other findings: hemoconcentration (3/18) and low platelet count (3/20). Urinary glycosaminoglycans were, on average, 5 times higher than normal values (mean value: 49.8 mg/mmolcreat); 20. It was not found correlation between the activity of IDS and the age of onset of the symptomatology; 21. It was not found correlation between GAGs in urine and the distance walked in the 6MWT, nor between that distance and the severity of aortic lesions and the severity of sleep obstructive apnea. Results (comparison between baseline and 12 month-visits): 1. At the 12 monthvisit the number of patients was reduced to eleven as six of them migrate to a treatment protocol and three did not had clinical conditions to return and perform the evaluations. 2. Patients were from Southeast (4/11), Northeast (3/11) and South (4/11) regions of Brazil; 3. As some older patients dropped-out, the mean age at the second visit was 7.3 years; 4. Three patients declined their percentiles in standing height 5. One patient developed the ivory-white papules in this year and the other 3 already had these at the first visit; 5. Two patients had increased the number of hearth lesions and four had increased the left ventricule. One patient worsened his ejection fraction; 6. It was not found a statistically significant difference between the distance walked in the 6MWT performed by the same patients between the two visits; 7. Spirometry was performed on 3 patients, and one of them had the same result as in the baseline. Two have performed it for the first time on the second visit; 8. Hearing loss was confirmed in 7/11; 9. It was observed a significant increase of spleen volume between the two visits (p<0.05); the hepatic volume did not show significant difference; 10. It was observed a significant increase in the levels of GGT between baseline and the 12-month visit (p<0.005). 12. It was no significant difference in the urinary GAGs between both visits. Discussion: Our sample was predominantly composed of patients with the severe form of this disease and even in these patients the diagnosis was made long time after the onset of the symptomatology. We believe that it is probably due to the lack of awareness of the disease. The finding that the spleen volume was more affected that the liver volume is striking and needs further studies. Our findings confirmed that MPS II is a slowly progressive multisystemic disease and that a multidisciplinary approach to its management is necessary. We hope that our data will contribute to the better understanding of the natural history of this disease.

Introdução:Mucopolissacaridose tipo II é uma doença lisossômica causada pela deficiência da enzima idounato-2-sulfatase. A incidência de MPS II é muito baixa, geralmente menos de 1 caso para cada 1.000.000 recém-nascidos. Até o presente momento, cerca de 340 mutações foram identificadas no gene da idorunatosulfatase. Objetivo: O presente trabalho teve como objetivo principal identificar as alterações moleculares presentes em 149 pacientes brasileiros e sul americanos com diagnóstico bioquímico de MPS II. Métodos: Após a realização do protocolo inicial proposto e que incluía o sequenciamento completo do gene IDS, alguns pacientes não apresentaram alterações e foram incluídos num protocolo adicional para casos “especais”. Resultados: Uma deleção de 178pb foi encontrada na região promotora do gene, em 2 pacientes que não apresentaram alterações em região codificante, bem como outros 2 pacientes apresentaram um polimorfismo na mesma região, que nunca havia sido relatado em pacientes com MPS II. A detecção de uma deleção em 3 pacientes através da técnica de PCR convencional,exon por exon, nos mostrou que a deleção se estendia da região proximal do gene IDS até a região dos genes FRAXA e FRAXE, contudo análises adicionais, através de SNP-array, confirmaram a deleção restrita a estas regiões em 2 pacientes e identificaram a deleção total retrita ao gene IDS em outro. Após a análise de 105 pacientes com MPS II, 30 novas mutações foram encontradas o que demonstra uma grande heterogeneidade genica. Conclusão: Tais análises são importantes para elucidar o defeito básico e assim poder identificar portadoras nas famílias, o que tem uma importância fundamental para o aconselhamento genético, diagnóstico pré-natal e prevenção de novos casos. Adicionalmente, a informação sobre o defeito genéticomolecular é muito importante para a predição do fenótipo e consequentemente para a definição da melhor estratégia de tratamento. / Background: Mucopolysaccharidosis type II is a lysosomal disease caused by deficiency of the enzyme idounate-2-sulfatase. The incidence of MPS II is very low, usually less than 1 case per 1 million newborns. To date, about 340 mutations have been identified in the IDS gene. Objective: This study aimed to identify the molecular alterations present in 149 Brazilian and South American patients with biochemical diagnosis