A worldwide demographic shift is currently occurring, with rapidly increasing numbers of elderly individuals. Since the incidence of neurodegenerative disease generally increases with age, this entails an increase in dementia prevalence. There are several strong incentives for establishing robust and widely available imaging methods for the early diagnosis of these diseases. Atrophy patterns are evident only late in the disease process, and the distinction from healthy ageing can often be elusive. For early diagnosis, physiologic parameters such as perfusion or metabolism must be assessed. The available modalities all have restricted clinical usefulness. The main aim of this thesis was to advance the clinical usefulness of perfusion and metabolism imaging in patients with neurodegenerative dementia, with a focus on visual assessment. A cohort of patients with neurodegenerative dementia was included, along with an age-matched control group. All subjects underwent MRI, including a pseudocontinuous ASL sequence and FDG-PET. In papers II and III, a subgroup containing both patients and controls underwent a second FDG-PET with reduced dose. In paper IV, the material was combined with a similar cohort from Amsterdam. Paper I showed that spatial smoothing increased the correlation between visually assessed perfusion and metabolism levels as displayed with FDG-PET. However, the distinction between patients and healthy controls was less satisfactory due to false positives. Paper II showed that differences in regional standard uptake value ratios between normal- and low-dose FDG-PET were small and without clinically significant bias. Paper III showed that the diagnostic performance of Z-score maps showing regions of significant deficits in metabolism was highly similar in normal- and low-dose FDG-PET images.  Paper IV showed that ASL perfusion-based Z-score maps can be used for diagnostic purposes with high specificity, but inferior sensitivity, compared to FDG-PET. In conclusion, the included studies address aspects of the visual assessment of perfusion and metabolism neuroimaging, with a focus on clinical usefulness in diagnosing neurodegenerative dementia.

Testing facilitates memory retention more than studying. The current experiment aimed to investigate neural memory-related processes during repeated testing and studying, thereby contributing to more elaborate theories. 5 participants (aged 19-31) practiced word-pair associates during fMRI through repeated studying (40 pairs) and testing (40 pairs). One week later they returned for a test and the outcome was used to calculate subsequent memory differences during fMRI. Findings included higher subsequent memory difference in left parietal lobe, precuneus and superior frontal gyrus for the test condition, implying more elaborate semantic processing. Also, an interaction effect was found in anterior cingulate cortex, possibly indicating an early beneficial recruitment of memory enhancing functions in the test condition. / Testning förbättrar minnesinlagring mer än studium. Det aktuella experimentet syftade till att undersöka neurala minnesrelaterade processer under upprepad testning och studium, och därmed bidra till mer konkreta teorier. 5 deltagare (i åldern 19-31) tränade ordpar (Swahili-Svenska) i en fMRI-scanner, antingen genom upprepat studium (40 par) eller upprepad testning (40 par). En vecka senare återvände de för ett slutgiltigt test på alla ordpar. Resultatet användes för att beräkna skillnader mellan lyckade och ej lyckade omgångar i fMRI-scannern. Högre skillnader i vänstra inferiora parietalloben, precuneus och superiora frontalgyrus hittades för testning jämfört med studium, vilket kan spegla en djupare semantisk bearbetning. En interaktionseffekt hittades i anteriora cingulate cortex, vilket möjligen indikerar en tidig rekrytering av fördelaktiga minnesfunktioner i test-betingelsen.

