L’utilisation de siRNA est une nouvelle approche thérapeutique très prometteuse. Néanmoins leur transfection à visée thérapeutique est un réel défi. Les obstacles à franchir pour élaborer des agents de transfection sûrs et fiables sont nombreux. Afin de les contourner nous nous sommes attachés à la construction d’un système dynamique qui, à l’image des virus, est constitué de briques moléculaires, s’emboitant et interagissant avec des acides nucléiques selon des interactions supramoléculaires. Ainsi, nous avons élaboré des polymères supramoléculaires polycationiques à base de monomères de cyclodextrines pontées, fonctionnalisées par un groupement adamantyle. Ce type de conjugué pallie un problème manifeste dans la littérature concernant les assemblages de β-CD souvent insolubles ou bien auto-inclus. L’ajout éventuel d’une autre fonction cationique pour améliorer l’interaction avec les siRNA a aussi été réalisé. Ainsi, la capacité à s’auto-assembler de quatre composés a été étudiée par RMN-1H, RMN-ROESY, ITC, RMN-DOSY, et SANS. Par ailleurs, ces composés ont montré une certaine capacité à complexer et à protéger les siRNA. L’un de ces composés a de plus montré une bonne aptitude à transfecter des siRNA in vitro, sans induire de toxicité. Les assemblages CD-siRNA ont finalement été observés par cryo-TEM et ont montré la formation de fibres, organisées de manière hiérarchique et hautement coopérative. Nous avons ainsi créé des assemblages supramoléculaires uniques à base d’acides nucléiques, rappelant la structure, la taille et la fonction d’un virus. / SiRNA based therapeutics are very promising. A key challenge for their development is the design of sophisticated, safe and effective delivery methods. To address all the biological obstacles for the conception of such therapeutics, we focused on the construction of a virus-like dynamic system, built with molecular bricks, able to self assemble and to interact with nucleic acid through supramolecular interactions. Bridged cyclodextrin based supramolecular polymers were developed to form host-guest interactions. To do so, cyclodextrins were conjugated with cationic and hydrophobic moiety in a spatially controlled way. These conjugates solved problems well known in the literature about the self-inclusion and the solubility in water of such molecules. The ability to self-assemble of 4 compounds were studied by RMN-1H, RMN-ROESY, ITC, RMN-DOSY and SANS. All these compounds showed a good capability to complex and protect siRNA. Moreover, one of these compounds is able to transfect siRNA in vitro without any toxicity, and therefore, to induce gene silencing. Assembly of CD and siRNA were finally observed by cryo-microscopy, which showed long fibres organised in a hierarchical and cooperative manner. This unique system is therefore strongly reminiscent of the structure, size and function of a virus.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Des résultats conflictuels entre différentes méthodes pour mesurer la hiérarchie sociale chez le porc et entre les répétitions de ces méthodes pourraient être causés par un manque de stabilité de la hiérarchie. Cinq méthodes ont été comparées chez huit groupes de huit femelles en croissance et huit groupes de six truies gestantes: test de groupe à une et à deux auges, temps à la mangeoire pour le test de groupe à une et à deux auges et test dyadique. La stabilité temporelle a été comparée pour les cinq méthodes aux semaines 1, 6 et 11 et 5, 9, 13 après le mélange pour les femelles en croissance et les truies, respectivement. Une concordance entre les méthodes et une stabilité dans le temps plus élevées ont été observées chez les truies comparativement aux femelles en croissance. Ces résultats suggèrent que les femelles ont une hiérarchie plus stable lors de la gestation que lors de la croissance. / Conflicting results between methods to measure social hierarchy in pigs and between repetitions of these methods could be caused by a lack of stability in the hierarchy. Five methods have been compared for eight groups of eight growing females and eight groups of six pregnant sows: group test with one and two troughs, total trough time in the group test with one and two troughs and dyadic test. Temporal stability was compared for the five methods at weeks 1, 6 and 11 and 5, 9, 13 after mixing for growing females and sows, respectively. A higher concordance between methods and temporal stability was obtained for sows compared to growing females. These results suggest that females have a more stable hierarchy during gestation than during growth.