of MPS II. Methods: After molecular analysis using the initial protocol proposed, wich included complete sequencing of the IDS gene, someof the patients showed no DNA alterations of the gene coding region and were included an additional protocol for “special” cases. Results: A deletion of 178pb was found in the promoter region of the gene in two patients. An other 2 patients had a polymorphism in the same region, which had never been reported in patients with MPS II. A deletion was observed in 3 patients by conventional PCR, exon by exon, which extended from the proximal IDS gene until the fagile sites FRAXA and FRAXE. Additional analyzes using SNP-array confirmed the deletion of those regions in two patients and have identified the full deletion restricted to IDS in another. After analysis of 105 patients with MPS II, 30 new mutations were found which shows a broad genomic heterogeneity. Conclusion: Such analyzes are important to elucidate the basic defect and thus enable to identify carriers in families, which is of fundamental importance for genetic counseling, prenatal diagnosis and prevention of new cases. In addition, information about the molecular genetic defect is very important for the prediction of phenotype and thus for defining the best tstrategy for treatment.

Introdução:Mucopolissacaridose tipo II é uma doença lisossômica causada pela deficiência da enzima idounato-2-sulfatase. A incidência de MPS II é muito baixa, geralmente menos de 1 caso para cada 1.000.000 recém-nascidos. Até o presente momento, cerca de 340 mutações foram identificadas no gene da idorunatosulfatase. Objetivo: O presente trabalho teve como objetivo principal identificar as alterações moleculares presentes em 149 pacientes brasileiros e sul americanos com diagnóstico bioquímico de MPS II. Métodos: Após a realização do protocolo inicial proposto e que incluía o sequenciamento completo do gene IDS, alguns pacientes não apresentaram alterações e foram incluídos num protocolo adicional para casos “especais”. Resultados: Uma deleção de 178pb foi encontrada na região promotora do gene, em 2 pacientes que não apresentaram alterações em região codificante, bem como outros 2 pacientes apresentaram um polimorfismo na mesma região, que nunca havia sido relatado em pacientes com MPS II. A detecção de uma deleção em 3 pacientes através da técnica de PCR convencional,exon por exon, nos mostrou que a deleção se estendia da região proximal do gene IDS até a região dos genes FRAXA e FRAXE, contudo análises adicionais, através de SNP-array, confirmaram a deleção restrita a estas regiões em 2 pacientes e identificaram a deleção total retrita ao gene IDS em outro. Após a análise de 105 pacientes com MPS II, 30 novas mutações foram encontradas o que demonstra uma grande heterogeneidade genica. Conclusão: Tais análises são importantes para elucidar o defeito básico e assim poder identificar portadoras nas famílias, o que tem uma importância fundamental para o aconselhamento genético, diagnóstico pré-natal e prevenção de novos casos. Adicionalmente, a informação sobre o defeito genéticomolecular é muito importante para a predição do fenótipo e consequentemente para a definição da melhor estratégia de tratamento. / Background: Mucopolysaccharidosis type II is a lysosomal disease caused by deficiency of the enzyme idounate-2-sulfatase. The incidence of MPS II is very low, usually less than 1 case per 1 million newborns. To date, about 340 mutations have been identified in the IDS gene. Objective: This study aimed to identify the molecular alterations present in 149 Brazilian and South American patients with biochemical diagnosis of MPS II. Methods: After molecular analysis using the initial protocol proposed, wich included complete sequencing of the IDS gene, someof the patients showed no DNA alterations of the gene coding region and were included an additional protocol for “special” cases. Results: A deletion of 178pb was found in the promoter region of the gene in two patients. An other 2 patients had a polymorphism in the same region, which had never been reported in patients with MPS II. A deletion was observed in 3 patients by conventional PCR, exon by exon, which extended from the proximal IDS gene until the fagile sites FRAXA and FRAXE. Additional analyzes using SNP-array confirmed the deletion of those regions in two patients and have identified the full deletion restricted to IDS in another. After analysis of 105 patients with MPS II, 30 new mutations were found which shows a broad genomic heterogeneity. Conclusion: Such analyzes are important to elucidate the basic defect and thus enable to identify carriers in families, which is of fundamental importance for genetic counseling, prenatal diagnosis and prevention of new cases. In addition, information about the molecular genetic defect is very important for the prediction of phenotype and thus for defining the best tstrategy for treatment.