Deafness has been associated with poor abilities to deal with digits in the context of arithmetic and memory, and language modality-specific differences in the phonological similarity of digits have been shown to influence short-term memory (STM). Therefore, the overall aim of the present thesis was to find out whether language modality-specific differences in phonological processing between sign and speech can explain why deaf signers perform at lower levels than hearing peers when dealing with digits. To explore this aim, the role of phonological processing in digit-based arithmetic and memory tasks was investigated, using both behavioural and neuroimaging methods, in adult deaf signers and hearing non-signers, carefully matched on age, sex, education and non-verbal intelligence. To make task demands as equal as possible for both groups, and to control for material effects, arithmetic, phonological processing, STM and working memory (WM) were all assessed using the same presentation and response mode for both groups. The results suggested that in digit-based STM, phonological similarity of manual numerals causes deaf signers to perform more poorly than hearing non-signers. However, for  digit-based WM there was no difference between the groups, possibly due to differences in allocation of resources during WM. This indicates that similar WM for the two groups can be generalized from lexical items to digits. Further, we found that in the present work deaf signers performed better than expected and on a par with hearing peers on all arithmetic tasks, except for multiplication, possibly because the groups studied here were very carefully matched. However, the neural networks recruited for arithmetic and phonology differed between groups. During multiplication tasks, deaf signers showed an increased  reliance on cortex of the right parietal lobe complemented by the left inferior frontal gyrus. In contrast, hearing non-signers relied on cortex of the left frontal and parietal lobes during multiplication. This suggests that while hearing non-signers recruit phonology-dependent arithmetic fact retrieval processes for multiplication, deaf signers recruit non-verbal magnitude manipulation processes. For phonology, the hearing non-signers engaged left lateralized frontal and parietal areas within the classical perisylvian language network. In deaf signers, however, phonological processing was limited to cortex of the left occipital lobe, suggesting that sign-based phonological processing does not necessarily activate the classical language network. In conclusion, the findings of the present thesis suggest that language modality-specific differences between sign and speech in different ways can explain why deaf signers perform at lower levels than hearing non-signers on tasks that include dealing with digits. / Dövhet har kopplats till bristande förmåga att hantera siffror inom områdena aritmetik och minne. Särskilt har språkmodalitetsspecifika skillnader i fonologisk likhet för siffror visat sig påverka korttidsminnet. Det övergripande syftet med den här avhandlingen var därför att undersöka om språkmodalitetsspecifika skillnader i fonologisk bearbetning mellan teckenoch talspråk kan förklara varför döva presterar sämre än hörande på sifferuppgifter. För att utforska det området undersöktes fonologisk bearbetning i sifferbaserade minnesuppgifter och aritmetik med hjälp av både beteendevetenskapliga metoder och hjärnavbildning hos grupper av teckenspråkiga döva och talspråkiga hörande som matchats noggrant på ålder, kön, utbildning och icke-verbal intelligens. För att testförhållandena skulle bli så likartade som möjligt för de båda grupperna, och för att förebygga materialeffekter, användes samma presentations- och svarssätt för båda grupperna. Resultaten visade att vid sifferbaserat korttidsminne påverkas de dövas prestation av de tecknade siffrornas fonologiska likhet. Däremot fanns det ingen skillnad mellan grupperna gällande sifferbaserat arbetsminne, vilket kan bero på att de båda grupperna fördelar sina kognitiva resurser på olika sätt. Dessutom fann vi att den grupp teckenspråkiga döva som deltog i studien presterade bättre på aritmetik än vad tidigare forskning visat och de skiljde sig bara från hörande på multiplikationsuppgifter, vilket kan bero på att grupperna var så noggrant matchade. Däremot fanns det skillnader mellan grupperna i vilka neurobiologiska nätverk som aktiverades vid aritmetik och fonologi. Vid multiplikationsuppgifter aktiverades cortex i höger parietallob och vänster frontallob för de teckenspråkiga döva, medan cortex i vänster frontal- och parietallob aktiverades för de talspråkiga hörande. Detta indikerar att de talspråkiga hörande förlitar sig på fonologiberoende minnesstrategier medan de teckenspråkiga döva förlitar sig på ickeverbal magnitudmanipulering och artikulatoriska processer. Under den fonologiska uppgiften aktiverade de talspråkiga hörande vänsterlateraliserade frontala och parietala områden inom det klassiska språknätverket. För de teckenspråkiga döva var fonologibearbetningen begränsad till cortex i vänster occipitallob, vilket tyder på att teckenspråksbaserad fonologi inte behöver aktivera det klassiska språknätverket. Sammanfattningsvis visar fynden i den här avhandlingen att språkmodalitetsspecifika skillnader mellan tecken- och talspråk på olika sätt kan förklara varför döva presterar sämre än hörande på vissa sifferbaserade uppgifter.