Cette recherche porte sur les deux dimensions propres à la cohérence informative, soit la répartition de l’information, qui se manifeste par l’utilisation d’une structure syntaxique plutôt qu’une autre (phrase active ou passive, phrase neutre ou emphatique, complément de phrase en tête ou en fin de phrase, entre autres) selon le caractère ancien ou nouveau de l’information, et la hiérarchisation de l’information, qui s’exprime par l’alternance entre les structures syntaxiques juxtaposées (ou coordonnées) et subordonnées selon le statut d’idée principale ou secondaire des informations. L’analyse de 39 textes argumentatifs écrits en français par des étudiants universitaires québécois nous a permis de constater que plusieurs scripteurs possédaient une maîtrise imparfaite de ces deux dimensions : sur 39 textes analysés, 20 contenaient au moins une maladresse dans la gestion de la saillance des énoncés en fonction du statut des informations. Cette constatation nous a inspiré quelques exercices en lien avec la cohérence informative.

L’inégalité est une caractéristique notoire des systèmes sociaux. Dans cette thèse, nous nous attarderons à la distribution et à la structure de la répartition de leurs ressources et activités. Dans ce contexte, leurs extrêmes iniquités tendent à suivre une propriété universelle, l’indépendance d’échelle, qui se manifeste par l’absence d’échelle caractéristique. En physique, les organisations indépendantes d’échelle sont bien connues en théorie des transitions de phase dans laquelle on les observe à des points critiques précis. Ceci suggère que des mécanismes bien définis sont potentiellement responsables de l’indépendance d’échelle des systèmes sociaux. Cette analogie est donc au coeur de cette thèse, dont le but est d’aborder ce problème de nature multidisciplinaire avec les outils de la physique statistique. En premier lieu, nous montrons qu’un système dont la distribution de ressource croît vers l’indépendance d’échelle se trouve assujetti à deux contraintes temporelles particulières. La première est l’attachement préférentiel, impliquant que les riches s’enrichissent. La seconde est une forme générale de comportement d’échelle à délai entre la croissance de la population et celle de la ressource. Ces contraintes dictent un comportement si précis qu’une description instantanée d’une distribution est suffisante pour reconstruire son évolution temporelle et prédire ses états futurs. Nous validons notre approche au moyen de diverses sphères d’activités humaines dont les activités des utilisateurs d’une page web, des relations sexuelles dans une agence d’escorte, ainsi que la productivité d’artistes et de scientifiques. En second lieu, nous élargissons notre théorie pour considérer la structure résultante de ces activités. Nous appliquons ainsi nos travaux à la théorie des réseaux complexes pour décrire la structure des connexions propre aux systèmes sociaux. Nous proposons qu’une importante classe de systèmes complexes peut être modélisée par une construction hiérarchique de niveaux d’organisation suivant notre théorie d’attachement préférentiel. Nous montrons comment les réseaux complexes peuvent être interprétés comme une projection de ce modèle de laquelle émerge naturellement non seulement leur indépendance d’échelle, mais aussi leur modularité, leur structure hiérarchique, leurs caractéristiques fractales et leur navigabilité. Nos résultats suggèrent que les réseaux sociaux peuvent être relativement simples, et que leur complexité apparente est largement une réflexion de la structure hiérarchique complexe de notre monde. / Social systems are notoriously unfair. In this thesis, we focus on the distribution and structure of shared resources and activities. Through this lens, their extreme inequalities tend to roughly follow a universal pattern known as scale independence which manifests itself through the absence of a characteristic scale. In physical systems, scale-independent organizations are known to occur at critical points in phase transition theory. The position of this critical behaviour being very specific, it is reasonable to expect that the distribution of a social resource might also imply specific mechanisms. This analogy is the basis of this work, whose goal is to apply tools of statistical physics to varied social activities. As a first step, we show that a system whose resource distribution is growing towards scale independence is subject to two constraints. The first is the well-known preferential attachment principle, a mathematical principle roughly stating that the rich get richer. The second is a new general form of delayed temporal scaling between the population size and the amount of available resource. These constraints pave a precise evolution path, such that even an instantaneous snapshot of a distribution is enough to reconstruct its temporal evolution and predict its future states. We validate our approach on diverse spheres of human activities ranging from scientific and artistic productivity, to sexual relations and online traffic. We then broaden our framework to not only focus on resource distribution, but to also consider the resulting structure. We thus apply our framework to the theory of complex networks which describes the connectivity structure of social, technological or biological systems. In so doing, we propose that an important class of complex systems can be modelled as a construction of potentially infinitely many levels of organization all following the same universal growth principle known as preferential attachment. We show how real complex networks can be interpreted as a projection of our model, from which naturally emerge not only their scale independence, but also their clustering or modularity, their hierarchy, their fractality and their navigability. Our results suggest that social networks can be quite simple, and that the apparent complexity of their structure is largely a reflection of the complex hierarchical nature of our world.