Introdução:Mucopolissacaridose tipo II é uma doença lisossômica causada pela deficiência da enzima idounato-2-sulfatase. A incidência de MPS II é muito baixa, geralmente menos de 1 caso para cada 1.000.000 recém-nascidos. Até o presente momento, cerca de 340 mutações foram identificadas no gene da idorunatosulfatase. Objetivo: O presente trabalho teve como objetivo principal identificar as alterações moleculares presentes em 149 pacientes brasileiros e sul americanos com diagnóstico bioquímico de MPS II. Métodos: Após a realização do protocolo inicial proposto e que incluía o sequenciamento completo do gene IDS, alguns pacientes não apresentaram alterações e foram incluídos num protocolo adicional para casos “especais”. Resultados: Uma deleção de 178pb foi encontrada na região promotora do gene, em 2 pacientes que não apresentaram alterações em região codificante, bem como outros 2 pacientes apresentaram um polimorfismo na mesma região, que nunca havia sido relatado em pacientes com MPS II. A detecção de uma deleção em 3 pacientes através da técnica de PCR convencional,exon por exon, nos mostrou que a deleção se estendia da região proximal do gene IDS até a região dos genes FRAXA e FRAXE, contudo análises adicionais, através de SNP-array, confirmaram a deleção restrita a estas regiões em 2 pacientes e identificaram a deleção total retrita ao gene IDS em outro. Após a análise de 105 pacientes com MPS II, 30 novas mutações foram encontradas o que demonstra uma grande heterogeneidade genica. Conclusão: Tais análises são importantes para elucidar o defeito básico e assim poder identificar portadoras nas famílias, o que tem uma importância fundamental para o aconselhamento genético, diagnóstico pré-natal e prevenção de novos casos. Adicionalmente, a informação sobre o defeito genéticomolecular é muito importante para a predição do fenótipo e consequentemente para a definição da melhor estratégia de tratamento. / Background: Mucopolysaccharidosis type II is a lysosomal disease caused by deficiency of the enzyme idounate-2-sulfatase. The incidence of MPS II is very low, usually less than 1 case per 1 million newborns. To date, about 340 mutations have been identified in the IDS gene. Objective: This study aimed to identify the molecular alterations present in 149 Brazilian and South American patients with biochemical diagnosis of MPS II. Methods: After molecular analysis using the initial protocol proposed, wich included complete sequencing of the IDS gene, someof the patients showed no DNA alterations of the gene coding region and were included an additional protocol for “special” cases. Results: A deletion of 178pb was found in the promoter region of the gene in two patients. An other 2 patients had a polymorphism in the same region, which had never been reported in patients with MPS II. A deletion was observed in 3 patients by conventional PCR, exon by exon, which extended from the proximal IDS gene until the fagile sites FRAXA and FRAXE. Additional analyzes using SNP-array confirmed the deletion of those regions in two patients and have identified the full deletion restricted to IDS in another. After analysis of 105 patients with MPS II, 30 new mutations were found which shows a broad genomic heterogeneity. Conclusion: Such analyzes are important to elucidate the basic defect and thus enable to identify carriers in families, which is of fundamental importance for genetic counseling, prenatal diagnosis and prevention of new cases. In addition, information about the molecular genetic defect is very important for the prediction of phenotype and thus for defining the best tstrategy for treatment.