Social anxiety disorder (SAD) is a common psychiatric disorder associated with considerable suffering. Cognitive behaviour therapy (CBT) has been shown to be effective but a significant proportion does not respond or relapses, stressing the need of augmenting treatment. Using neuroimaging could elucidate the psychological and neurobiological interaction and may help to improve current therapeutics. To address this issue, functional and structural magnetic resonance imaging (MRI) were repeatedly conducted on individuals with SAD randomised to receive CBT or an active control condition. MRI was performed pre-, and post-treatment, as well as at one-year follow-up. Matched healthy controls were also scanned to be able to evaluate disorder-specific neural responsivity and structural morphology. This thesis aimed at answering three major questions. I) Does the brain’s fear circuitry (e.g., the amygdala) change, with regard to neural response and structural morphology, immediately after CBT? II) Are the immediate changes in the brain still present at long-term follow-up? III) Can neural responsivity in the fear circuitry predict long-term treatment outcome at the level of the individual? Thus, different analytic methods were performed. Firstly, multimodal neuroimaging addressed questions on concomitant changes in neural response and grey matter volume. Secondly, two different experimental functional MRI tasks captured both neural response to emotional faces and self-referential criticism. Thirdly, support vector machine learning (SVM) was used to evaluate neural predictors at the level of the individual. Amygdala responsivity to self-referential criticism was found to be elevated in individuals with SAD, as compared to matched healthy controls, and the neural response was attenuated after effective CBT. In individuals with SAD, amygdala grey matter volume was positively correlated with symptoms of anticipatory speech anxiety, and CBT-induced symptom reduction was associated with decreased grey matter volume of the amygdala. Also, CBT-induced reduction of amygdala grey matter volume was evident both at short- and long-term follow-up. In contrast, the amygdala neural response was weakened immediately after treatment, but not at one-year follow-up. In extension to treatment effects on the brain, pre-treatment connectivity between the amygdala and the dorsal anterior cingulate cortex (dACC) was stronger in long-term CBT non-responders, as compared to long-term CBT responders. Importantly, by use of an SVM algorithm, pre-treatment neural response to self-referential criticism in the dACC accurately predicted (&gt;90%) the clinical response to CBT. In conclusion, modifying the amygdala is a likely mechanism of action in CBT, underlying the anxiolytic effects of this treatment, and the brain’s neural activity during self-referential criticism may be an accurate and clinically relevant predictor of the long-term response to CBT. Along these lines, neuroimaging is a vital tool in clinical psychiatry that could potentially improve clinical decision-making based on an individual’s neural characteristics. / Social ångest är en av de vanligaste psykiska sjukdomarna. Mer än en miljon svenskar bedöms lida av detta. Social ångest leder ofta till svåra konsekvenser för den som drabbas, men även ökade kostnader för samhället har noterats, t ex i form av ökad sjukfrånvaro. Även om många som drabbas inte söker hjälp så finns effektiva behandlingar för social ångest, både farmakologiska och psykologiska behandlingar rekommenderas av Socialstyrelsen. Kognitiv beteendeterapi (KBT) är en evidensbaserad och rekommenderad psykologisk behandling för social ångest. Trots att nuvarande interventioner är effektiva så är det fortfarande en andel individer som inte blir förbättrade. Det finns en stor andel studier som visar att individer med social ångest, i jämförelse med friska individer, karakteriseras av överdriven aktivitet i ett nätverk som har till uppgift att tolka och reagera på hotfull information. Denna aktivitet är lokaliserad i rädslonätverket där området amygdala spelar en central roll. Det finns ett behov att utveckla nuvarande behandlingar och denna avhandling syftar