Les systèmes temps-réel strict sont soumis à des contraintes temporelles dont le non respect peut entraîner des conséquences économiques, écologiques, humaines catastrophiques. Le processus de validation, garantissant la sûreté de ces logiciels en assurant le respect de ces contraintes dans toutes les situations possibles y compris le pire cas, se base sur la connaissance à priori du pire temps d'exécution de chacune des tâches du logiciel. Cependant, l'obtention de ce pire temps d'exécution est un problème difficile pour les architectures actuelles, en raison des mécanismes matériels complexes pouvant amener une variabilité importante du temps d'exécution. Ce document se concentre sur l'analyse du comportement temporel pire cas des hiérarchies de mémoires cache, afin de déterminer leur contribution au pire temps d'exécution. Plusieurs approches sont proposées afin de prédire et d'améliorer le pire temps d'exécution des tâches s'exécutant sur des processeurs multi-cœurs disposant d'une hiérarchie de mémoires cache avec des niveaux partagés entre les différents cœurs de calculs.

La hiérarchie mémoire subit une pression qui ne cesse de croître. Cette pression a eu pour origine la montée en fréquence des processeurs. Cependant, maintenant que la fréquence stagne autour de 3 GHz, le nombre de cœurs d'exécution et donc le nombre de processus s'exécutant simultanément augmentent à leur tour. La hiérarchie mémoire subit alors un nombre croissant de requêtes, conduisant à la saturation de sa bande passante. Les travaux présentés dans cette thèse montrent que la hiérarchie mémoire est souvent utilisée pour transporter des blocs de données totalement nuls. Ces blocs de valeur triviale se trouvent particulièrement nombreux au dernier niveau de cache et au niveau de la mémoire principale. Nous proposons dans ce document d'utiliser un cache spécialisé dans la gestion de ces blocs nuls, le Zero-Content Augmented Cache. Ce dernier est composé d'un cache traditionnel et d'un cache dédié aux blocs nuls. Cette proposition permet à la fois d'augmenter les performances globales du système et de réduire significativement la bande passante mémoire utilisée. Dans ce document, nous proposons également une architecture de mémoire compressée utilisant la présence de blocs nuls, la Decoupled Zero-Compressed Memory. Cette mémoire permet de stocker un working-set plus grand que la taille de la mémoire physique, et donc de réduire significativement le nombre d'accès aux périphériques de stockage de masse.