Base teórica: A Mucopolissacaridose II (MPS II) é uma doença genética recessiva ligada ao X causada por mutações no gene IDS. Como consequência, há acúmulo dos glicosaminoglicanos (GAGs) no lisossomo, fato que é responsável pelo fenótipo de MPS II. Anormalidades articulares e ósseas são conhecidas nos pacientes com MPS II e os tratamentos existentes não são eficientes para sanar tais anormalidades, portanto, realizamos este estudo de caracterização da doença articular e óssea, buscando evidenciar possíveis mecanismos responsáveis pela progressão da doença. Objetivo: Avaliar a progressão das alterações osteoarticulares em animais com MPS II dos dois aos oito meses de idade. Métodos: Foram utilizados camundongos nocaute B6N.Cg-Idstm1Muen/J, adquiridos do Jackson’s Lab. Os machos foram genotipados para compor o grupo controle (normal) ou o grupo de animais com MPS II. Ambos foram avaliados aos 2, 4, 6 e 8 meses de idade. Foi realizada análise histológica da articulação tíbio-femural, avaliando presença de infiltrado inflamatório, reabsorção óssea, reabsorção cartilaginosa e proliferação fibrocartilaginosa. Também foi realizada a mensuração do tamanho total da placa de crescimento e suas zonas e avaliação de anormalidades ósseas mediante exame de imagem por Raio-X dos ossos fêmur e zigomático. Resultados: Nos animais MPS II foi observado que o focinho era menos afilado (mais arredondado) e, em comparação com os animais controle, os animais MPS II apresentaram peso significativamente maior a partir dos 4 meses de idade. O escore histológico teve como principal característica a presença de reabsorção cartilaginosa, presente em 80% (4/5 animais) dos animais aos 8 meses, outras anormalidades encontradas neste tempo foram presença de infiltrado inflamatório (2/5 animais aos 8 meses) e proliferação fibrocartilaginosa (1/5 animais) Não houve diferença significativa entre animais normais e MPS II no tamanho das zonas de cartilagem da placa de crescimento ósseo. As medidas em diâmetro do osso zigomático apresentaram-se significativamente superiores nos animais MPS II aos 4, 6 e 8 meses. Quanto ao comprimento do fêmur não houve diferença significativa entre os grupos. Já, na medida da espessura do fêmur, os animais MPS II do grupo de 6 meses de idade mostraram diferença significativa. Conclusões: Anormalidades na articulação tíbio-femural foram detectadas nos animais aos 8 meses de idade. Não foram encontradas anormalidades óbvias na estrutura da placa de crescimento. Foi observado aumento na espessura do fêmur e do zigomático nos animais MPS II, sem alterações do tamanho do fêmur. / Background: Mucopolysaccharidosis II (MPS II) is a recessive X-linked genetic disease caused by mutations in the IDS gene. Consequently, there is an accumulation of glycosaminoglycans (GAGs) in the lysosome, fact that is responsible by the MPS II phenotype. Joints and bone abnormalities are known in MPS II patients and existing treatments are not efficient in correcting these abnormalities. Therefore, this study was performed to evidence bone and joint disease description in the animal model, searching for mechanisms responsible for disease progression. Objective: To evaluate the progression of osteoarticular changes in animals with MPS II from two to eight months of age. Methods: Male animals from the MPS II colony (B6N.Cg-Idstm1Muen/J) were genotyped to form the control (normal) group or MPS II group. Both groups were evaluated at the 2, 4, 6 or 8 months. Histological analysis of knee joint (presence of inflammatory infiltrate, bone resorption, cartilaginous reabsorption and fibrocartilaginous proliferation), measurement of total growth plate size and its zones, and evaluation of bone abnormalities by X-ray imaging of the femur and zygomatic bones were performed. Results: MPS II mice presented progressive abnormal features, such as a more rounded snout and a significative increased weight from 4 months of age. The main histological alteration was the presence of cartilage reabsorption, present in 80% (4/5 animals) of the eighth-month old animals. Other abnormalities found at this period were the presence of inflammatory infiltrate (2/5 animals at the eighth months old) and fibrocartilaginous proliferation (1/5 animals). There was no significant difference in the growth plate between normal and MPS II animals. The zygomatic bone diameter was increased in MPS II at fourth, sixth and eighth months There were no significant differences in femur length between groups. Thickness of the femur was increased in MPS II at six months. Conclusions: Abnormalities in the joint were detected in the animals at 8 months of age. No obvious abnormalities were found in the growth plate structure. An increase in femur and zygomatic thickness was observed in MPS II animals, with no changes in femur size.