till att öka vår förståelse för en neurobiologisk verkningsmekanism bakom KBT för social ångest. I detta forskningsprojekt har magnetresonanstomografi (MRT) använts för att undersöka personer som lider av social ångest. Upprepade mätningar har genomförts, innan, efter, och vid uppföljning ett år efter ångestlindrande behandling. Utöver detta har individer som inte lider av social ångest undersökts för att förstå hur patienter skiljer sig från friska personer, men också för att undersöka om behandlingen normaliserar patientens hjärna. Under tiden som deltagarna undersöktes med MRT genomfördes två experiment för att ta reda på hur hjärnan reagerar på affektiv information. Deltagarna tittade på bilder med ansikten som uttrycker emotioner, t ex arga och rädda ansiktsuttryck, samt information som innehöll kritiska kommentarer riktade till personen själv eller någon annan, t ex ”ingen tycker om dig” eller ”hon är inkompetent”. Strukturella bilder på deltagarnas hjärnor har också samlats in vid varje mättillfälle. Utöver detta fick alla deltagare instruktioner om att de efter MRT skulle hålla en muntlig presentation inför en publik. Denna uppgift är oftast den värsta tänkbara för individer med social ångest, och syftet med uppgiften var att relatera hjärnans struktur och aktivitet till hur mycket ångest som individerna upplevde inför denna situation. I arbetet med denna avhandling har tre frågor ställts. a) Uppstår strukturella och funktionella förändringar i rädslonätverket direkt efter avslutad KBT (Studie I och II)? b) Är de tidiga förändringarna efter behandlingen även kvarstående ett år senare (Studie III)? c) Kan hjärnans reaktioner i rädslonätverket förutspå vilka individer som kommer att bli förbättrade av en ångestlindrande psykologisk behandling på lång sikt? Resultat från studierna i denna avhandling sammanfattas nedan: Reaktioner till självriktad kritik i amygdala är överdrivna hos individer med social ångest, i jämförelse med friska individer Reaktioner i amygdala minskar efter att individerna blivit behandlade med KBT och minskningarna korrelerar till minskade symptom av social ångest Den strukturella volymen av amygdala korrelerar positivt med hur mycket ångest individerna upplever inför en muntlig presentation, och minskningen av dessa symptom korrelerar även med hur mycket volymen av amygdala minskar efter KBT Minskningen av amygdalavolym och den samtidigt minskade reaktiviteten i amygdala till självriktad kritik är korrelerade. Medieringsanalyser antyder att det är den minskade volymen som driver förhållandet mellan minskad reaktivitet och minskad ångest inför att hålla en muntlig presentation Den strukturella minskningen av amygdala ses både direkt efter behandlingens avslut, men även vid uppföljning ett år senare. Hjärnans reaktivitet till självriktad kritik i amygdala minskar direkt efter behandling, men är inte kvarstående vid uppföljning ett år senare Kopplingen mellan hjärnans reaktivitet till självriktad kritik i amygdala och dorsala främre cingulum var starkare hos de som inte blev förbättrade (jämfört med de som blev bättre) av en ångestlindrande behandling på lång sikt Med hjälp av en stödvektormaskin (en. support vector machine learning) och ett mönster av hjärnaktivitet i dorsala främre cingulum innan behandling påbörjades, predicerades (med 92% träffsäkerhet) vilka individer som ett år senare var fortsatt förbättrade av en effektiv psykologisk behandling Utifrån dessa observationer är slutsatserna att strukturell och funktionell påverkan på amygdala är en möjlig neurobiologisk mekanism för minskad social ångest efter KBT, samt att reaktivitet i främre cingulum kan ge kliniskt relevant data om vem som kommer att bli förbättrad av en psykologisk behandling. Denna information kan potentiellt vara viktig i framtidens psykiatri för att utveckla existerande behandlingar, men även för att stödja klinikers beslutsfattande huruvida en viss individ bör erbjudas en specifik behandling eller ej. / <p>Illustration on the cover by Jan Lööf. Cover image printed with permission from Jan Lööf and Bonnier Carlsen Förlag. The cover was art directed by Staffan Lager.</p><p>The thesis is reprinted and the previous ISBN was 9789176856888.</p>