Cette thèse étudie les structures dont la théorie au second ordremonadique est décidable, et en particulier la hiérarchie à pile. Onpeut définir celle-ci comme la hiérarchie pour $n$ des graphesd'automates à piles imbriquées $n$ fois ; une définition externe, partransformations de graphes, est également disponible. Nous nousintéressons à l'exemple des ordinaux. Nous montrons que les ordinauxplus petits que $epsilon_0$ sont dans la hiérarchie, ainsi que des graphesporteurs de plus d'information, que l'on appelle "graphecouvrants''. Nous montrons ensuite l'inverse : tous les ordinaux de lahiérarchie sont plus petits que $epsilon_0$. Ce résultat utilise le fait queles ordres d'un niveau sont en fait isomorphes aux structures desfeuilles des arbres déterministes dans l'ordre lexicographique, aumême niveau. Plus généralement, nous obtenons une caractérisation desordres linéaires dispersés dans la hiérarchie. Dans un troisièmetemps, nous resserons l'intérêt aux ordres de type $omega$ --- les mots infinis --- pour montrer que les mots du niveau 2 sont les motsmorphiques, ce qui nous amène à une nouvelle extension au niveau 3 / This thesis studies the structures with decidable monadic second-ordertheory, and in particular the pushdown hierarchy. The latter can bedefined as the family for $n$ of pushdown graphs with $n$ timesimbricated stacks ; another definition is by graph transformations. Westudy the example of ordinals. We show that ordinals smaller that $epsilon_0$are in the hierarchy, along with graphs called "covering graphs'', which carry more data than ordinals. We show then the converse : allordinals of the hierarchy are smaller than $epsilon_0$. This result uses thefact that linear orders of a level are actually isomorphic to thestructure of leaves of deterministic trees by lexicographic ordering, at the same level. More generally, we obtain a characterisation ofscattered linear orders in the hierarchy. We finally focus on the caseof orders of type $omega$ --- infinite words --- and show that morphicwords are exactly words of the second level of the hierarchy. Thisleads us to a new definition of words for level 3

Dans la résolution d’un conflit opérée conformément aux règles de droit qui lui sont applicables, les juridictions ordinaires françaises sont amenées à se prononcer sur l’applicabilité des normes conventionnelles au regard de leur conformité à la Constitution. Ce contrôle, longtemps cantonné à la seule vérification de l’existence de la procédure d’insertion de l’engagement international, s’est progressivement développé, jusqu’à conduire à une appréciation de la constitutionnalité externe de la norme internationale. Dans un contexte de prégnance exponentielle de l’ordre juridique international sur l’ordre juridique interne, cette dynamique jurisprudentielle est apparue comme un palliatif aux carences inhérentes au contrôle a priori pratiqué par le Conseil constitutionnel, interprète authentique et premier de la Constitution. La conjugaison des deux modes de contrôle de constitutionnalité, augmentée de l’examen préventif opéré par les formations administratives du Conseil d'État, n’apporte pourtant pas une réponse pleinement satisfaisante à l’ « angle mort » persistant dans le contrôle de constitutionnalité des normes internationales. En l’absence de titre d’habilitation au bénéfice du juge ordinaire dirigé contre elle, la norme internationale jouit d’une injusticiabilité de nature à obérer la suprématie de la Constitution dans l’ordre juridique interne. Le Conseil d'État et la Cour de cassation ont pourtant consacré cette supériorité. Mais le refus par le juge ordinaire d’étendre sa jurisprudence au contrôle de la constitutionnalité interne de la norme internationale rend inconséquente cette affirmation jurisprudentielle. L’instauration de la question prioritaire de constitutionnalité, loin de vider le débat de son intérêt, réactive les interrogations soulevées par l’appréhension des rapports de systèmes, en soulignant la nécessité d’opposer un contrôle de l’applicabilité des engagements internationaux en vigueur. Il convient dès lors de s’interroger sur la possibilité et sur l’opportunité d’une évolution en ce sens de la jurisprudence du Conseil d'État et de la Cour de cassation. L’enjeu de la réflexion menée n’est pas uniquement théorique. Au-delà des implications procédurales, elle dessine en creux les contours de la souveraineté nationale et interroge quant à sa réalité / In order to decide a case in accordance with applicable law, French ordinary jurisdictions are lead to determine whether applicable international rules comply with the Constitution. This supervision was long limited to the review of the insertion modalities of international treaties into domestic law and has progressively extended to the review of the external constitutionality of international rules. This evolution has compensated for the inherent shortcomings of the a priori review of international treaties carried out by the Constitutional Council, the final interpret of the Constitution. The conjugation of these two review mechanisms does not however satisfactorily address a “blind spot” in the area of the compliance of international rules to the Constitution. The fact that there are cases in which international rules cannot be reviewed jeopardizes the supremacy of the Constitution in domestic law. The Council of State and the Court of Cassation have however recognized this superiority but the refusal by ordinary jurisdictions to review the internal constitutionality of the international rules makes this superiority ineffective. The introduction of the “priority preliminary ruling on the issue of constitutionality revives the debate regarding systems relationships, and emphasizes the necessity of establishing a more complete review of the applicability of international treaties in force. Thoughts should be given to the possibility of such an evolution in the Council of State and Cassation Courts rulings. The stakes of the analysis here conducted are not only theoretical. Beyond procedural consequences, it draws a first outline of the national sovereignty, and questions as its reality