Objetivo: Analisar os aspectos clínicos, bioquímicos e moleculares uma família com vários membros afetados por duas doenças ligadas ao X: mucopolisacaridose II e miopia de alto grau. Métodos: Na avaliação familiar de um paciente com Mucopolissacaridose II se descobrem vários meninos afetados pela mesma doença e outros por miopia de alto grau. Os pacientes com MPS II foram estudados com testes clínicos, bioquímicos e moleculares. Os pacientes com miopia foram submetidos a um exame oftalmológico completo, incluindo retinografia, teste de Isihara e eletroretinografia. Resultados e Discussão: O primeiro resultado encontrado na análise de DNA do caso índice foi uma mutação comum no exon 8 (G374G), presente em todos os meninos afetados e ausente nos irmãos normais. Surpreendentemente, a alteração encontrada nos hemizigotos não foi detectada nas heterozigotas obrigatórias, por razões não esclarecidas. Adicionalmente, quando da análise completa do gene da IDS foi encontrado nos afetados e portadoras um rearranjo complexo, com inversão entre o gene e o pseudogene, o que é provavelmente a causa da doença. A miopía encontrada em cinco meninos da mesma irmandade foi de - 9 a - 18 D. Três deles apresentavam nistagmo, e dois estrabismo. A retinografía mostrou mudanças fundoscópicas típicas. O eletroretinograma e o teste a cor de Ishihara foram normais. Conclusões: A mucopolissacaridose II é causada pela deficiência da enzima iduronato- 2-sulfatase, codificada por um gene localizado na região Xq28, com elevada heterogeneidade observada em diferentes populações relatadas na literatura. Em relação à miopia, os resultados encontrados na pesquisa bibliográfica revelaram 12 formas autossômicas e 2 ligadas ao X. A miopia de alto grau ligada ao X, com teste de cor normal, permite descartar a MYP1, enquanto a presença de nistagmo e de estrabismo descarta a MYP13. A presença de duas doenças ligadas ao X em uma mesma família parece ser muito rara, não tendo sido descrita previamente na literatura. / Purpose: To study the clinical, biochemical and molecular aspets of a family with several members affected by two X-linked diseases: mucopolysaccharidosis II and high-grade myopia. Methods: On the family study of a patient with Mucopolysaccharidosis II it was discovered several boys affected by the same disease and others by high-grade myopia. The patients with MPS II were studied with clinical, biochemical and molecular tests. The patients with myopia were submitted to a complete ophthalmologic evaluation, including retinography, Ishihara test and electroretinography. Results and Discussion: The first result found on the DNA analysis of the index case was a common mutation on exon 8 (G374G), also found in all affected boys but not on their normal brothers. The abnormality found on the affected patients was not found on the obligatory carriers, due to reasons so far not understood. In addition, on the full analysis of the IDS gene it was found a complex rearrangement, with inversion involving gene and pseudogene, which is probably the cause of the disease. The myopia found in five boys of the same sibship was of -9 to -18 D. Three of them presented nistagmus, and two strabismus. The retinography showed typical fundoscopic findings. The electroretinogram and the Ishihara color test were normal. Conclusions: The mucopolysaccharidosis II is caused by the deficiency of the enzyme iduronate-2-sulfatase, codified by a gene mapped to Xq28, with high heterogeneity observed in different populations, reported on the literature. Concerning the myopia, the results found on the bibliography search indicated 12 autosomic and 2 X-linked forms. The X-linked high-grade myopia, with normal color test, allow us to discard MYP1. The presence of nystagmus and strabismus discards MYP13. The occurrence of two X-linked diseases in the same family seems to be very rare, and was not described previously in the literature.