Le contexte de ce travail est la Modélisation et Simulation (M&S) de systèmes complexes. Leur étude nécessite de combiner plusieurs points de vue (échelles temporelles et spatiales, domaines scientifiques et formalismes, niveaux de résolution...). Le challenge est l'intégration rigoureuse de ces différentes perspectives sur un système au sein d'une démarche de M&S. La multi-modélisation et la co-simulation sont deux approches prometteuses pour cela. La difficulté sous-jacente est de fournir une démarche modulaire, hiérarchique, dotée d'une approche d'intégration de composants hétérogènes rigoureuse et associée à un environnement logiciel supportant l'ensemble du cycle de M&S pour la mettre en pratique. MECSYCO (Multi-agent Environment for Complex System CO-simulation) est un intergiciel de co-simulation se focalisant sur la réutilisation de modèles issus d'autres logiciels. Il se base sur une stratégie d'encapsulation logicielle et formelle fondée sur DEVS, fournit des mécanismes de gestion des hétérogénéités, et assure une co-simulation décentralisée et modulaire. MECSYCO répond au besoin d'intégration de composants hétérogènes au sein d'une co-simulation, mais ne propose pas de démarche complète comprenant l'ensemble des propriétés énoncées précédemment comme la possibilité de hiérarchiser. Pour pallier à ce manque, dans la continuité des travaux sur MECSYCO nous proposons une démarche de multi-modélisation et co-simulation descriptive autorisant la construction incrémentale de multi-modèles à partir de modèles issus d'autres logiciels. Notre démarche est décomposée en 3 étapes : l'intégration, la multi-modélisation et enfin l'expérimentation. Chaque élément produit lors de ces étapes est associé à une description permettant de le manipuler. L'utilisation de descriptions complète le processus d'intégration, permet la construction incrémentale et modulaire des multi-modèles, et isole l'expérimentation. Nous mettons ensuite en place un environnement de développement basé sur des langages dédiés aux descriptions, et nous automatisons le passage d'une description d'expérience à sa co-simulation effective. C'est une démarche d'Ingénierie Dirigée par les Modèles qui nous permet de mettre en pratique notre approche en facilitant le travail des modélisateurs et en évitant les erreurs d'implémentation. Nos contributions sont évaluées sur plusieurs expériences dont la reprise d’un multi-modèle d’autoroute hybride et un exemple de thermique des bâtiments. / This work deals with complex system Modeling and Simulation (M&S). The particularity of such systems is the numerous heterogeneous entities in interaction involved inside them. This particularity leads to several organization layers and scientific domains. As a consequence, their study requests many perspectives (different temporal and spatial scales, different domains and formalisms, different granularities...). The challenge is the rigorous integration of these various system perspectives inside an M&S process. Multi-modeling and co-simulation are promising approaches to do so. The underlying problem is to define a modular and hierarchical process fitted with a rigorous way to integrate heterogeneous components and which is supported by a software environment that covers the whole M&S cycle. MECSYCO (Multi-agent Environment for Complex SYstem CO-simulation) is a co-simulation middleware focusing on the reuse of existing models from other software. It relies on a software and formal DEVS-based wrapping, provides heterogeneity handling mechanisms and ensures a decentralized and modular co-simulation. MECSYCO deals with the heterogeneous component integration need but its M&S process does not have all the properties above-mentioned. Notably, the hierarchical modeling ability is missing. To overcome this, we propose to fit MECSYCO with a descriptive multi-modeling and co-simulation process that allows the hierarchical design of multi-models using models from other software. Our process is split into three steps: integration, multi-modeling and finally the experimentation. We adopt a descriptive approach where a description file is linked to each product of these steps, these documents enable to manipulate them. The use of description files completes the integration steps, allows a hierarchical and modular multi-model design and isolates the experiments. Then we set up a development environment based on Domain Specific Languages to support the description work, and we automate the transition from an experiment description to its effective co-simulation. This is a Model-Driven Engineering approach which allows us to put into practice our contribution by facilitating the work of modelers and by avoiding implementation mistakes. Our contributions are evaluated on several experiments including a hybrid highway model and a thermal regulation example.