Base teórica: A Mucopolissacaridose II (MPS II) é uma doença genética recessiva ligada ao X causada por mutações no gene IDS. Como consequência, há acúmulo dos glicosaminoglicanos (GAGs) no lisossomo, fato que é responsável pelo fenótipo de MPS II. Anormalidades articulares e ósseas são conhecidas nos pacientes com MPS II e os tratamentos existentes não são eficientes para sanar tais anormalidades, portanto, realizamos este estudo de caracterização da doença articular e óssea, buscando evidenciar possíveis mecanismos responsáveis pela progressão da doença. Objetivo: Avaliar a progressão das alterações osteoarticulares em animais com MPS II dos dois aos oito meses de idade. Métodos: Foram utilizados camundongos nocaute B6N.Cg-Idstm1Muen/J, adquiridos do Jackson’s Lab. Os machos foram genotipados para compor o grupo controle (normal) ou o grupo de animais com MPS II. Ambos foram avaliados aos 2, 4, 6 e 8 meses de idade. Foi realizada análise histológica da articulação tíbio-femural, avaliando presença de infiltrado inflamatório, reabsorção óssea, reabsorção cartilaginosa e proliferação fibrocartilaginosa. Também foi realizada a mensuração do tamanho total da placa de crescimento e suas zonas e avaliação de anormalidades ósseas mediante exame de imagem por Raio-X dos ossos fêmur e zigomático. Resultados: Nos animais MPS II foi observado que o focinho era menos afilado (mais arredondado) e, em comparação com os animais controle, os animais MPS II apresentaram peso significativamente maior a partir dos 4 meses de idade. O escore histológico teve como principal característica a presença de reabsorção cartilaginosa, presente em 80% (4/5 animais) dos animais aos 8 meses, outras anormalidades encontradas neste tempo foram presença de infiltrado inflamatório (2/5 animais aos 8 meses) e proliferação fibrocartilaginosa (1/5 animais) Não houve diferença significativa entre animais normais e MPS II no tamanho das zonas de cartilagem da placa de crescimento ósseo. As medidas em diâmetro do osso zigomático apresentaram-se significativamente superiores nos animais MPS II aos 4, 6 e 8 meses. Quanto ao comprimento do fêmur não houve diferença significativa entre os grupos. Já, na medida da espessura do fêmur, os animais MPS II do grupo de 6 meses de idade mostraram diferença significativa. Conclusões: Anormalidades na articulação tíbio-femural foram detectadas nos animais aos 8 meses de idade. Não foram encontradas anormalidades óbvias na estrutura da placa de crescimento. Foi observado aumento na espessura do fêmur e do zigomático nos animais MPS II, sem alterações do tamanho do fêmur. / Background: Mucopolysaccharidosis II (MPS II) is a recessive X-linked genetic disease caused by mutations in the IDS gene. Consequently, there is an accumulation of glycosaminoglycans (GAGs) in the lysosome, fact that is responsible by the MPS II phenotype. Joints and bone abnormalities are known in MPS II patients and existing treatments are not efficient in correcting these abnormalities. Therefore, this study was performed to evidence bone and joint disease description in the animal model, searching for mechanisms responsible for disease progression. Objective: To evaluate the progression of osteoarticular changes in animals with MPS II from two to eight months of age. Methods: Male animals from the MPS II colony (B6N.Cg-Idstm1Muen/J) were genotyped to form the control (normal) group or MPS II group. Both groups were evaluated at the 2, 4, 6 or 8 months. Histological analysis of knee joint (presence of inflammatory infiltrate, bone resorption, cartilaginous reabsorption and fibrocartilaginous proliferation), measurement of total growth plate size and its zones, and evaluation of bone abnormalities by X-ray imaging of the femur and zygomatic bones were performed. Results: MPS II mice presented progressive abnormal features, such as a more rounded snout and a significative increased weight from 4 months of age. The main histological alteration was the presence of cartilage reabsorption, present in 80% (4/5 animals) of the eighth-month old animals. Other abnormalities found at this period were the presence of inflammatory infiltrate (2/5 animals at the eighth months old) and fibrocartilaginous proliferation (1/5 animals). There was no significant difference in the growth plate between normal and MPS II animals. The zygomatic bone diameter was increased in MPS II at fourth, sixth and eighth months There were no significant differences in femur length between groups. Thickness of the femur was increased in MPS II at six months. Conclusions: Abnormalities in the joint were detected in the animals at 8 months of age. No obvious abnormalities were found in the growth plate structure. An increase in femur and zygomatic thickness was observed in MPS II animals, with no changes in femur size.

Objetivo: Analisar os aspectos clínicos, bioquímicos e moleculares uma família com vários membros afetados por duas doenças ligadas ao X: mucopolisacaridose II e miopia de alto grau. Métodos: Na avaliação familiar de um paciente com Mucopolissacaridose II se descobrem vários meninos afetados pela mesma doença e outros por miopia de alto grau. Os pacientes com MPS II foram estudados com testes clínicos, bioquímicos e moleculares. Os pacientes com miopia foram submetidos a um exame oftalmológico completo, incluindo retinografia, teste de Isihara e eletroretinografia. Resultados e Discussão: O primeiro resultado encontrado na análise de DNA do caso índice foi uma mutação comum no exon 8 (G374G), presente em todos os meninos afetados e ausente nos irmãos normais. Surpreendentemente, a alteração encontrada nos hemizigotos não foi detectada nas heterozigotas obrigatórias, por razões não esclarecidas. Adicionalmente, quando da análise completa do gene da IDS foi encontrado nos afetados e portadoras um rearranjo complexo, com inversão entre o gene e o pseudogene, o que é provavelmente a causa da doença. A miopía encontrada em cinco meninos da mesma irmandade foi de - 9 a - 18 D. Três deles apresentavam nistagmo, e dois estrabismo. A retinografía mostrou mudanças fundoscópicas típicas. O eletroretinograma e o teste a cor de Ishihara foram normais. Conclusões: A mucopolissacaridose II é causada pela deficiência da enzima iduronato- 2-sulfatase, codificada por um gene localizado na região Xq28, com elevada heterogeneidade observada em diferentes populações relatadas na literatura. Em relação à miopia, os resultados encontrados na pesquisa bibliográfica revelaram 12 formas autossômicas e 2 ligadas ao X. A miopia de alto grau ligada ao X, com teste de cor normal, permite descartar a MYP1, enquanto a presença de nistagmo e de estrabismo descarta a MYP13. A presença de duas doenças ligadas ao X em uma mesma família parece ser muito rara, não tendo sido descrita previamente na literatura. / Purpose: To study the clinical, biochemical and molecular aspets of a family with several members affected by two X-linked diseases: mucopolysaccharidosis II and high-grade myopia. Methods: On the family study of a patient with Mucopolysaccharidosis II it was discovered several boys affected by the same disease and others by high-grade myopia. The patients with MPS II were studied with clinical, biochemical and molecular tests. The patients with myopia were submitted to a complete ophthalmologic evaluation, including retinography, Ishihara test and electroretinography. Results and Discussion: The first result found on the DNA analysis of the index case was a common mutation on exon 8 (G374G), also found in all affected boys but not on their normal brothers. The abnormality found on the affected patients was not found on the obligatory carriers, due to reasons so far not understood. In addition, on the full analysis of the IDS gene it was found a complex rearrangement, with inversion involving gene and pseudogene, which is probably the cause of the disease. The myopia found in five boys of the same sibship was of -9 to -18 D. Three of them presented nistagmus, and two strabismus. The retinography showed typical fundoscopic findings. The electroretinogram and the Ishihara color test were normal. Conclusions: The mucopolysaccharidosis II is caused by the deficiency of the enzyme iduronate-2-sulfatase, codified by a gene mapped to Xq28, with high heterogeneity observed in different populations, reported on the literature. Concerning the myopia, the results found on the bibliography search indicated 12 autosomic and 2 X-linked forms. The X-linked high-grade myopia, with normal color test, allow us to discard MYP1. The presence of nystagmus and strabismus discards MYP13. The occurrence of two X-linked diseases in the same family seems to be very rare, and was not described previously in the literature.